2019間質(zhì)性肺病診治指南

1、間質(zhì)性肺病診治指南疾病簡(jiǎn)介：間質(zhì)性肺疾病 (ILD) 是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動(dòng)性呼吸困難、 X 線胸片彌漫性浸潤(rùn)陰影、 限制性通氣障礙、彌散 (DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床 - 病理實(shí)體的總稱。ILD 病譜的異質(zhì)性 (heterogeneity)具有多層含義，即病因?qū)W的多源性; 發(fā)生或發(fā)病學(xué)的異質(zhì)性 ; 病種或表現(xiàn)型的多樣性以及臨床癥狀的異因同 效的相似性。從異質(zhì)角度的分類看， ILD 病理組織學(xué)可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織細(xì)胞或類淋巴細(xì)胞增殖。 特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 為肺泡炎，其病理異 質(zhì)性變化表現(xiàn)為普通型間質(zhì)

2、性肺炎 (UIP) 、脫屑型間質(zhì)性肺炎 (DIP)/ 呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺病 (RBILD) 和非特異性間質(zhì)性肺炎/ 纖維化 (NSIP/fibrosis)。此分類是由Katzenstein等(1998 年 ) 在 Liebow(1970 年 )UIP 、DIP、雙側(cè)性間質(zhì)性肺炎(BIP) 、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP) 和巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(GIP) 分類基礎(chǔ)上經(jīng)修正后提出的新分類。 Liebow 原分類 (1970 年) 中的 BIP 現(xiàn) 已公認(rèn)即為閉塞性細(xì)支氣管炎并機(jī)化性肺炎 (BOOP)。LIP 與免疫缺陷有關(guān)， GIP 與硬金屬有關(guān)，已不屬于 IPF 分類范疇。Katzenstei

3、n 在新 分類中指出 DIP 命名不當(dāng)而應(yīng)采用 RBILD。UIP 屬 IPF 的原型，多見于老年人，激素療效不佳，而 RBILD和 NSIP 患者年齡較低，對(duì)糖皮質(zhì)激素有 療效反應(yīng)，預(yù)后良好。發(fā)病機(jī)制發(fā)病階段ILD 確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。 假設(shè) ILD 的演變過程可區(qū)分為三個(gè)階段，即啟動(dòng)階段、進(jìn)展階段和結(jié)局階段。啟動(dòng)階段啟動(dòng) ILD 的致病因子通常是毒素和 ( 或 ) 抗原，已知的抗原吸入如無(wú)機(jī)粉塵與石棉肺、塵肺相關(guān)， 有機(jī)粉塵與外源性過敏性肺泡炎相關(guān)等， 而特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 和結(jié)節(jié)病等的特異性抗原尚不清楚。進(jìn)展階段一旦暴露和接觸了最初的致病因子，則產(chǎn)生一個(gè)復(fù)雜的炎癥過程肺泡

4、炎，這是 ILD 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)， 肺泡炎的性質(zhì)決定著肺損傷的類型、 修復(fù)程度及纖維化 形成等。炎性及免疫細(xì)胞的活化，不僅釋放氧自由基等毒性物質(zhì)，直接損傷 I 型肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞， 還釋放蛋白酶等直接損傷間質(zhì)、 膠原組織和基底 膜等。同時(shí)釋放各種炎性介質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)的包括單核因子(monokines) 、白介素 -1(IL-1)、白介素 -8(IL-8)、白介素 -2(IL-2)、 血小板衍化 生 長(zhǎng) 因 子 (platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、 纖 維 連 接 蛋 白(fibronectin,FN)、胰島素樣生長(zhǎng)因子 -1(insulin-lik

5、egrowth factor ，IGF-1) 、1間 葉 生 長(zhǎng) 因 子 (mesenchymal growth factor,MGF) 、 轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因 子 - (transforming growth factor ，TGF- ) 及 - 干擾素 (INF- ) 等，如研究發(fā)現(xiàn)，礦工塵肺 (pneumoconiosis) 支氣管肺泡灌洗中抗氧化酶、 IL-1 、 IL-6 、 腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF) 、 TGF 及 FN 等明顯增加，其脂質(zhì)過氧化水平增加，表明塵肺的發(fā)生和發(fā)展與氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子、 生長(zhǎng)介質(zhì)的上調(diào)有關(guān)。這些細(xì)胞因子在 IL

6、D 發(fā)病中的生物活性 及作用尚未完全闡明， 但其繼發(fā)性和 ( 或 ) 反饋性作用于炎性、 免疫細(xì)胞，對(duì)肺泡炎癥反應(yīng)的放大和減弱起調(diào)節(jié)作用。 若肺泡炎屬自限性，或病變輕微且在肺實(shí)質(zhì)嚴(yán) 重破壞前得到有效治療，則肺泡炎能得到控制，肺泡及小氣道的結(jié)構(gòu)可得以重建和恢復(fù)正常， 肺功能免遭進(jìn)一步損害和恢復(fù)。結(jié)局階段研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞粘合素 (tenascin) 表達(dá)于新發(fā)生損害局部，包括腔內(nèi)和疏松的纖維囊泡，分布于再生的型肺泡細(xì)胞之內(nèi)或其下， 肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞粘 合素 mRNA表達(dá)比型肺泡細(xì)胞更強(qiáng)，在化生性支氣管上皮和肺泡巨噬細(xì)胞也存在弱的細(xì)胞粘合素 mRNA表達(dá)，表明細(xì)胞粘合素在早期纖維素性損害中合成活躍，肌

7、纖維母細(xì)胞是引起纖維素合成的重要來(lái)源。若炎癥廣泛和損傷嚴(yán)重，肺泡壁中成纖維細(xì)胞聚集和增殖，膠原組織增生、修復(fù)紊亂并沉積， 肺泡壁增厚， 瘢痕和纖維化形成， 這種受損的肺泡壁將難以修復(fù)和恢復(fù)。這個(gè)“致病因子 - 肺泡炎 - 纖維化”的假設(shè)過程，也類似于肺氣腫、急性肺損傷或 ARDS的發(fā)病機(jī)制，但仍不清楚究竟是什么根本因素決定了一個(gè)致病因子導(dǎo)致最終結(jié)局性病種的取向。病理學(xué)兩個(gè)主要的病理過程總體而言， ILD 具有兩個(gè)主要的病理過程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎癥過程，二是肺間質(zhì)的瘢痕形成和纖維化過程，隨特定病因和病程長(zhǎng)短不同，其炎癥和纖維化的比重有所不同，但兩個(gè)過程在大部分ILD 都會(huì)相繼和 ( 或)

8、同時(shí)出現(xiàn)。ILD 的病理形態(tài)學(xué)改變也視病程的急性期、亞急性期和慢性期有所不同，急性期往往 以損傷和炎癥病變?yōu)橹鳎云谕岳w維化病變?yōu)橹?。參與炎癥病變的細(xì)胞參與炎癥病變的細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì) 胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和漿細(xì)胞等，特定病因所致 ILD 的浸潤(rùn)細(xì)胞可能以其中一種或多種細(xì)胞為優(yōu)勢(shì)并起主導(dǎo)作用?？蓞^(qū)分為兩種病理類型， 中性粒細(xì)胞型 肺泡炎為巨噬細(xì)胞 - 淋巴細(xì)胞 - 中性粒細(xì)胞型，以中性粒細(xì)胞起主導(dǎo)作用，屬本型的病變包括 IPF、膠原血管病伴肺部病變、石棉肺和組織細(xì)胞增多癥 -X 等非肉 芽腫性肺泡炎 ; 淋巴細(xì)胞型肺泡炎為巨噬細(xì)胞 - 淋巴細(xì)胞型，以淋巴細(xì)胞起主導(dǎo)作用，屬本型

9、病變的包括結(jié)節(jié)病、過敏性肺泡炎和鈹中毒等肉芽腫性肺泡炎。2作為某些 ILD 特征性病理改變的肉芽腫， 其實(shí)質(zhì)是上皮樣細(xì)胞 (epithelioid histiocytes) 的局部聚集，伴有 T- 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和包繞，典型的肉芽腫內(nèi)或周圍可見多核巨細(xì)胞存在， 這是由多個(gè)吞噬細(xì)胞融合形成的胞漿豐富且多核的單一大細(xì)胞。肺間質(zhì)纖維化肺間質(zhì)纖維化是 ILD 一個(gè)結(jié)局性或終末期病理改變，以成纖維細(xì)胞的聚集和膠原沉積為特征， 其纖維化的程度視特定病種和病程進(jìn)展而不同。 若病程較長(zhǎng)且形成 顯著的肺間質(zhì)纖維化時(shí)，常喪失早期肺泡炎病變的某些特征，如肉芽腫性 ILD 的晚期常形成大量纖維化， 此時(shí)難以鑒別其特定

10、病因和病種。 終末期肺表現(xiàn)為顯著的 肺部扭曲變形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所謂的蜂窩肺。作為病因未明 ILD 的代表性疾病 IPF，對(duì)其病理學(xué)分類曾存在著爭(zhēng)論 和認(rèn)識(shí)混亂，1998年 Katzenstein 提出了 IPF 的新 4類分法：普通性間質(zhì)性肺炎 (UIP) 、脫屑性間質(zhì)性肺炎 (DIP) 、急性間質(zhì)性肺炎 (AIP) 和非特異性間質(zhì)性肺炎 (NSIP) 。最近美國(guó)胸科學(xué)會(huì) (ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì) (ERS)達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為 IPF 是與 UIP 相一致的病理類型或者 說(shuō) IPF 應(yīng)特指 UIP 病例。其主要組織病理學(xué)特征包括主要累及胸膜下肺組織的不均勻且分布多變的間質(zhì)炎癥

11、、 纖維化及蜂窩樣改變， 與正常肺組織呈交替分布。 間質(zhì)炎癥通常呈斑片狀，由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞造成的肺泡間隔浸潤(rùn)所組成， 并伴有型上皮細(xì)胞的增生。 纖維帶主要由稠密的膠原和散在的成纖維細(xì)胞灶組成。蜂窩 樣改變區(qū)域是由囊性纖維氣腔組成，常為支氣管內(nèi)皮細(xì)胞所劃線分離并充滿了黏蛋白。 在纖維化和蜂窩樣改變區(qū)域內(nèi)可見平滑肌增生，疾病加重期可顯示 UIP 和彌 漫性肺泡損傷的混合性改變。免疫組化測(cè)定顯示 UIP 肺組織中中性粒細(xì)胞源性基質(zhì)金屬蛋白酶 -9(matrix metalloproteinase ，MMP)表達(dá)增加， MMP-9活性與 BALF中中性粒細(xì)胞增加顯著相關(guān)， 通過型膠原溶解活性促進(jìn)肺結(jié)

12、構(gòu)重塑，與疾 病預(yù)后有關(guān)。各種 ILD 的病理形態(tài)學(xué)和病程急緩可有所不同， 但病理生理學(xué)改變卻有相似之處，主要包括：1、肺順應(yīng)性降低 ;2 、肺容量減 少，主要測(cè)定指標(biāo)為肺總量 (TLC) ，肺活量 (VC) 、功能殘氣量 (FRC)和殘氣量 (RV) 降低 ;3 、彌散功能障礙，除病變引起彌散間距增加外，更主要 原因是交換界面的蛋白成分破壞和表面積減少 ;4 、小氣道功能異常，主要是因?yàn)椴∽兝奂靶獾篮?( 或) 細(xì)支氣管腔致變形、狹窄，出現(xiàn)通氣 - 灌注 (V/Q) 比 例失調(diào) ;5 、氣體交換紊亂，以低氧血癥為主，尤其是以運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后加重為特征，而無(wú) CO2儲(chǔ)留或有低碳酸血癥 ;6 、肺動(dòng)

13、脈高壓，其病理基礎(chǔ)是肺泡壁和肺血管 的炎癥和 ( 或) 纖維化損傷，低氧血癥和肺小血管管腔閉塞是主要促進(jìn)因素。分類目前國(guó)際上將ILD/DPLD分為四類：已知病因的 DPLD如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)性 ( 鈹、石棉 )DPLD 或膠原血管病的肺表現(xiàn)等 ;3特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia， P) ，包括 7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化 (IPF)/ 尋常型間質(zhì)性肺炎 (UIP) ，非特異性間質(zhì)性肺炎 (NSIP) ，隱源性機(jī) 化性肺炎 (COP)/ 機(jī)化性肺炎 (OP)，急性間質(zhì)性肺炎 (AIP)/ 彌漫性肺泡損傷

14、 (DAD)，呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病 (RB-ILD)/ 呼吸性細(xì)支氣管炎 (RB) ，脫屑性間質(zhì)性肺炎 (DIP) ，淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺 (LIP);肉芽腫性 DPLD如結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等 ;其他少見的 DPLD如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血 - 腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、 慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、 特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等。診斷病史、職業(yè)史ILD 中約 1/3 致病原因已明確，其中以職業(yè)環(huán)境接觸外源性抗原占相當(dāng)比重， 所以病史、 職業(yè)史可能提供重要的診斷線索， 要詳細(xì)收集職業(yè)、愛好、用藥等過去史資料。臨床表現(xiàn)多為隱襲性發(fā)

15、病， 漸進(jìn)性加重的勞力性呼吸困難是最常見癥狀， 通常伴有干咳、易疲勞感。主要體征為淺快呼吸、以雙下肺為著的爆裂音、唇指紫紺及杵狀指 ( 趾 ) ，晚期可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚， 常死于呼吸衰竭或 ( 和) 心力衰竭。胸部影像學(xué)檢查胸片的早期異常征象有磨玻璃樣陰影、 肺紋理增多， 常易被忽視。 病變進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)廣泛網(wǎng)格影、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、結(jié)節(jié)狀影等，晚期呈蜂窩肺樣改變，病變常累及兩側(cè)肺野。計(jì)算機(jī)體層掃描 (CT) ，尤其是高分辨率薄層CT(HRCT)有助于分析肺部病變的性質(zhì)、 分布及嚴(yán)重程度， 還可顯示肺內(nèi)血管、 支氣管、胸膜 - 肺界面的異常征象， 主要征象分為四種類型： 1、不規(guī)則線狀

16、陰影， 呈網(wǎng)狀、放 射狀 ;2 、囊狀型，呈多個(gè)大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為 250mm;3、結(jié)節(jié)型，結(jié)節(jié)直徑為 110mm;4、磨玻璃樣改變。肺功能檢查4特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散功能障礙。 如肺總量、肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加， CO 彌散量下降，輕癥患者于休息時(shí)可無(wú)低氧血癥，但運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)或重癥患者通常存在低氧血癥， PCO2可正?；蚪档停K未期可出現(xiàn)型呼吸衰竭。支氣管肺泡灌洗液對(duì) BAL收集的肺泡灌洗液進(jìn)行細(xì)胞分類及上清液中纖維連結(jié)蛋白、白介素及其受體等的生化、 免疫測(cè)定，對(duì) ILD 的診斷、活動(dòng)性判斷及療效評(píng)估有一定價(jià)值。 如活動(dòng)期結(jié)節(jié)病的 BAL液中，淋

17、巴細(xì)胞所占百分率高，多超過 24%，以輔助T 淋巴細(xì)胞 (CD4)為主，CD4/CD8>1.5。IPF 的 BAL液中 以中性粒細(xì)胞比值升高為主。鎵掃描活動(dòng)性肺泡炎區(qū)域通常有鎵 -67 的濃集，對(duì)判斷病變的活動(dòng)性有價(jià)值，為非創(chuàng)傷性檢查，安全度較高，但難以鑒別 ILD 的類型及與非 ILD( 如肺惡性腫瘤、細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核等 ) 進(jìn)行鑒別。肺組織活檢經(jīng)支氣管肺活檢 (TBLB)創(chuàng)傷性小、對(duì)肉芽腫性病變尤其是結(jié)節(jié)病的陽(yáng)性率可達(dá) 6070%，如結(jié)合應(yīng)用特殊組織病理技術(shù)或染色，對(duì)鑒別惡性疾病、感 染、過敏性肺泡炎、肺組織細(xì)胞增多癥 -X 等有一定價(jià)值。但因取材標(biāo)本小 (25mm)，尚不足以評(píng)估

18、肺組織纖維化和炎癥的程度，其總體診斷率約為25%。開胸肺活檢 (OLB)的取材理想，可進(jìn)行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學(xué)檢查，對(duì)明確 ILD 類型、致病因子及研究發(fā)病機(jī)制均有重要價(jià)值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)療費(fèi)用高，重癥 ILD 患者難以承受。電視輔助胸腔鏡手術(shù) (VATS)具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點(diǎn)， 與 OLB有相似的診斷價(jià)值，應(yīng)成為今后 ILD 診斷的重要手段。鑒于目前肺組織活檢的開展極為有限， 面對(duì)龐大的 ILD 病譜，尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合上述各項(xiàng)進(jìn)行程序性逐步評(píng)估， 最近 ATS和 ERS的聯(lián)合專家委員會(huì)達(dá)成共識(shí)，提出了 IPF 診斷依據(jù)，可供參考。在尚未作外科肺活檢且診斷不能確定的免

19、疫功能健全成人，如符合下列全部主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及 4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)中的 3項(xiàng)，其 IPF 的臨床診斷正確率明顯增加。 主要診 斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、除外已知原因的 ILD;2 、肺功能異常呈限制性通氣功能障礙和( 或) 氣體交換障礙 ;3 、HRCT見雙肺基底部網(wǎng)狀陰影，伴輕微磨玻璃樣改 變;4 、TBLB和 BAL無(wú)支持其它疾病的證據(jù)。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、年齡大于 50歲;2 、隱匿起病、不能解釋的運(yùn)動(dòng)后呼吸困難 ;3 、病程在 3個(gè)月以 上 ;4 、雙側(cè)肺底部可聞及吸氣性爆裂音 (velcro 音) 。5在外科手術(shù)肺活檢呈現(xiàn)有 UIP 組織學(xué)改變且病因不明病例， 如符合下列三方面 條件，可明確診斷 IPF

20、。1、除外其他已知病因的 ILD;2 、肺功能異常包括：限制性通氣功能障礙 (VC伴 FEV1/FVC ) 和 ( 或 ) 氣體交換障礙 (PA-aO2 或 DLCO);3 、胸片及 HRCT異常：胸片示肺周圍區(qū)域的網(wǎng)狀陰影， 主要是雙肺基底部及不對(duì)稱分布并伴有肺容積降低。 HRCT主要表 現(xiàn)為斑片狀陰影，伴較為局限的不同程度磨玻璃樣陰影， 嚴(yán)重病變區(qū)常可見牽拉性支氣管擴(kuò)張和 ( 或 ) 胸膜下蜂窩肺形成。間質(zhì)性肺病的藥物治療流程藥物治療治療細(xì)則治療作用急 性期應(yīng)采用先大劑量沖擊后維持療法，以迅速扭轉(zhuǎn)病情。甲基強(qiáng)地松龍 5001000mg/日，分24次，靜脈注射連用 48 72小時(shí)。之后改用強(qiáng)地松30 40mg/日口服，需與甲基強(qiáng)地松龍腎上腺皮質(zhì)激素能夠抑制炎癥及免(Methylprednisolone)重疊應(yīng)用至疫過程，對(duì)以肺泡炎為主要病變的腎 上 腺 皮 少24小時(shí)，若臨床有效可維持48IPF 可能有效，可改善癥狀和肺功質(zhì)激素周后逐漸減量，每次減5mg，減至能，對(duì)有廣泛間質(zhì)纖維化病例則無(wú)20mg/日后，維持 2 3個(gè)月，以后每效，總體有效率不足 30%。次 減 2.5mg ， 撤 至 維 持 量0.25mg/kg ·d 后維持治療，總療程不少于一年。若應(yīng)