肝功能不全新

1、第十九章第十九章 肝臟功能肝臟功能不全不全(hepatic dysfunction )第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 概念概念 各種導(dǎo)致肝損傷因素使肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)各種導(dǎo)致肝損傷因素使肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床綜合征。病等一系列臨床綜合征。肝功能障礙的晚期肝功能障礙的晚期肝功能衰竭肝功能衰竭一、肝臟疾病的常見(jiàn)病因和機(jī)制（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙代代謝謝障障礙礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，

2、肝糖原不糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少，能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少， 糖耐量降低）糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能 障礙障礙水水電電解解質(zhì)質(zhì)代代謝謝紊紊亂亂 肝腹水：肝腹水： 門脈高壓；門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低；血漿膠體滲透壓降低； 淋巴循環(huán)障礙；淋巴循環(huán)障礙；鈉、水潴留（鈉、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，降低，醛固酮增多，ANP減少）減少）電解質(zhì)代謝紊亂：電解質(zhì)代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮低鉀血癥（醛固酮 ）；）；低低 鈉血癥（鈉血癥（ADH ）凝血功能障礙：凝血功能障礙

3、：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC生物生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化功能功能障礙障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，酮，ADH等）等）概念：概念：一、概念、分類與分期一、概念、分類與分期 第二節(jié)第二節(jié) 肝性腦病肝性腦病 ( hepatic encephalopathy ) 是指在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝是指在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝 功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。 分分 期期一期一期 欣快、反應(yīng)

4、遲緩、睡眠節(jié)律的變化。欣快、反應(yīng)遲緩、睡眠節(jié)律的變化。 有輕度的撲有輕度的撲翼翼樣震顫。樣震顫。二期二期 行為異常、嗜睡、定向理解力減退行為異常、嗜睡、定向理解力減退 及精神錯(cuò)亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲及精神錯(cuò)亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲翼翼樣震顫。樣震顫。三期三期 有明顯的精神錯(cuò)亂、昏睡等癥狀。有明顯的精神錯(cuò)亂、昏睡等癥狀。四期四期 神志喪失，不能喚醒，沒(méi)有撲神志喪失，不能喚醒，沒(méi)有撲翼翼樣樣 震顫。震顫。臨床表現(xiàn)由輕到重：臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為性格行為輕微改變輕微改變 精神錯(cuò)亂精神錯(cuò)亂行為異常行為異?；杷杷杳曰杳灾兄袠袠?？氨中毒學(xué)說(shuō)氨中毒學(xué)說(shuō)GABAGABA學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)氨基酸失衡

5、學(xué)說(shuō)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制星形膠質(zhì)細(xì)胞增多星形膠質(zhì)細(xì)胞增多腦水腫腦水腫（一）氨中毒學(xué)說(shuō)（一）氨中毒學(xué)說(shuō) (ammonia intoxication hypothesis)依據(jù)：依據(jù)：1. 1. 肝硬化患者食入含氮物質(zhì)后，血氨升高，肝硬化患者食入含氮物質(zhì)后，血氨升高， 出現(xiàn)癥狀。出現(xiàn)癥狀。2. 80%2. 80%肝性腦病患者發(fā)病時(shí)血氨增高，與肝性腦病患者發(fā)病時(shí)血氨增高，與 病情一致，并試驗(yàn)性降氨治療，有效。病情一致，并試驗(yàn)性降氨治療，有效。3. 3. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：輸復(fù)方氯化銨可復(fù)制出動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：輸復(fù)方氯化銨可復(fù)制出動(dòng) 物模型，當(dāng)血氨物模型，當(dāng)血氨5mg%

6、5mg%時(shí)可致家兔死亡。時(shí)可致家兔死亡。 血氨與肝臟的關(guān)系：血氨與肝臟的關(guān)系： NH3NH3NH3鳥(niǎo)氨酸鳥(niǎo)氨酸循環(huán)循環(huán)尿素尿素 尿素尿素尿尿素素尿素尿素尿尿素素生成與清除保持動(dòng)態(tài)平衡生成與清除保持動(dòng)態(tài)平衡(59mol/L)(59mol/L) 當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，尿素合成障礙，致使當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，尿素合成障礙，致使血氨水平升高，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，引血氨水平升高，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦功能障礙起腦功能障礙氨中毒學(xué)說(shuō)氨中毒學(xué)說(shuō) 尿尿素素7525肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)1. 1. 血氨增高的原因血氨增高的原因 尿素合成減少尿素合成減少，氨清除不足，氨清除不足 氨的產(chǎn)生成增多氨的產(chǎn)生成增多

7、鳥(niǎo)氨酸鳥(niǎo)氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸精氨酸代精氨酸代琥珀酸琥珀酸尿素尿素氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸NH3CO22ATPNH3ATPAMP+PPiCPSOCTOCT：鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)肝內(nèi)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙肝內(nèi)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙2mol NH3ATP底物底物酶酶尿素尿素側(cè)支循環(huán)的建立側(cè)支循環(huán)的建立NH3NH3尿素尿素尿素尿素NH3 NH3NH3（1）尿素合成減少，氨清除不足）尿素合成減少，氨清除不足血中蛋白質(zhì)進(jìn)入腸道血中蛋白質(zhì)進(jìn)入腸道胃腸道淤血，食物消化障礙胃腸道淤血，食物消化障礙尿素排出減少，返回腸道尿素排出

8、減少，返回腸道尿素尿素腺苷酸分解增強(qiáng)，氨釋放增加腺苷酸分解增強(qiáng)，氨釋放增加 腎生成腎生成NH4 ， 而彌散入血而彌散入血NH3肝肝-腎綜合征腎綜合征肌肉活動(dòng)增強(qiáng)肌肉活動(dòng)增強(qiáng)堿中毒堿中毒（2）氨的產(chǎn)生增多）氨的產(chǎn)生增多消化道出血消化道出血門靜脈高壓門靜脈高壓NH4+NH3OH-H+( (水溶性水溶性) )( (脂溶性脂溶性) ) - -腸道腸道pHpH 5.05.0 影響腸道氨的吸收的主要因素影響腸道氨的吸收的主要因素葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶ANAD+NADH 膽堿膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿草酰乙酸草酰乙酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸琥珀酸琥珀酸NADH NAD+谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺

9、谷氨酰胺ATP- 氨基丁酸氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶-酮戊二酸脫氫酶酮戊二酸脫氫酶NH3轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶（星形膠質(zhì)細(xì)胞）（星形膠質(zhì)細(xì)胞）2.2.氨對(duì)腦的毒性作用氨對(duì)腦的毒性作用3.3.干擾腦細(xì)胞能量代謝：三羧酸循環(huán)障礙（干擾腦細(xì)胞能量代謝：三羧酸循環(huán)障礙（ ATPATP減少）減少）2.2.氨使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變氨使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變興奮性遞質(zhì)減少：乙酰膽堿、谷氨酸興奮性遞質(zhì)減少：乙酰膽堿、谷氨酸抑制性遞質(zhì)增加：抑制性遞質(zhì)增加：- - 氨基丁酸、谷氨酰胺氨基丁酸、谷氨酰胺4.4.氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用:

10、 :細(xì)胞外細(xì)胞外K濃度增高濃度增高Na-K -ATP酶活性改變酶活性改變NH4+與與K競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng) 1.星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫 增多的血氨可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞，并與增多的血氨可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞，并與 谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有滲透分子作用，細(xì)胞內(nèi)谷谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有滲透分子作用，細(xì)胞內(nèi)谷 氨酰胺增多可繼發(fā)細(xì)胞內(nèi)水分積聚。氨酰胺增多可繼發(fā)細(xì)胞內(nèi)水分積聚。 氨對(duì)腦的毒性作用氨對(duì)腦的毒性作用本學(xué)說(shuō)不足之處本學(xué)說(shuō)不足之處1 1、約、約2020肝昏迷患者血氨是正常的。肝昏迷患者血氨是正常的。2 2、經(jīng)降氨處理后血氨正常時(shí)，病情并無(wú)、經(jīng)降氨處理后血氨

11、正常時(shí)，病情并無(wú) 好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)。3 3、暴發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn)、暴發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn) 無(wú)相關(guān)性，降氨療法無(wú)效。無(wú)相關(guān)性，降氨療法無(wú)效。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(false neurotransmitter hypothesis) 由于肝功能障礙，使體內(nèi)假性神經(jīng)遞由于肝功能障礙，使體內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)傳遞障礙，而引起神經(jīng)系經(jīng)突觸部位沖動(dòng)傳遞障礙，而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，最后出現(xiàn)昏迷。統(tǒng)功能障礙，最后出現(xiàn)昏迷。蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)細(xì)細(xì)菌菌苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺轉(zhuǎn)

12、化轉(zhuǎn)化苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺-羥化酶羥化酶苯乙醇胺苯乙醇胺 羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺腦內(nèi)腦內(nèi)腸內(nèi)腸內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成假性神經(jīng)遞質(zhì)的來(lái)源與引起假性神經(jīng)遞質(zhì)的來(lái)源與引起肝性腦病的機(jī)制肝性腦病的機(jī)制假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)(false neurotransmitter) 苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但傳遞信息的生理功能很差，故相似，但傳遞信息的生理功能很差，故稱為稱為。去甲腎上腺去甲腎上腺素多巴胺素多巴胺苯乙醇胺苯乙醇胺 羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙

13、醇胺CCNH2OH HHHNH2OH HHHNH2 H HHHNH2OH HHHCCCCCCHOHOHOHOHO去甲腎去甲腎上腺素上腺素多巴胺多巴胺 正常與假性神經(jīng)遞質(zhì)正常與假性神經(jīng)遞質(zhì)覺(jué)醒狀態(tài)：昏迷覺(jué)醒狀態(tài)：昏迷協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)：撲翼樣震顫協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)：撲翼樣震顫對(duì)腦功能的影響對(duì)腦功能的影響干擾網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及中腦的功能干擾網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及中腦的功能意識(shí)、運(yùn)動(dòng)障礙意識(shí)、運(yùn)動(dòng)障礙支鏈氨基酸支鏈氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1(branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA) 肝性腦病肝性腦?。ㄈ┭獫{氨基酸失衡

14、學(xué)說(shuō)（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō) (amino acid imbalance hypothesis)支鏈氨基酸支鏈氨基酸（BCAA）：）：芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA)33.5：1血漿氨基酸失衡的原因血漿氨基酸失衡的原因肝功能下降：肝功能下降： 胰島素升高：骨骼肌和脂肪組織對(duì)支鏈胰島素升高：骨骼肌和脂肪組織對(duì)支鏈 氨基酸的攝取、利用。氨基酸的攝取、利用。胰高血糖素升高：分解代謝增強(qiáng)。胰高血糖素升高：分解代謝增強(qiáng)。苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥化羥化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥化羥化血腦屏障血腦屏障多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa酪氨

15、酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴脫羧酶- -羥化酶羥化酶羥化酶羥化酶假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸增高的原因氨基丁酸增高的原因 血中血中-氨基丁酸主要來(lái)源于腸道由谷氨氨基丁酸主要來(lái)源于腸道由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫酸酶催化形成，被腸壁吸收酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫酸酶催化形成，被腸壁吸收經(jīng)門靜脈入肝并清除。肝功能不全時(shí)，肝不經(jīng)門靜脈入肝并清除。肝功能不全時(shí)，肝不能清除腸源性能清除腸源性GABAGABA，使血中，使血中GABAGABA濃度升高。濃度升高。 -aminobutyric acid,GABA （四）（四）GABA學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō)（三種配體彼此有協(xié)同性非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)）（三種配體彼此有協(xié)同性非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)

16、）突觸后膜突觸后膜GABAGABA氯離子復(fù)合體氯離子復(fù)合體-氨基丁酸的毒性作用氨基丁酸的毒性作用 - -氨基丁酸通過(guò)通透性增強(qiáng)的血腦屏氨基丁酸通過(guò)通透性增強(qiáng)的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與突觸后神經(jīng)元的障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與突觸后神經(jīng)元的特異性特異性GABAGABA受體結(jié)合，引起氯離子通道開(kāi)受體結(jié)合，引起氯離子通道開(kāi)放，使細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元呈超極放，使細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙?；癄顟B(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。1.1.消化道出血消化道出血2.2.堿中毒堿中毒3.3.感染感染4.4.腎功能障礙腎功能障礙5.5.高蛋白飲食高蛋白飲食6.6.鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜劑 B

17、Z類與腦內(nèi)類與腦內(nèi)BZ受體結(jié)合，促進(jìn)了受體結(jié)合，促進(jìn)了GABA與與GABA受受體的結(jié)合，使體的結(jié)合，使CL-通道開(kāi)放頻率增加，通道開(kāi)放頻率增加，CL-內(nèi)流增多，內(nèi)流增多，細(xì)胞膜超級(jí)化，使細(xì)胞膜超級(jí)化，使GABA能神經(jīng)的抑制功能增強(qiáng)。能神經(jīng)的抑制功能增強(qiáng)。 三、肝性腦病的影響因素三、肝性腦病的影響因素四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)（一）防止誘因：減少氮負(fù)荷；預(yù)防堿中（一）防止誘因：減少氮負(fù)荷；預(yù)防堿中 毒；慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉等藥物。毒；慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉等藥物。（二）降低血氨：口服乳果糖；糾正堿中（二）降低血氨：口服乳果糖；糾正堿中 毒；口服新霉素；應(yīng)用谷氨酸和

18、精氨毒；口服新霉素；應(yīng)用谷氨酸和精氨 酸降血氨。酸降血氨。（三）其他治療措施：口服或靜脈以支鏈氨（三）其他治療措施：口服或靜脈以支鏈氨 基酸為主的氨基酸混合液?；釣橹鞯陌被峄旌弦?。（四）肝移植。（四）肝移植。第五節(jié)第五節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征 （hepatorenal syndrome）概念：概念： 是指肝硬變失代償期或急性重癥肝炎是指肝硬變失代償期或急性重癥肝炎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭，故又稱肝性功能性腎衰竭。急功能衰竭，故又稱肝性功能性腎衰竭。急性重癥肝炎有時(shí)也可引起急性腎小管壞死，性重癥肝炎有時(shí)也可引起急性腎小管壞死，也屬于也屬于肝腎綜合征。肝腎綜合征。 二、二、肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制 有效循環(huán)血容量減少，導(dǎo)致腎小球有效濾有效循環(huán)血容量減少，導(dǎo)致腎小球有效濾過(guò)壓減小而發(fā)生少尿。過(guò)壓減小而發(fā)生少尿。 血管活性物質(zhì)的變化使腎血管收縮、腎血血管活性物質(zhì)的變化使腎血管收縮、腎血流發(fā)生重新分布進(jìn)而導(dǎo)致鈉、水潴留。流發(fā)生重新分布進(jìn)而導(dǎo)致鈉、水潴留。腎血管收縮腎血管收縮腎血流量腎血流量少尿、少尿、內(nèi)環(huán)