伊曲康唑注射液的藥理及其在系統(tǒng)性真菌感染的臨床應(yīng)用

1、伊曲康口坐注射液的藥理及其在系統(tǒng)性真菌感染的臨床應(yīng)用傅得興(衛(wèi)生部北京醫(yī)院100730)摘要)伊曲康哩是三哩類(lèi)廣譜抗真菌藥。其膠囊劑的生物利用度和血藥 濃度不穩(wěn)定，限制了它在嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌感染中的應(yīng)用.用免丙基 -ß-環(huán)糊精與伊曲康醴制成包合物，可大大提高伊曲康哇的水溶性 和生物利用度。用此包合物制成伊曲康呼注射液可用于嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌 感染的治療?，F(xiàn)對(duì)伊曲康呼注射液的藥理及其在系統(tǒng)性真菌感染的臨床應(yīng) 用作一介紹。關(guān)鍵詞)伊曲康卩坐注射液；藥理作用；系統(tǒng)性真菌感染thepharmacologyanclclinicaluseofi traconazoleinjectioni

2、nsystemicf ungalinfectionsfudexing(ministryofhealthofp. r. cbei jinghospitai 100730)(abstract)itraconazole!satriazoleantifungalagentthathasabroadspectrumdcti vity. itscapsuleformulatzionislimitedapplicationinseveresystemicf ungalinfectionbecausethatmayleadtovariabilityinabsorptionandpla smaconcentra

3、tion. itraconazoleispreparatedinclusioncompoundwithh ydroxypropyl-&szli g;-cyclodextri nsothatthesolubi1i tyi nwaterandb ioavailabilityisenhancedlargely. itraconazoleinjectionthatisprep aratedwiththisinclusioncompoundmayapplylolreatingsystemicfungal infection. thepharmacologyandclinicaluseofitra

4、conazoleinjectioni nsystcmicfungal infectionarcroviowed（keywordsitraconazleinjection;pharmacologyeffect;systemicfungalinfctions伊曲康呼是二噸類(lèi)廣譜抗真菌藥，其膠囊劑巳被廣泛用于淺表性真菌感 染。膠囊劑可在感染局部蓄積,對(duì)無(wú)須持續(xù)高血藥濃度的淺農(nóng)性真菌感染 的疾病如指甲癬等療效較好，但由丁膠囊劑吸收不規(guī)則和血藥濃度不穩(wěn) 定，限制了它在需要持續(xù)高濃度的較嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌感染中的應(yīng)用。因 此,1999年美國(guó)fda批準(zhǔn)了用于治療系統(tǒng)性真菌感染的伊曲康卩坐注射液。2001年中國(guó)

5、sda也批準(zhǔn)了該品種在中國(guó)注冊(cè)。本文就其藥理作用及在系統(tǒng) 性真菌感渠的臨床應(yīng)用作一介紹。1伊曲康呼的劑型特點(diǎn)及藥理作用1.1劑型特點(diǎn)1,2）依曲康曲是不溶于水的親脂性化合物，與疑丙基 -環(huán)糊精形成包合物后水溶性大增。環(huán)糊精是個(gè)以糖分子取代環(huán)而形成外 部親水內(nèi)部疏水的園柱形結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)克服了伊曲康陀不溶于水的缺點(diǎn), 使其容易制成水溶性的靜脈用注射液，從而提高了伊曲康卩坐的生物利用度, 適用于系統(tǒng)性真菌感染的治療。伊曲康呻注射液是一種無(wú)菌的無(wú)色至微黃 色的澄明水溶液。每毫升含10mg伊醴康卩坐及400mg拜丙基-ß環(huán)糊 精作為分子包合物,3. 8µl鹽酸,

6、25µl丙二醇，并以氫氧化鈉 調(diào)節(jié)ph至4. 5o每支25ml (含伊曲康卩坐250mg),并附帶有50ml供稀釋用 的0. 9%氯化鈉注射液。1.2作用機(jī)制門(mén))伊曲康畔是通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜的必需成分麥角固醇 的牛物合成而發(fā)揮其抗真菌作用的。在正常情況下，麥角固醇的前體物質(zhì) 羊毛笛醇在真菌細(xì)胞色素p450的催化下生成14p-去甲基羊毛醇，然后再 經(jīng)過(guò)其他步驟生成麥角固醇。伊曲康醴在基底結(jié)合部位與真菌細(xì)胞色素 p450交互作用，阻斷羊毛醇去甲基化，使羊毛醇及14-a -甲基羊毛醇蓄積 在細(xì)胞膜上。由于麥角固醇合成受損致使真菌細(xì)胞膜的通透性改變，細(xì)胞 膜結(jié)合酶的活性和売多糖合成

7、受阻，從而使真菌牛長(zhǎng)受到抑制。1.3抗真菌活性(廣3)體內(nèi)外試驗(yàn)表明，伊曲康呼對(duì)念珠菌屬，曲霉菌屬， 莢膜組織胞漿菌，新生隱球菌，皮炎芽生菌，巴西副球孑包子菌,粗球抱子菌， 申克砲子絲菌及其它一些真菌都有廣泛的抗菌活性。對(duì)198株分離的曲霉 菌抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明，其中対煙曲霉菌(a. fumigatus)、黃曲霉菌及土曲 霉菌的 mic 范圍分別為 0. 25"2µg. ml-、0. 251µ g. ml-1 及 0. 25"0. 5µg. ml-1,略優(yōu)于二性霉素 b ( 0 54µg mlt、

8、 p2µg. ml-1 及 p45µg. ml-1),另對(duì) 19 株分離青霉菌屬(penicilliumspp.)的 mic 的范圍為 0. 122µg. -1,與二性霉素 b相當(dāng)。對(duì)白色念珠菌的mic為0. 31µg. ml-1.對(duì)副胞發(fā)念珠菌(candidaparapsilosis )克氏念珠菌、新生隱球菌等的mic90均為 0.15µgml-lo2伊曲康哩注射液的藥動(dòng)學(xué)1,2)伊曲康呼注射液靜脈給藥的生物利用度比口服膠囊要好，也較伊曲康曲 口服液更迅速地達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。健康志愿者1小時(shí)靜

9、脈輸入伊曲康哇 200mg,bid,連用 2d,足以使其血藥濃度超過(guò)mic90(0. 25、0. 5µg. ml. l)o從d3開(kāi)始注射同樣劑量,qd,可使血漿藥物 濃度維持同樣的穩(wěn)態(tài)水平。對(duì)侵入性肺曲霉菌感染患者,91%的受治者靜脈 給予伊曲康卩坐注射液200mg,bid,2d后均可達(dá)到上述血藥濃度。伊曲康呼 注射液在穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均消除tl/2為(35. 4 al ±29.4) h,而疑丙基 -ß-環(huán)糊精在給夯后12h以原形從尿中排出。靜脈給藥后伊曲康卩坐 的血漿蛋白結(jié)合率為99. 8%,疑基伊曲康啤的血漿蛋白結(jié)合率為99. 5%o平 均分布容

10、積為(796±150) lo伊曲康醴主要經(jīng)細(xì)胞色素p4503a4 (cyp3a4) 代謝，其主耍代謝產(chǎn)物為輕基伊曲康卩坐。約3%18%以原形從糞便中排出， 經(jīng)腎排出的的原藥僅占給藥量的0.03%, 40%左右以失活的代謝產(chǎn)物從尿中 排出。靜脈給藥后伊曲康呼的平均血漿清除率為(831±95) ml.min-lo 約80%90%輕丙基-ß-環(huán)糊精由腎清除。嚴(yán)重腎損害的患者(肌酹清 除率&lt ;/=19ml. min-1)，單次靜注200mg伊曲康呼后,耗丙基-ß- 環(huán)糊精清除比腎功能正常者降低6倍,提示肌阡清除率<

11、30ml min-1的 患者不宜使用伊曲康醴注射液。肝功能損害的患者其消除tl/2延長(zhǎng)。3臨床研究1,4,5)系統(tǒng)性真菌感染往往會(huì)危及生命，尤其是免疫功能低下的人群，如hiv患 者、接受骨髓移植的患者、惡性血液病患者及接受實(shí)體移植的患者。由于 缺乏特異性的體征,且容易與細(xì)菌感染、病毒感染或潛在的病毒感染及某 些治療并發(fā)癥相混淆，因此，系統(tǒng)性真菌感染的診斷往往是很困難的，而且 往往預(yù)后不佳。因此,采用預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)治療顯得格外重要，尤其對(duì)那些高危 病人及沒(méi)有感染跡象而又有不明原因的持續(xù)性發(fā)熱、使用廣譜抗生素?zé)o效 時(shí)，應(yīng)考慮首先使用抗真菌藥進(jìn)行試驗(yàn)性防治。目前可供用于治療系統(tǒng)性 真菌感榮的抗真菌藥有大

12、環(huán)多烯類(lèi)的二性霉素b及三噸類(lèi)的氟康呼和伊曲 康畔等。二性霉索b雖然對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬、組織胞漿菌及隱球菌等 均敏感，但由于口服吸收少，因此，對(duì)預(yù)防系統(tǒng)性感染無(wú)效，低劑量靜脈滴 注（每日<lmg. kg.-l）可引起靜脈炎和輸液反應(yīng),而且大劑量時(shí)易岀現(xiàn) 腎毒性。三哇類(lèi)抗真菌藥比較安全，已廣泛用于系統(tǒng)性真菌感染預(yù)防治療。 預(yù)防治療常需長(zhǎng)期用藥,且應(yīng)便于服用，所以宜首選三卩坐類(lèi)抗真菌藥。而對(duì) 于那些吞咽怵i難、不能口服、昏迷、插管的高危患者只能選用靜脈給藥。氟康呼雖有口服和注射兩種劑型，口服生物利用度高，口服及靜脈注射都 有效，所以在臨床上廣泛應(yīng)用。但對(duì)真菌的抗菌譜較窄，對(duì)克柔念珠菌

13、、煙 曲霉菌及黃曲霉菌耐約，對(duì)需急救的急性口血病患者療效較差。伊曲康呼 對(duì)真菌的抗菌譜較廣，有膠囊劑、口服液和注射液三種劑型，口服液和注射 液的生物利用度大冇改善，適用于免疫缺陷及非免疫缺陷病人的由曲霉 菌、念珠菌、隱球菌及組織胞漿菌等引起的系統(tǒng)性真菌病,特別是對(duì)氟康 呼耐藥或?qū)Χ悦顾仉y治性的患者預(yù)防和治療，而且可采用續(xù)貫療法。靜 脈注射伊曲康可在短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到有效濃度,在經(jīng)靜脈給藥510d后改 用口服液400mg. d-1即可維持有效血濃度4）,此藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)使得伊曲康 呼特別適用于下列疾病的治療：3. 1 hiv感染者1） hiv患者靜脈輸注伊曲康,dl與 d2, 200mg, bid,

14、 d3d7, 200mg, qd,然后改用口服伊曲康卩坐膠囊200mg, bid或 qd連用28do結(jié)果顯示對(duì)大范圍系統(tǒng)性真菌感染能夠得到有效的治療,且 耐受良好。在靜脈給藥期間，很少有伊曲康哇注射液相關(guān)的不良事件（如 注射部位反應(yīng)或靜脈不良事件），僅約5%患者有輕度惡心，腹瀉，上腹疼痛, 頭痛和皮疹。3.2重癥監(jiān)護(hù)患者（1）重癥監(jiān)護(hù)病房（icu）的患者，頭兩天給予伊曲康 呼注射液200mg, qid,可達(dá)到靶目標(biāo)血藥濃度（&gt ;0. 25µg. ml. 1）, 然后200mg, qd,連用5d,再改用伊曲康哇口服液200mg, qd或bid,連服2周, 在整個(gè)

15、靜脈給藥期間能維持目標(biāo)血藥濃度。每口 400mg 口服液即可維持該 濃度，某些病例需要增加劑量。每日200mg 口服液者可達(dá)到次理想的血藥 濃度。某些病例可見(jiàn)胃腸道不良事件。3.3血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者1）血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者靜脈給予伊曲康 哇注射液7d,然后給予口服液2周，可獲滿意療效，且耐受良好。其給藥方 法為dl和d2,滴注為200mg （lh內(nèi)滴完）,qid,然后滴注200mg （lh內(nèi)滴 完），qd,連用5do在靜脈給藥期間,伊曲康呻和輕基伊曲康啤分別在48h 和96h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。然后給予伊曲康哩口服液200mg, qd或bid,連 服2周。tcu患者每日僅用伊曲康呼口服液200

16、mg,bid即可。絕大多數(shù)患 者除胃腸道不良事件外，其他均與伊曲康哇無(wú)關(guān)。伊曲康卩坐注射液國(guó)內(nèi)臨床研究尚未見(jiàn)報(bào)道。在一項(xiàng)國(guó)際多中心開(kāi)放隨機(jī)對(duì) 照的臨床試驗(yàn)中5） ,384例不明原因持續(xù)發(fā)熱的粒細(xì)胞缺乏的血液系統(tǒng) 惡性腫瘤患者以伊曲康卩坐注射液與二性霉索b注射液進(jìn)行了比較。伊曲康 喘組完成治療184例，先靜脈滴注伊曲康喘200mg.,bid, 2d,然后改為 200mg. d-1, 12d,再改為伊曲康哇口服液400mg. d-1維持14d。二性霉素b 組完成治療182例0. 7lmg kg-1. d-1,連續(xù)28d0結(jié)果顯示伊曲康哇組到 靜滴d3 (即第4次給藥后12h) 96%患者血藥濃度&

17、amp;gt;0. 25µg.ml-l, 靜滴d3、d8和dl5的血藥濃度分別為0. 768µg. ml-1 >0. 854µg. ml-1 和 1. 337µg. ml-lo 伊曲康哇的有效率為 48%, 二性霉素b組的冇效率為38% (p<0. 001)，退熱率伊曲康哇組為74%, 二性霉素b組為71%0伊曲康呼的不良事件明顯低于二性霉素，其中藥物相 關(guān)性不良事件分別為5%和54% (p<0. 001)，退出試驗(yàn)者分別為19%和 38% (p<0. 001)，嚴(yán)重

18、不良事件分別為19%和34% (p=0001),腎毒性 分別為5%和24% (p<0. 001)o dre町等 用多中心隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照的 方法,對(duì)伊曲康呼在預(yù)防真菌感染屮的應(yīng)用進(jìn)行了研究，并與氟康哩進(jìn)行 了比較。140例造血干細(xì)胞移植患者,隨機(jī)分成兩組，伊曲康呼組71例，從 移植后dl開(kāi)始靜脈給予伊曲康卩坐注射液,dl和d2, 200mg, ql2h, d3開(kāi)始靜 脈給予200mg, qd或伊曲康呼口服液200mg, ql2h,持續(xù)至dloo;氟康呼組也 從移植dl開(kāi)始靜脈給予氟康卩坐注射液400mg,qd,共14d,然后改用口服片 劑,400mg, qd,持續(xù)至dl00o結(jié)果伊曲

19、康哇組71例屮冇6 (9%)例發(fā)生侵 襲性真菌感染,3 (4%)例發(fā)生淺表性真菌感染,6 (9%)例死亡與真菌感染 有關(guān);氟康醴組侵襲性真菌感染率為25% (17例/67例)比伊曲康哇高16%, 淺表性真菌感染率為3% (2例/67例)，而與真菌感染相關(guān)的死亡率是18%,為伊曲康畔組的2倍。伊曲康哮組除消化道不良反應(yīng)率比氟康喘組人15% 外，耐受良好，且伊曲康呼對(duì)霉菌和酵毋菌比氟康呼更敏感。該研究表明， 対造血干細(xì)胞移植患者，長(zhǎng)期預(yù)防侵襲性真菌感染，伊曲康卩坐優(yōu)于氟康畔。 另一國(guó)際多屮心開(kāi)放單組研究報(bào)道(7) 31例侵襲性肺曲霉菌病患者(其 中血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者28例,aids患者和慢性肉芽

20、腫性疾病患者分別為 2例和1例)先靜脈給予伊曲康哇注射液200mg.,ql2h, 2d;后改為 200mg. mg, qd,連用12d,然后改為口服伊曲康呼膠囊200mg. bid,維持12周, 結(jié)果完全和部分有效15例(48%)，整個(gè)治療期間伊曲康哮的血藥濃度一 直很穩(wěn)定。4不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道(2，360例使用伊曲康哇注射液的患者，肯定或可能與藥物相關(guān) 的不良事件發(fā)生率&gt；/=4者有惡心(8%),腹瀉(6%),低血鉀(5%)和 嘔吐(4%)。而另有234例伊曲康啪注射液與202例二性霉素b注射液的 比較研究表明，前者不良事件的發(fā)生率明顯低于后者，其屮惡心分別為9% 和15

21、%,腹瀉分別為6%和9%,嘔吐分別為6%和10%,低血鉀分別為8%和20%o 二性霉素b還可使血清肌酹值升高(26%)、強(qiáng)直(34%)、發(fā)熱(6%)及腎 功能異常(11%)，而伊曲康呼注射液沒(méi)有發(fā)生強(qiáng)直和發(fā)熱、血清肌肝值升 高和腎功能異常分別為2%和l%o由于疑丙基-ß-環(huán)糊精是通過(guò)腎小球過(guò)滬排泄，腎功能損害患者清 除率降低,tl/2延長(zhǎng)(2)，因此，肌肝清除率<30ml.min-l不宜使用伊 曲康卩坐注射液。另外除對(duì)伊曲康醴及其輔料過(guò)敏者不宜使用外，山于伊曲 康呼通過(guò)細(xì)胞色素p4503a4代謝，因此，也不宜與西沙必利、咪達(dá)呼侖、匹 莫齊特、多非利特、奎尼丁、

22、三畔侖及hmg-coa還原酶抑制劑如洛伐他汀 及辛伐他汀等通過(guò)細(xì)胞色素p4503a4代謝的藥物合用，以免升高這些笏物 的血藥濃度而造成不良后果。5小結(jié)伊曲康卩坐注射液彌補(bǔ)了膠囊劑吸收不規(guī)則，血濃波動(dòng)大的缺點(diǎn)，改善了水 溶性，提高了生物利用度，滿足了臨床嚴(yán)重系統(tǒng)性真菌感染患者需要迅速 達(dá)到較高血約濃度的要求，尤其是那些不能口服而又對(duì)其他抗真菌夯耐藥 的危重病人提供了一個(gè)可供選擇的機(jī)會(huì)。并且由于伊曲康畔有膠囊劑、口 服液和注射液三種劑型，臨床上可采用續(xù)貫療法，可降低醫(yī)療費(fèi)用和患者 負(fù)擔(dān)。參考文獻(xiàn)kareldebeul e, jefvangestel. pharmacol ogyofi tracor

23、itsole. drugs, 2001,61suppl, 1:27-37.physicians, deskreference. 57ed （電子版）,usa, 2003.pfallerm. a, messers a, hollisr j. etal. antifungalactivitiesofposac onazole, ravuconazole, andvori conazolecomparedtothoseofi tracona70 leandamphotericinb, against239clinicalisolatesofasppergillusspp, andotherfilamentousfungi:reportfromsentryantimicrobisi sureiilan cefrogra. antimicrobialagentchemotherapy,2002,46 (4) :1032-1037.4marcboogaerts, johanmaertens. cl inicalexperiencewithi