進(jìn)階-02糖尿病的口服藥物_20120712

1、|藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1降糖藥物的選擇2目目錄錄2 2|理想的糖尿病口服藥物需要滿足什么條件理想的糖尿病口服藥物需要滿足什么條件l減少胰島素抵抗減少胰島素抵抗l改善改善 細(xì)胞功能細(xì)胞功能 l良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重l減少微血管和大血管并發(fā)癥減少微血管和大血管并發(fā)癥l可靈活用于可靈活用于u單藥治療單藥治療u聯(lián)合治療聯(lián)合治療l良好的安全性良好的安全性l減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程3 3|現(xiàn)有的現(xiàn)有的2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)4 4-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取

2、葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類(lèi)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(lèi) (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生美格列奈刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平|指南對(duì)指南對(duì)2型糖尿病治療路徑的建議型糖尿病治療路徑的建議中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.5 5生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療一線藥物治療二甲雙胍二甲雙胍胰島素促分泌劑或胰島素促分泌劑或 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑或或 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物或噻唑烷二酮類(lèi)藥物或DDP- 4 DDP- 4

3、抑制劑抑制劑二線藥物治療二線藥物治療基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素或或每日每日1-21-2次預(yù)混胰島素次預(yù)混胰島素胰島素促分泌劑或胰島素促分泌劑或 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物或噻唑烷二酮類(lèi)藥物或DDP- 4 DDP- 4 抑制劑抑制劑三線藥物治療三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素+ +餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素或或每日每日3 3次預(yù)混胰島素類(lèi)似物次預(yù)混胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素或或每日每日1-21-2次預(yù)混胰島素次預(yù)混胰島素四線藥物治療四線藥物治療生生活活方方式式干干預(yù)預(yù)或或GLP-1GLP-1受體受體激動(dòng)劑激動(dòng)劑血糖不達(dá)標(biāo)（血糖不達(dá)標(biāo)（HbAHbA1c1c7.0%7.0%）則進(jìn)入下一

4、步治療）則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑主要治療路徑次要治療路徑次要治療路徑或或|藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1降糖藥物的選擇2目目錄錄6 6|如何選擇合適的藥物治療？如何選擇合適的藥物治療？l根據(jù)患者的病理生理特征根據(jù)患者的病理生理特征u肥胖肥胖u非肥胖非肥胖l根據(jù)糖代謝異常的特點(diǎn)：血糖水平的高低根據(jù)糖代謝異常的特點(diǎn)：血糖水平的高低l根據(jù)個(gè)體的特點(diǎn)：病程、年齡等根據(jù)個(gè)體的特點(diǎn)：病程、年齡等l根據(jù)治療指南根據(jù)治療指南7 7|病病例例8 8 男性，46歲，因乏力就診，無(wú)多尿口渴多飲癥狀。有T2DM家庭史，否認(rèn)肝腎病史。BMI 29Kg/M2 查靜脈血糖：9.1mmol/L;HbA1c 7.9%，尿糖+

5、，酮體（-） 病例特點(diǎn)病例特點(diǎn) 肥胖，初發(fā)糖尿病 有家庭史 肝腎功能正常|9 9選擇中的困惑：患者究竟適合哪類(lèi)降糖藥物？選擇中的困惑：患者究竟適合哪類(lèi)降糖藥物？|一線治療藥物二甲雙胍一線治療藥物二甲雙胍中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.Nathan DM,et al.Diabetes Care,2006; 29(8):1963-1972.10102 2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒(méi)有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。如果沒(méi)有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。理由理由 降糖效果 安全性、副作用、耐受性 費(fèi)

6、用分析 對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的作用|二甲雙胍全面針對(duì)病理生理的異常二甲雙胍全面針對(duì)病理生理的異常Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med,2002 Jul 2;137(1):25-33.Fry F et al.Metabolism,1997 Feb;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab,1991 Dec;73(6):1294-301.Green BD,et al.Eur J Pharmacol,2006 Oct 10;547(1-3):192-9.1111二甲雙胍二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡

7、萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答通過(guò)抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖降低血糖|二甲雙胍可改善肌肉和肝臟對(duì)胰島素的敏感性二甲雙胍可改善肌肉和肝臟對(duì)胰島素的敏感性Cusi K, et al.Diabetes Rev 1998;6:89-131.1212Wu, 1990Shepherd, 1994Hother-Nielsen, 1989Jepessen, 1994Inzucchi, 1998DeFronzo, 1991Prager, 1986McIntyre, 19

8、91Reaven, 1992Johnson, 1993Groop, 1989Riccio, 1991McIntyre, 1991Marena, 1994Nosadini, 1987胰島素刺激全身葡萄糖攝取的增加（%）|二甲雙胍降低二甲雙胍降低HbA1c可達(dá)可達(dá)1.5%Nathan DM,et al.Diabetes Care,2006.2006; 29(8):1964.1313單藥治療降低單藥治療降低HbA1cHbA1c的幅度的幅度預(yù)期HbA1c降低(%)|薈萃分析顯示：二甲雙胍不會(huì)增加體重薈萃分析顯示：二甲雙胍不會(huì)增加體重Bolen S,et al.Ann Intern Med,2007;1

9、47(6):386-99.1414有利于第一個(gè)藥物有利于第一個(gè)藥物不利于第一個(gè)藥物不利于第一個(gè)藥物合并效應(yīng)合并效應(yīng)（95%CI95%CI）研究數(shù)研究數(shù)（人數(shù)）（人數(shù)）SU vs. SU vs. 二甲雙胍二甲雙胍（RCT24RCT24周）周）二甲雙胍二甲雙胍+SU vs. +SU vs. 二甲雙胍二甲雙胍SU vs. SU vs. 二甲雙胍二甲雙胍（RCTs24RCTs24周）周）TZD vs. TZD vs. 二甲雙胍二甲雙胍SU vs. AcarboseSU vs. AcarboseTZD vs.SU TZD vs.SU SU vs. SU vs. 二甲雙胍二甲雙胍+SU+SUSU vs.

10、RepagSU vs. Repag體重（體重（KgKg）的權(quán)重平均差）的權(quán)重平均差大部分口服降糖藥增加大部分口服降糖藥增加1-51-5公斤體重公斤體重|二甲雙胍的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于磺脲類(lèi)與胰島素低于磺脲類(lèi)與胰島素Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006;20(6):395-401. 151505101520253035所有低血糖 2-4級(jí) 低血糖低血糖年發(fā)生率（%）二甲雙胍飲食磺脲類(lèi)基礎(chǔ)胰島素 基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素7.9UKPDS 73UKPDS 73研究研究低

11、血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):1級(jí):癥狀短暫且不影響日?；顒?dòng);2級(jí):暫時(shí)喪失活動(dòng)能力但不需要他人幫助;3級(jí):喪失活動(dòng)力且需要他人幫助;4級(jí):需要就醫(yī)或注射葡萄糖.|UKPDS 34證明：證明：二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998;352:854-65.1616糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)心肌梗死卒中P=0.021P=0.0034*與飲食治療比較，P1.5mg/dl1.5mg/dl，女性，女性1.4mg/dl1.4mg/dln或腎小球?yàn)V過(guò)率或腎小球?yàn)V過(guò)率60ml/min60m

12、l/minu肝功能不全肝功能不全u嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染u缺氧或接受大手術(shù)缺氧或接受大手術(shù)u在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.2222|2323選擇中的困惑：患者究竟適合哪類(lèi)降糖藥物？選擇中的困惑：患者究竟適合哪類(lèi)降糖藥物？|一線治療藥物胰島素促分泌劑或一線治療藥物胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.2424不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑促胰島素分泌劑磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)|2型糖尿病型糖尿病細(xì)胞功能進(jìn)行性下降

13、細(xì)胞功能進(jìn)行性下降Stolar MW.et al.J Manag Care Pharm.2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19.2525代謝活性1010550 05 510101515202025253030胰島素抵抗胰島素水平細(xì)胞功能糖尿病病程|中國(guó)中國(guó)DM患者患者細(xì)胞功能缺陷更明顯細(xì)胞功能缺陷更明顯Torrens JI,et al.Diabetes Care 2004;27:354-361.包玉倩等.上海醫(yī)學(xué).2001,24(4):203. 2626華裔及日裔美國(guó)人華裔及日裔美國(guó)人 細(xì)胞功能低于白種人細(xì)胞功能低于白種人HOMA%指數(shù)p=0.0011p=0.00250102

14、030405060中國(guó)人更早發(fā)生胰島素分泌降低中國(guó)人更早發(fā)生胰島素分泌降低NW：正常體重組（BMI25）OW/OB：超重/肥胖組（BMI25）NW-NGT(142)OW/OB-NGT(159)OW/OBIFG/IGT(88)OW/OB-DM(115)NW-DM(76)MIN(mU/L)OGTT(0-120min)|與胰島素敏感性變化相比，與胰島素敏感性變化相比，中國(guó)患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重中國(guó)患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重根據(jù)空腹血糖分組：DM1: 100 mg/dLFPG125 mg/dLDM 2: 125 mg/dLFPG150 mg/dL2727DM3: 150 mg/dLFPG

15、175 mg/dLDM4: 175 mg/dLFPG200 mg/dL中國(guó)糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-與正常對(duì)照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)|胰島素促泌劑可促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌胰島素促泌劑可促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌Lawrence S.Diabetes Care,2002;25:1271-1276.2828瑞格列奈與格列本脲相比 P 0.05 (), P 0.01 (*).格列吡嗪與格列本脲相比P

16、 0.05 (), P 0.01 ( ).|適合使用胰島素促分泌劑的糖尿病患者適合使用胰島素促分泌劑的糖尿病患者中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012;4:261-265.2929不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者無(wú)胰島素促泌劑使用禁忌有一定細(xì)胞功能|磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌的疑問(wèn)磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌的疑問(wèn)3030|磺脲類(lèi)降糖藥并未加速磺脲類(lèi)降糖藥并未加速-細(xì)胞的功能衰竭細(xì)胞的功能衰竭UKPDS Study 16.Diabetes. 1995;44:1249-1258.3131肥胖病人年0123456n = 110 年n = 511 非肥胖病人細(xì)胞功能(%)025507510

17、00123456n = 159 n = 376 磺脲類(lèi)飲食二甲雙胍P0.0001，細(xì)胞功能減退有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義UKPDS 16UKPDS 16研究：研究：6 6年隨訪年隨訪|磺脲類(lèi)降糖藥長(zhǎng)期治療仍非常有效磺脲類(lèi)降糖藥長(zhǎng)期治療仍非常有效Turner RC, et al. JAMA. 1999;281(21):2005-12.32UKPDSUKPDS 49 49研究：肥胖患者研究：肥胖患者9 9年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果NSA1C 7.0%的患者比例 (%)11%24%13%P0.0010102030飲食磺脲雙胍|許雯等. 中國(guó)糖尿病雜志 2003, 11(2): 88-91.3333結(jié)結(jié)論論2型糖尿病患者

18、存在腹型肥胖，則胰島素抵抗明顯BMI仍是反映胰島素抵抗的較佳指標(biāo)結(jié)結(jié)果果2型糖尿病患者腹型肥胖組LnIAI明顯低于非腹型肥胖組腹型肥胖組中BMI與LnIAI相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖組中各指標(biāo)與LnIAI均不相關(guān)肥胖是評(píng)價(jià)胰島素抵抗的一個(gè)重要臨床特征肥胖是評(píng)價(jià)胰島素抵抗的一個(gè)重要臨床特征|UKPDS 34.Lancet 1998; 352:854-65.3434體重變化 (kg) 隨機(jī)化后的年數(shù)氯 磺 丙 脲常 規(guī) 治 療格列本脲胰島素二 甲 雙 胍10-5052468100超重病人磺脲類(lèi)藥物可誘導(dǎo)體重增加磺脲類(lèi)藥物可誘導(dǎo)體重增加因此超重或肥胖患者不宜首選因此超重

19、或肥胖患者不宜首選|l1 1、低血糖的發(fā)生因素：高齡，飲酒，肝、低血糖的發(fā)生因素：高齡，飲酒，肝/ /腎疾病，多種藥物腎疾病，多種藥物相互作用相互作用l2 2、根據(jù)患者情況選擇合適藥物、根據(jù)患者情況選擇合適藥物3535磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)長(zhǎng)效格列齊特嚴(yán)重格列本脲較嚴(yán)重，老年人，尤其是合并腎功能減退患者，可引起嚴(yán)重而持久的低血糖反應(yīng)氯磺丙脲格列美脲輕格列吡嗪控釋劑短效格列喹酮格列吡嗪在臨床上需要注意在臨床上需要注意磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng)：低血糖磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng)：低血糖|副作用小的胰島素促分泌劑：副作用小的胰島素促分泌劑：格列奈類(lèi)藥物的問(wèn)世格列奈類(lèi)藥物的問(wèn)世3636192119292

20、01020041998199719971996199519801979196619551955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類(lèi)磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類(lèi)似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類(lèi)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑4040多年醫(yī)學(xué)界不斷研究的結(jié)果多年醫(yī)學(xué)界不斷研究的結(jié)果|早時(shí)相胰島素分泌缺失直接導(dǎo)致餐后高血糖早時(shí)相胰島素分泌缺失直接導(dǎo)致餐后高血糖Mitrakou A,et al.Diabetes,1990;39:1381.3737|格列奈類(lèi)可快速恢復(fù)胰島素早時(shí)相分泌格列奈類(lèi)可快速恢復(fù)胰島素早時(shí)相分泌No

21、vartis data on file Study P11738386050403020100140120100806040200204001234那格列奈那格列奈 120 mg安慰劑安慰劑胰島素的變化 (U/ml)血糖的變化 (mg/dl)用藥后時(shí)間（小時(shí)）用藥后時(shí)間（小時(shí)）血漿胰島素血漿胰島素 血漿血糖血漿血糖01234用藥后時(shí)間（小時(shí)）用藥后時(shí)間（小時(shí)）|過(guò)依，寧光等.中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年:21(3)206-210.3939IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）05101520250306090120150180時(shí)間（min）303540胰島素（mU/L） 格列吡嗪 5mg 瑞格列奈0

22、.5mg 格列吡嗪控釋片 5mg 格列本脲 2.5mg安慰劑 格列奈類(lèi)改善早相優(yōu)于磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)改善早相優(yōu)于磺脲類(lèi)|Del Prato S, et al. Diabetes Care 2003; 26(7): 2075-2080.4040*血糖水平 64歲病人2.26.500.401234567確診低血糖*低血糖發(fā)生率(%)所有病人0.9012345678確診低血糖*那格列奈(n=2204)格列本脲(n=293)二甲雙胍(n=436)安慰劑(n=769)那格列奈(n=737)格列本脲(n=92)二甲雙胍(n=104)安慰劑(n=237)格列奈類(lèi)低血糖發(fā)生率低格列奈類(lèi)低血糖發(fā)生

23、率低|4141服藥后時(shí)間服藥后時(shí)間( (分鐘分鐘) )0 0100100200200瑞格列奈濃度瑞格列奈濃度 ( (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400 起效時(shí)間：30分鐘 達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí) 半衰期：1小時(shí) 4-6小時(shí)被清除 與人血漿蛋白的結(jié)合大于98 代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，8經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1格列奈類(lèi)達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖格列奈類(lèi)達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖|42碳水化合物的吸收未使用阿卡波糖使用阿卡波糖十二指腸空腸回腸未使用阿卡波糖未使用阿卡波糖碳水化合物的吸收碳水化合物使用阿卡波糖使用阿卡波糖-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收

24、糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收|Pan changyu,et al.Clin drug Invest 2007;27(6):397-405.4343-糖苷酶抑制劑在中國(guó)患者控制血糖效果顯著糖苷酶抑制劑在中國(guó)患者控制血糖效果顯著|指南推薦指南推薦-糖苷酶抑制劑的適用范圍糖苷酶抑制劑的適用范圍中國(guó)2型糖尿病防治指南2010版：l-糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.4444|適當(dāng)?shù)慕o藥方案減少胃腸道不良反應(yīng)適當(dāng)?shù)慕o藥方案減少胃腸道不良反應(yīng)May, C. Diabetes S

25、toffw,1995;4: 3-8.454580治療時(shí)間 (天)503010220406070安慰劑阿卡波糖逐步增加劑量方案 (n=55)*阿卡波糖 全量方案(n=54)有胃腸道不良反應(yīng)患者的比例 (%)103050700“小劑量開(kāi)始，逐漸增加小劑量開(kāi)始，逐漸增加”的給藥方案可減少胃腸道不良反應(yīng)的給藥方案可減少胃腸道不良反應(yīng)|-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理l-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理.wmv.wmv4646|噻唑烷二酮類(lèi)藥物和噻唑烷二酮類(lèi)藥物和DPP-4抑制劑抑制劑被指南定義為二線治療藥物被指南定義為二線治療藥物中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2

26、010.4747不適合使用胰島素促分泌劑或不適合使用胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑者可選用糖苷酶抑制劑者可選用TZDsTZDs或二肽基肽酶或二肽基肽酶- -4 4（DPP-4DPP-4）抑制劑。）抑制劑。|DeFronzo R. Diabetes 1988;37:667687.Reginato & Lazar.Trends Endocrinol Metab,1999;10:913. Saltiel & Olefsky. Diabetes 1996;45:16611669.4848吡格列酮肌肉 葡萄糖攝取和利用增加肝臟葡萄糖攝取增加VLDL膽固醇降低脂肪組織葡萄糖攝取和利用增加游

27、離脂肪酸攝取增加其他脂肪細(xì)胞因子的改變 改善代謝失衡吡格列酮改善胰島素抵抗，吡格列酮改善胰島素抵抗，改善改善2型糖尿病的代謝調(diào)節(jié)型糖尿病的代謝調(diào)節(jié)|Sakamoto J, et al.BBRC2000; 278: 704-11.4949吡格列酮羅格列酮-11-10-9-8-7-6-5-40123402468logconc.(M)fold induction (PPAR)fold induction (PPAR)-11-10-9-8-7-6-5-40123402468logconc.(M)fold induction (PPAR)fold induction (PPAR)PPARPPARPPAR

28、PPAR治療濃度下吡格列酮同時(shí)活化治療濃度下吡格列酮同時(shí)活化 PPAR-及及 PPAR-，同時(shí)調(diào)節(jié)血糖血脂，同時(shí)調(diào)節(jié)血糖血脂|羅格列酮存在潛在的不良缺血性心血管事件羅格列酮存在潛在的不良缺血性心血管事件Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15.. 5050 羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題：歐洲退市，美國(guó)則嚴(yán)格限定其使用范圍 中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部發(fā)文，要求加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用管理：對(duì)于未使用過(guò)該藥的糖尿病患者，只有在無(wú)法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無(wú)法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該

29、藥的患者，應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥|為什么噻唑烷二酮類(lèi)被指南定義為為什么噻唑烷二酮類(lèi)被指南定義為二線治療藥物？二線治療藥物？l體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯l骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，這類(lèi)藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，這類(lèi)藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，禁止使用的患者：禁止使用的患者：l指南：羅格列酮的安全性問(wèn)題尚存爭(zhēng)議，其使用在我國(guó)受到較嚴(yán)格的限指南：羅格列酮的安全性問(wèn)題尚存爭(zhēng)議，其使用在我國(guó)受到較嚴(yán)格的限制制許嶺翎.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師, 2011,(07).中國(guó)2型糖尿病防治指

30、南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.5151 有心衰( 紐約心衰分級(jí)以上) 的患者 有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過(guò)正常上限2.5倍的患者 以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者 未使用過(guò)的患者：只能在無(wú)法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑 對(duì)于已經(jīng)使用的患者者：應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥|新型口服降糖藥物：新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑抑制劑中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.5252|DPP-4抑制劑的使用方法抑制劑的使用方法l給藥方式：口服給藥方式：口服l藥物劑量：藥物劑量：u沙格列?。荷掣窳型。簄推薦劑

31、量：推薦劑量：2.5 mg2.5 mg或或5 mg5 mg，每日一次，不考慮進(jìn)餐，每日一次，不考慮進(jìn)餐u西格列汀西格列汀n推薦劑量：推薦劑量：100 mg100 mg，每日一次，可與或不與食物同服。，每日一次，可與或不與食物同服。u維格列?。壕S格列汀：n與二甲雙胍或噻唑烷二酮類(lèi)藥物合用時(shí)，每日推薦給藥劑量為與二甲雙胍或噻唑烷二酮類(lèi)藥物合用時(shí)，每日推薦給藥劑量為100 mg100 mg，早晚各給藥一次，每次早晚各給藥一次，每次50 mg50 mgl使用注意：腎功能不全患者根據(jù)腎臟損傷程度減量或停用使用注意：腎功能不全患者根據(jù)腎臟損傷程度減量或停用5353|腸促胰島激素腸促胰島激素Amino ac

32、ids shown in orange are homologous with the structure of glucagon.Strictly Confidential. Proprietary information of Novartis. For internal use ONLY. March 2010. GAL10.497. Novartis. 5454|GLP-1在人體中作用在人體中作用Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.Lar

33、sson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.5555促進(jìn)飽感降低食欲肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低細(xì)胞負(fù)荷增加細(xì)胞反應(yīng)|腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：87691

34、3.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag.5656胰腺胰腺腸腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖葡萄糖激素信號(hào)激素信號(hào) GLP-1 GLP-1 GIP GIP胰高血糖素胰高血糖素（GLP-1） 胰島素胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)神經(jīng)信

35、號(hào) 細(xì)胞細(xì)胞 細(xì)胞細(xì)胞|2型糖尿病中腸促胰素作用減弱型糖尿病中腸促胰素作用減弱Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 5757020406080胰島素 (mU/L)0306090120 150 180時(shí)間 (min)*0204060800306090120 150 180時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p.05|胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2D高血糖高血糖Mller et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.5858|以腸促胰島

36、激素為基礎(chǔ)的治療以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.5959腸道腸道GLP-1GLP-1釋放釋放無(wú)活性無(wú)活性GGLP-1 (9-36)LP-1 (9-36)進(jìn)餐進(jìn)餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制劑抑制劑DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP GLP- -1 1 類(lèi)似物類(lèi)似物|Rosenstocka J,et al. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2009;25(10):24012411.6060 在通過(guò)運(yùn)動(dòng)和飲食血糖控制不佳患者中，西他列汀單藥治療在通過(guò)運(yùn)動(dòng)和飲食血糖控制不佳患者中，西他列汀單藥治療2424周，有效降低患周，有效降低患者者FPGFPG、PPGPPG和和HbAHbA1c1c水平