散劑(案例版)

1、7/15/20211藥藥劑學教研室劑學教研室趙子明趙子明 Chapter 5 Powders7/15/20212 固體制劑概述固體制劑概述 粉體學基礎粉體學基礎 散劑散劑 固體制劑中間體固體制劑中間體Contents7/15/20213第一節(jié)第一節(jié) 固體制劑概述固體制劑概述一、固體制劑的分類一、固體制劑的分類在臨床應用的劑型中，固體制劑占較大的比例，約在臨床應用的劑型中，固體制劑占較大的比例，約70%。按形態(tài)分類：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、按形態(tài)分類：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膜劑等。膜劑等。按給藥方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜劑按給藥方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜

2、劑等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜劑、溶等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜劑、溶液片）。液片）。藥物藥物粉碎粉碎過篩過篩混合混合造粒造粒壓片壓片顆粒劑顆粒劑散劑散劑片劑片劑膠囊劑膠囊劑口服給藥口服給藥崩崩解解溶解溶解生物膜生物膜血液循環(huán)血液循環(huán)不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑口服制劑吸收的快慢順序：口服制劑吸收的快慢順序：7/15/202110藥物吸收與溶出、跨膜的關系藥物吸收與溶出、跨膜的關系溶出好有利于吸收，但胃腸上皮細胞膜也是影響吸收的溶出好有利于吸收，但胃腸上皮細胞膜也是影響吸收的屏障。屏障。根據(jù)藥物的溶解度和透膜性可將藥物分成以下四種類型根據(jù)藥物的溶解度和透

3、膜性可將藥物分成以下四種類型（BCS分類）：分類）：型：高溶解度、高透膜性；型：高溶解度、高透膜性；型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步驟；型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步驟；型：高溶解度、低透膜性，跨膜轉(zhuǎn)運是吸收限速步驟；型：高溶解度、低透膜性，跨膜轉(zhuǎn)運是吸收限速步驟；型：低溶解度、低透膜性。型：低溶解度、低透膜性。適當?shù)倪m當?shù)挠陀? /水分配系數(shù)水分配系數(shù)很重要。很重要。7/15/202111四、藥物的溶出速度四、藥物的溶出速度Noyes-Whitney 方程方程溶出速度：溶出速度：dC/dt = kS (Cs-C)hDk Cs為固體藥物表面的飽和為固體藥物表面的飽和濃度，

4、濃度，C為溶液中藥物的為溶液中藥物的濃度，濃度， S為固體表面積，為固體表面積，k為溶出速度常數(shù)，為溶出速度常數(shù)，D為為藥物的擴散系數(shù)，藥物的擴散系數(shù)，h為擴為擴散邊界厚度。散邊界厚度。Noyes-Whitney equation was founded in 1897, which relates the rate of dissolution of solids to the properties of the solid and the dissolution medium. Where: is the rate of dissolution. A is the surface area

5、 of the solid. C is the concentration of the solid in the bulk dissolution medium. Cs is the concentration of the solid in the diffusion layer surrounding the solid. D is the diffusion coefficient. L is the diffusion layer thickness. LCCDAdts)(dWdtdWA. Noyes (1866 1936) W. Whitney (1868-1958)7/15/20

6、2113增加藥物溶出速率方法增加藥物溶出速率方法增大表面積（增大表面積（S）粉碎、微粉化；粉碎、微粉化；增加增加CS（溶解度）（溶解度） 加溫，固體分散體，加溫，固體分散體，包合，變晶型；包合，變晶型；減少減少C 加大溶液體積，增強攪拌；加大溶液體積，增強攪拌；增加溶出速度常數(shù)（增加溶出速度常數(shù)（k）加溫，增強攪拌加溫，增強攪拌等。等。)11(2ln1212rrRTMssOstwald Freundlich equation7/15/202115第二節(jié)第二節(jié) 粉體學基礎粉體學基礎7/15/202116一、概述一、概述粉體（粉體（powder）是指由無數(shù)個細微固體粒子組成是指由無數(shù)個細微固體粒子

7、組成的集合體。基本單元為粒子，的集合體?；締卧獮榱Ｗ?，100m稱粒。稱粒。粉體學（粉體學（micromeritics）是研究粉體的基本性質(zhì)及是研究粉體的基本性質(zhì)及應用的科學。應用的科學。粉體學是藥劑學的粉體學是藥劑學的基礎理論基礎理論，對制劑的處方設計、，對制劑的處方設計、制備、質(zhì)量控制、包裝等都有重要指導意義。制備、質(zhì)量控制、包裝等都有重要指導意義。7/15/202117二、粉體的性質(zhì)二、粉體的性質(zhì)（一）粒徑與粒度分布（一）粒徑與粒度分布粒子的大小對粉體的性質(zhì)有重要影響，是基本的、粒子的大小對粉體的性質(zhì)有重要影響，是基本的、決定性的指標。決定性的指標。粒子大小用粒子大小用粒徑粒徑來表示；來

8、表示；粒度粒度含有粒子大小和粒徑分布的雙重意義。含有粒子大小和粒徑分布的雙重意義。通常粒子形態(tài)很不規(guī)則，可采用不同方法測定其粒通常粒子形態(tài)很不規(guī)則，可采用不同方法測定其粒徑，其物理意義不同，測定值也不同。徑，其物理意義不同，測定值也不同。7/15/202118（一）粒徑與粒度分布（一）粒徑與粒度分布1、粒徑的表示方法、粒徑的表示方法平均粒徑（平均粒徑（mean diameter） 測定若干粒子的粒徑，測定若干粒子的粒徑，然后用它們的平均粒徑來表示粉體的大小。然后用它們的平均粒徑來表示粉體的大小。平均粒徑的表示方法有多種，如算術平均徑、幾何平均粒徑的表示方法有多種，如算術平均徑、幾何平均徑、體面

9、積平均徑、重量平均徑等，其中最常平均徑、體面積平均徑、重量平均徑等，其中最常用的是中位徑用的是中位徑D50。 7/15/202119（一）粒徑與粒度分布（一）粒徑與粒度分布2、粒度分布（粒度分布（particle size distribution)不同粒徑的粒子群在粉體中分布的情況。反映粒子不同粒徑的粒子群在粉體中分布的情況。反映粒子大小大小均勻性均勻性。7/15/202120（一）粒徑與粒度分布（一）粒徑與粒度分布4、測定粒徑的方法、測定粒徑的方法（1）顯微鏡法顯微鏡法：藥典規(guī)定的第一法，幾何學粒徑：藥典規(guī)定的第一法，幾何學粒徑。（2）篩分法篩分法：藥典規(guī)定的第二法，測量粒徑和粒徑分：藥典

10、規(guī)定的第二法，測量粒徑和粒徑分布；誤差大；布；誤差大；45 m。（3）激光衍射法激光衍射法：藥典規(guī)定第三法，先進、應用廣泛：藥典規(guī)定第三法，先進、應用廣泛的新方法。激光粒度測定儀，操作簡便、速度快、的新方法。激光粒度測定儀，操作簡便、速度快、測定準確。范圍：測定準確。范圍：0.013000m。7/15/2021214、測定粒徑的方法、測定粒徑的方法（4）庫爾特計數(shù)法庫爾特計數(shù)法: 測定速度快；可用于混懸劑、乳劑、測定速度快；可用于混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等。脂質(zhì)體、粉末藥物等。（5）沉降法沉降法：Stokes方程，可分方程，可分Andreasen吸管法、離吸管法、離心法、比濁法、沉降天平

11、法、光掃描快速粒度測定法心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測定法等。等。 （6）比表面積法比表面積法：氣體吸附法和透過法。：氣體吸附法和透過法。7/15/202122（二）粉體的流動性（二）粉體的流動性流動性流動性 粉體的流動性（粉體的流動性（flowability）可用休止角、流）可用休止角、流出速度和壓縮度來衡量。出速度和壓縮度來衡量。休止角（休止角（angle of repose）l靜止狀態(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾靜止狀態(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用角為休止角，用 表示。表示。 l 越小流動性越好。越小流動性越好。 l30流動性好，流動性好， 40

12、可滿足生產(chǎn)過程中流動性可滿足生產(chǎn)過程中流動性的需求。的需求。7/15/202123休止角的測定方法休止角的測定方法休止角休止角7/15/202124（二）粉體的流動性（二）粉體的流動性改善流動性的方法改善流動性的方法1) 適當增加粒徑；適當增加粒徑；2) 控制濕度；控制濕度；3) 改善粒子形態(tài)及表面粗糙度；改善粒子形態(tài)及表面粗糙度；4) 添加潤滑劑、助流劑。添加潤滑劑、助流劑。7/15/2021251 1、吸濕性吸濕性水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕性急劇增加，一般把這個吸濕

13、量開始吸濕性急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度臨界相對濕度（critical relative humidity, CRH）。（三）粉體的吸濕性與潤濕性（三）粉體的吸濕性與潤濕性7/15/202126（五）粉體的吸濕性與潤濕性（五）粉體的吸濕性與潤濕性水溶性藥物的吸濕平衡曲線水溶性藥物的吸濕平衡曲線1-尿素尿素 2-枸櫞酸枸櫞酸 3-酒石酸酒石酸 4-對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉7/15/202127測定測定CRH的意義的意義（1）CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕；愈大，愈不易吸濕；（2）為

14、生產(chǎn)、）為生產(chǎn)、 貯藏的環(huán)境提供參考；貯藏的環(huán)境提供參考； （3）為選擇防濕性輔料提供參考。）為選擇防濕性輔料提供參考。（五）粉體的吸濕性與潤濕性（五）粉體的吸濕性與潤濕性7/15/2021282、潤濕性潤濕性 （wetting）指粉體表面吸附的空氣被液體置換的現(xiàn)象。指粉體表面吸附的空氣被液體置換的現(xiàn)象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等固體制劑粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。的崩解性、溶解性等具有重要意義。潤濕性用接觸角潤濕性用接觸角 表示。表示。（五）粉體的吸濕性與潤濕性（五）粉體的吸濕性與潤濕性7/15/202129=0，完全潤濕；，完全潤濕；=180，完全

15、不潤濕；，完全不潤濕；=0-90，易被潤，易被潤濕；濕；=90-180，不易被潤濕。，不易被潤濕。7/15/202130第三節(jié)第三節(jié) 散劑散劑Powders7/15/202131一、概述一、概述1、定義、定義散劑散劑(powders)是是指一種或多種藥物與輔料均指一種或多種藥物與輔料均勻混合制成的粉末狀制劑?？晒﹥?nèi)服和外用。勻混合制成的粉末狀制劑。可供內(nèi)服和外用。2、粒徑要求、粒徑要求一般散劑能通過一般散劑能通過6號篩的不少號篩的不少95 %；難溶性；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通7號篩的不少號篩的不少95 % ；眼用散應能全部通；眼用散應能

16、全部通9號篩。號篩。7/15/2021323 3、特點、特點粒徑小，比表面積大、易分散、吸收迅速、起效快；粒徑小，比表面積大、易分散、吸收迅速、起效快；外用散的覆蓋面積大，具保護和收斂等作用；外用散的覆蓋面積大，具保護和收斂等作用；劑量易控制，便于嬰幼兒和老人服用；劑量易控制，便于嬰幼兒和老人服用；工藝簡單，儲存、運輸、攜帶較方便；工藝簡單，儲存、運輸、攜帶較方便；不良臭味、刺激性與化學活性也相應增加，揮發(fā)性不良臭味、刺激性與化學活性也相應增加，揮發(fā)性成分易散失。成分易散失。一、概述一、概述7/15/202133二、散劑的制備二、散劑的制備制備工藝：制備工藝：物料物料粉碎粉碎過篩過篩混合混合分

17、劑量分劑量質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查包裝包裝輔料輔料散劑散劑7/15/202134（一）粉碎一）粉碎 （crushing）1 1、定義、定義借助機械力將大塊物料破碎成適宜大小的顆粒或細粉的借助機械力將大塊物料破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮?。操作。 二、散劑的制備二、散劑的制備外加力：沖擊外加力：沖擊 壓縮壓縮 剪切剪切 彎曲彎曲 研磨研磨7/15/202135（一）粉碎一）粉碎2、目的、目的（1）減小粒徑，增加比表面積。）減小粒徑，增加比表面積。（2）改善不同物料粉末混合的均勻性。）改善不同物料粉末混合的均勻性。（3）提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散）提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度

18、。度。（4）調(diào)節(jié)物料粉末的流動性。）調(diào)節(jié)物料粉末的流動性。（5）減少外用時因顆粒大而帶來的刺激性。）減少外用時因顆粒大而帶來的刺激性。（6）加速有效成分的提取。）加速有效成分的提取。7/15/2021363、常用粉碎方法、常用粉碎方法（1）單獨與混合粉碎）單獨與混合粉碎單獨單獨 混合混合 串研法粉碎串研法粉碎 串油法粉碎串油法粉碎氧化、還原、貴重、刺激性、毒性藥；氧化、還原、貴重、刺激性、毒性藥；性質(zhì)、硬度相似的。性質(zhì)、硬度相似的。（一）粉碎一）粉碎7/15/202137串研法串研法含糖多的粘性藥物，吸濕性強，含糖多的粘性藥物，吸濕性強，須先將處方中其他干燥的藥物粉碎，然后取須先將處方中其他干

19、燥的藥物粉碎，然后取一部分粉末與此類藥物摻研，使成不規(guī)則的一部分粉末與此類藥物摻研，使成不規(guī)則的碎塊和顆粒，在碎塊和顆粒，在6060以下充分干燥后再粉碎。以下充分干燥后再粉碎。串油法串油法含脂肪油較多的藥物，需先搗成含脂肪油較多的藥物，需先搗成稠糊狀，再與已粉碎的其他藥物摻研粉碎。稠糊狀，再與已粉碎的其他藥物摻研粉碎。含脂肪多的藥材（如杏仁、桃仁等）含脂肪多的藥材（如杏仁、桃仁等）含糖多的藥材（如桂元肉、熟地、天冬）含糖多的藥材（如桂元肉、熟地、天冬）（一）粉碎一）粉碎7/15/2021383 3、常用粉碎方法、常用粉碎方法（2 2）干法與濕法粉碎）干法與濕法粉碎 干法干法 濕法濕法( (加液

20、研磨加液研磨) ) 水飛法水飛法 低溫粉碎低溫粉碎 干燥使水分干燥使水分5%5%非極性，晶型藥，刺激性強，毒藥材非極性，晶型藥，刺激性強，毒藥材（一）粉碎一）粉碎7/15/202139水飛法水飛法將藥物和水共置于研缽或球磨機中一起將藥物和水共置于研缽或球磨機中一起研磨，使細粉漂浮于液面或混懸于水中，然后將此研磨，使細粉漂浮于液面或混懸于水中，然后將此混懸液傾去，余下的粗粉加水反復操作，至全部藥混懸液傾去，余下的粗粉加水反復操作，至全部藥物研磨完畢。所得混懸液合并，沉降，傾去上層清物研磨完畢。所得混懸液合并，沉降，傾去上層清液，將濕粉干燥即可得到細粉。液，將濕粉干燥即可得到細粉。低溫粉碎低溫粉碎

21、利用物料在低溫狀態(tài)下的脆性，借用利用物料在低溫狀態(tài)下的脆性，借用機械應力而破碎的方法。機械應力而破碎的方法。（一）粉碎一）粉碎7/15/2021404、常用粉碎設備、常用粉碎設備（1）研缽）研缽（2）球磨機）球磨機貴重物料，無菌粉碎貴重物料，無菌粉碎（3）沖擊式粉碎機）沖擊式粉碎機萬能萬能（4）流能磨）流能磨/氣流粉碎機氣流粉碎機（5）超微粉碎機）超微粉碎機（一）粉碎一）粉碎7/15/202141小型萬能粉碎機小型萬能粉碎機7/15/202142球磨機是在不銹鋼或陶瓷制成的圓柱筒內(nèi)裝入一定數(shù)量不同大球磨機是在不銹鋼或陶瓷制成的圓柱筒內(nèi)裝入一定數(shù)量不同大小的鋼球構成。小的鋼球構成。特點：結構簡單

22、，密閉操作，粉塵少，適于毒、劇或貴重藥物特點：結構簡單，密閉操作，粉塵少，適于毒、劇或貴重藥物及具吸濕性或刺激性強的藥物粉碎等。及具吸濕性或刺激性強的藥物粉碎等。7/15/2021437/15/202144超微粉碎機超微粉碎機物料在磨筒內(nèi)受到高加速度撞擊、切磋、擠壓、切割等作用，物料在磨筒內(nèi)受到高加速度撞擊、切磋、擠壓、切割等作用，細胞級破碎細胞級破碎7/15/202145（三）篩分（三）篩分（sieving）二、散劑的制備二、散劑的制備1 1、定義、定義借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法。2 2、藥篩、藥篩（1 1）沖眼篩）沖眼篩在金屬板上沖出圓形的篩孔

23、而成。在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。（2 2）編織篩）編織篩用具有一定機械強度的金屬絲或非金屬絲編織而成。用具有一定機械強度的金屬絲或非金屬絲編織而成。7/15/202146 3、目數(shù)、目數(shù)制藥工業(yè)上，常制藥工業(yè)上，常用用目數(shù)目數(shù)表示篩號表示篩號及粉末的粗細，及粉末的粗細，即以每英寸即以每英寸(25.4mm)長度長度上的篩孔數(shù)目表上的篩孔數(shù)目表示。示。（三）篩分三）篩分7/15/2021474、粉末的分等、粉末的分等粉末細度粉末細度中國藥典中國藥典20102010年版規(guī)定年版規(guī)定最粗粉最粗粉能全部通過一號篩，但能通過三號篩不超過能全部通過一號篩，但能通過三號篩不超過20%20%的粉末的粉末粗粉

24、粗粉能全部通過二號篩，但能通過四號篩不超過能全部通過二號篩，但能通過四號篩不超過40%40%的粉末的粉末中粉中粉能全部通過四號篩，但能通過五號篩不超過能全部通過四號篩，但能通過五號篩不超過60%60%的粉末的粉末細粉細粉能全部通過五號篩，但能通過六號篩不超過能全部通過五號篩，但能通過六號篩不超過95%95%的粉末的粉末最細粉最細粉能全部通過六號篩，但能通過七號篩不超過能全部通過六號篩，但能通過七號篩不超過95%95%的粉末的粉末極細粉極細粉能全部通過八號篩，但能通過九號篩不超過能全部通過八號篩，但能通過九號篩不超過95%95%的粉末的粉末（三）篩分三）篩分7/15/2021485、常用設備、常

25、用設備（三）篩分三）篩分機械篩機械篩搖動篩搖動篩振蕩篩振蕩篩手工篩手工篩7/15/202149可用馬達帶動，量少時用手搖動，常用于粒度分布的測定或可用馬達帶動，量少時用手搖動，常用于粒度分布的測定或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。7/15/202150利用機械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動而將藥料進行分離。利用機械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動而將藥料進行分離。特點：分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費用低，占地特點：分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費用低，占地面積小，重量輕。面積小，重量輕。7/15/202151（四）混合（四）混合（mixing）二、散劑的制備二、散劑的制

26、備1 1、定義、定義把兩種以上組分的物質(zhì)充分混合的操作把兩種以上組分的物質(zhì)充分混合的操作。2 2、目的目的使藥物各組分在散劑中混合均勻，色澤一致，使藥物各組分在散劑中混合均勻，色澤一致，以保證劑量準確，用藥安全有效。以保證劑量準確，用藥安全有效。7/15/202152（四）混合四）混合3、混合機理混合機理 對流混合（對流混合（converctive mixing） 剪切混合（剪切混合（shear mixing） 擴散混合（擴散混合（diffusive mixing）7/15/2021534、混合注意事項混合注意事項（1）混合時間）混合時間小量混合，時間不少于小量混合，時間不少于5分鐘；混合設備

27、性能好，時間分鐘；混合設備性能好，時間短。短。（2）各組分的混合比例）各組分的混合比例組分比例量相差懸殊時組分比例量相差懸殊時等量遞等量遞增混合法：增混合法：將量大將量大的物料先研細，然后取出一部分與量小的物料等量混的物料先研細，然后取出一部分與量小的物料等量混合均勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合合均勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成即成。（四）混合四）混合7/15/202154（2）各組分的混合比例）各組分的混合比例劇毒藥或藥理作用很強的藥物，其劑量小，常加一定比劇毒藥或藥理作用很強的藥物，其劑量小，常加一定比例的稀釋劑制成例的稀釋劑制成稀釋散稀釋散或或倍散倍散，以便臨

28、時配方。，以便臨時配方。常用的有十倍散，亦有百倍散，千倍散。常用的有十倍散，亦有百倍散，千倍散。常用的稀釋劑有糖粉、淀粉、糊精、碳酸鈣、白陶土等常用的稀釋劑有糖粉、淀粉、糊精、碳酸鈣、白陶土等惰性物質(zhì)。惰性物質(zhì)。5、混合注意事項、混合注意事項7/15/202155（3）組分密度相差懸殊時組分密度相差懸殊時 若密度差異較大時，若密度差異較大時，先裝密度小的。先裝密度小的。（4）組分的吸附性組分的吸附性 量大不易吸附的墊底。量大不易吸附的墊底。（5）組分的粘附性與帶電性）組分的粘附性與帶電性 加入表面活性劑，潤滑劑加入表面活性劑，潤滑劑。5、混合注意事項、混合注意事項7/15/202156（6）含

29、液體或易吸濕成分含液體或易吸濕成分 如含結晶水（會因研磨放出結晶水引起濕潤），可用無如含結晶水（會因研磨放出結晶水引起濕潤），可用無水物代替；水物代替； 若是吸濕性很強的藥物，則可在低于其若是吸濕性很強的藥物，則可在低于其CRH條件下，條件下，迅速混合，并密封防潮包裝；迅速混合，并密封防潮包裝； 若組分因混合引起吸濕，則不應混合，可分別包裝。若組分因混合引起吸濕，則不應混合，可分別包裝。（7）形成低共熔化合物形成低共熔化合物 將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件 下，出現(xiàn)潤濕與液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。下，出現(xiàn)潤濕與液化現(xiàn)象，稱做低共

30、熔現(xiàn)象。 盡量避免形成低共熔物的混合比。盡量避免形成低共熔物的混合比。5、混合注意事項、混合注意事項7/15/2021576 6、混合方式與設備混合方式與設備( (1) )混合方式混合方式 攪拌混合攪拌混合 研磨混合研磨混合 過篩混合過篩混合( (2) )混合設備混合設備容器固定型：槽式；錐形垂直螺旋混合機容器固定型：槽式；錐形垂直螺旋混合機容器旋轉(zhuǎn)型：水平圓筒型、容器旋轉(zhuǎn)型：水平圓筒型、V型、雙錐形型、雙錐形（四）混合四）混合7/15/202158混合設備混合設備7/15/202159混合設備混合設備7/15/202160（五）分劑量五）分劑量 （dividing dose）二、散劑的制備二

31、、散劑的制備1、定義定義將混合均勻的將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。物料，按劑量要求分裝的過程。 2、方法方法目測法目測法：用于藥房小量配置，含毒性藥散劑不用此法。：用于藥房小量配置，含毒性藥散劑不用此法。重量法重量法：劑量準確、效率低，難以機械化。常用于含毒：劑量準確、效率低，難以機械化。常用于含毒性藥或貴重細料藥的散劑。性藥或貴重細料藥的散劑。容量法容量法：效率高，準確性稍差。：效率高，準確性稍差。工業(yè)上常用。工業(yè)上常用。7/15/202161三、質(zhì)量檢查與包裝貯存三、質(zhì)量檢查與包裝貯存1 1、質(zhì)量檢查、質(zhì)量檢查粒粒度度外觀均勻度外觀均勻度裝量差異裝量差異干燥失重干燥失重水分水分微

32、生物限度微生物限度 具體操作及規(guī)定見藥典。具體操作及規(guī)定見藥典。7/15/2021622 2、包裝貯存、包裝貯存選用適宜的包裝材料和儲存條件。選用適宜的包裝材料和儲存條件。臨界相對濕度臨界相對濕度CRH以下保存。以下保存。三、質(zhì)量檢查與包裝貯存三、質(zhì)量檢查與包裝貯存7/15/202163案例案例 痱子痱子粉粉【處方】【處方】 水楊酸水楊酸 11g 薄荷腦薄荷腦 6g 硼酸硼酸 85g 薄荷油薄荷油 6ml 氧化鋅氧化鋅 60g 樟腦樟腦 6g 升華硫升華硫 40g 淀粉淀粉 100g 麝香草酚麝香草酚 6g 滑石粉滑石粉 加至加至1000g 【制法制法】（1 1）先將）先將麝香草酚、麝香草酚、

33、樟腦樟腦、薄荷腦研磨形成低共、薄荷腦研磨形成低共熔物，與薄荷油混勻；熔物，與薄荷油混勻；（2 2）另將升華硫、水楊酸、硼酸、氧化鋅、滑石粉共置球）另將升華硫、水楊酸、硼酸、氧化鋅、滑石粉共置球磨機內(nèi)混合粉碎成細粉，過磨機內(nèi)混合粉碎成細粉，過100-120目篩；目篩；（3 3）將此細粉置混合筒內(nèi)，噴入含有薄荷油的上述低共熔）將此細粉置混合筒內(nèi)，噴入含有薄荷油的上述低共熔物，混勻、過篩、分裝，即得。物，混勻、過篩、分裝，即得。7/15/202164第四節(jié)第四節(jié) 固體制劑中間體固體制劑中間體7/15/2021651 1、定義、定義固體分散體固體分散體( (solid dispersion) )是指藥

34、物高度分散（分是指藥物高度分散（分子、微晶、膠態(tài)或無定形狀態(tài)）在另一種固體載體材子、微晶、膠態(tài)或無定形狀態(tài)）在另一種固體載體材料中所形成的藥物料中所形成的藥物- -載體的固體分散體系。載體的固體分散體系。（一）概述（一）概述一、固體分散體一、固體分散體7/15/2021662. 固體分散體的特點固體分散體的特點高度分散性高度分散性調(diào)整藥物的溶出特性調(diào)整藥物的溶出特性增加藥物的化學穩(wěn)定性增加藥物的化學穩(wěn)定性液體藥物固體化液體藥物固體化老化特性老化特性 固體分散體中藥物發(fā)生凝聚的過程稱為老固體分散體中藥物發(fā)生凝聚的過程稱為老化。固體分散體的高度分散性使其具有較大的表面化。固體分散體的高度分散性使其

35、具有較大的表面自由能，屬熱力學不穩(wěn)定體系。自由能，屬熱力學不穩(wěn)定體系。7/15/2021673、固體分散體的類型固體分散體的類型 速釋型速釋型緩（控）釋型緩（控）釋型 腸溶型腸溶型固態(tài)溶液（分子態(tài)）固態(tài)溶液（分子態(tài)）簡單低共熔混合物（微晶態(tài)）簡單低共熔混合物（微晶態(tài)） 共沉淀物共沉淀物/共蒸發(fā)物（膠態(tài)共蒸發(fā)物（膠態(tài)/無定形）無定形）按釋藥性能按釋藥性能按分散狀態(tài)按分散狀態(tài)7/15/202168（二）載體材料（二）載體材料應具備的條件：無毒、無致癌性、不與藥物應具備的條件：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學變化，不影響藥物的化學穩(wěn)定性、發(fā)生化學變化，不影響藥物的化學穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢

36、測、能使藥物得不影響藥物的療效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。性三大類。 一、固體分散體一、固體分散體7/15/2021691. 水溶性載體材料水溶性載體材料 聚乙二醇聚乙二醇 聚維酮（聚維酮（PVP） 表面活性劑類表面活性劑類 有機酸類有機酸類 糖類糖類 醇類醇類（二）載體材料（二）載體材料2. 難溶性載體材料難溶性載體材料 纖維素類纖維素類 聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類 脂質(zhì)類脂質(zhì)類 7/15/202170（二）載體材料（二）載體材料3腸腸溶性

37、載體材料溶性載體材料（1）纖維素類）纖維素類常用的有常用的有纖維醋法酯（纖維醋法酯（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（維素（HPMCP）以及以及羧甲乙纖維素（羧甲乙纖維素（CMEC）等。等。（2）聚丙烯酸樹脂）聚丙烯酸樹脂常用常用Eudragit L及及 Eudragit S樹脂，分別相當于國產(chǎn)樹脂，分別相當于國產(chǎn)號及號及號聚丙烯酸樹脂，前者在號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中以上的介質(zhì)中溶解，后者在溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解。以上的介質(zhì)中溶解。7/15/202171（三）固體分散體制備方法（三）固體分散體制備方法1. 熔融法熔融法2. 溶劑法溶劑法3. 溶劑溶劑-熔融法熔融法4. 溶劑溶劑-噴霧（冷凍）干燥法噴霧（冷凍）干燥法5. 研磨法研磨法6. 雙螺旋擠壓法雙螺旋擠壓法7/15/202172（四）固體分散體的驗證（四）固體分散體的驗證1、體外溶出試驗（溶解度及溶出速率）、體外溶出試驗（溶解度及溶出速率）2、物理分析法（熱分析法和、物理分析法（熱分析法和X射線衍射法）射線衍射法）3、紅外光譜法、紅外光譜法4、核磁共振譜法、核磁共振譜法7/15/2021731、定義、定義包合物（包合物（Inclusion