ULORIC(非布索坦febuxostat)使用說(shuō)明書(shū)_痛風(fēng)國(guó)外新藥

1、ULORIC（非布索坦febuxostat） 口服用片使用說(shuō)明書(shū)譯自：http:/www. accessdata. fda. gov/drugsatfda-docs/label/2009/0218561bl. pd處方資料的重點(diǎn)。這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用ULORIC所有資料。見(jiàn)對(duì)ULORIC 完整的處方資料.UL0RIC （非布索坦）口服用片2009年美國(guó)初次批準(zhǔn)：適應(yīng)證和用途UL0RIC是一種黃喋吟氧化酶（X0）抑制劑適用于高尿酸血癥痛風(fēng)患者的慢性處 理。（1）不推薦ULORIC對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療。（1）劑量和給藥方法1） ULORIC被推薦40 mg或80 mg每天1次。推薦的U

2、LORIC起始劑量是40 mg 每天1次。對(duì)用40 mg后2周未達(dá)到血清尿酸（sUA）低于6 mg/dL患者，建議用 ULORIC 80 mgo （2. 1）2） ULORIC可以不管食物或使用抗酸藥給藥。（2.1）3）當(dāng)給予ULORIC至有輕至中度腎或肝損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。（2.2）劑量和規(guī)格片：40 mg, 80 mg。（3）禁忌證正在用硫陛噪吟，臻基喋吟，或茶堿治療的患者禁忌ULORIC。（4）警告和注意事項(xiàng)1）爆發(fā)痛風(fēng)開(kāi)始用抗尿酸血癥藥物，包括ULORIC期間經(jīng)常觀察到爆發(fā)痛風(fēng)增 加。如治療期間發(fā)生爆發(fā)痛風(fēng)，不需要停止ULORIC。預(yù)防性治療（即，開(kāi)始治療 用非笛體抗炎藥物（NSA1

3、D）或秋水仙堿）可能有益直至6個(gè)月.（2.4, 5.1）2）心血管事件：在臨床試驗(yàn)中，用ULORIC治療患者中比別嗯吟醇觀察到更高發(fā) 生率的心血管栓塞事件。監(jiān)查MI和中風(fēng)的征象和癥狀。（5.2）3）肝酶升高：在ULORIC-治療患者中曾觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高。定期監(jiān)查肝功能試 驗(yàn)。（5.3）不良反應(yīng)ULORIC-治療患者發(fā)生率至少1%和大于安慰劑至少0. 5%的不良反應(yīng)是肝功能異 常，惡心，關(guān)節(jié)痛，和皮疹。（6.1）為報(bào)告懷疑的不良反應(yīng),聯(lián)系Takeda Pharmaceuticals在1. 877. 825. 3327或 FDA 在 1. 800. FDA. 1088 或 www. fda. go

4、v/medwatch.藥物相互作用同時(shí)給予ULORIC與X0底物藥物，硫嗖喋吟，疏基嗯吟，或茶堿 可能增加這些 藥物的血漿濃度導(dǎo)致嚴(yán)重毒性。(7)特殊人群中使用1)有嚴(yán)重腎損傷患者資料不夠充分。.尚未在嚴(yán)重肝損傷患者中進(jìn)行研究。應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待這些患者。(8. 6, 8. 7)2)未曾在繼發(fā)性高尿酸血癥(包括患者正在治療的Lesch-Nyhan綜合征或惡性 病，或器官移植接受者)進(jìn)行研究；所以，建議這些患者不使用ULORIC o (8. 8)完整的處方資料1適應(yīng)證和用途ULORIC?是一種黃口票吟氧化酶(X0)抑制劑適用于高尿酸血癥痛風(fēng)患者的慢性處理. 不推薦ULORIC對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療。2

5、劑量和給藥方法2.1推薦劑量對(duì)高尿酸血癥痛風(fēng)患者的治療，推薦ULORIC是40 mg或80 mg每天1次。推薦的ULORIC起始劑量是40 mg每天1次。對(duì)用40 mg后2周未達(dá)到血清尿酸(sUA)低于 6 mg/dL 患者,建議用 ULORIC 80 mgo可服用ULORIC不管食物或使用抗酸藥見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12. 3)o2 2特殊人群定有輕至中度腎損傷患者中當(dāng)給予ULORIC無(wú)需調(diào)整劑量見(jiàn)特殊人群中使用(8. 6)和臨床藥理學(xué)(12. 3)。推薦的ULORIC起始劑量是40 mg每天1次。對(duì)用40 mg后2周未達(dá)到sUA低于6 mg/dL的患者，建議用ULORIC 80 mgo有輕至中度肝

6、損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量見(jiàn)特殊人群中使用(8. 7)和臨床藥理學(xué) (12. 3)o2. 3尿酸水平早在開(kāi)始ULORIC治療后2周，可進(jìn)行目標(biāo)血清尿酸水平低于6 mg/dL測(cè)試。2. 4爆發(fā)痛風(fēng)開(kāi)始用ULORIC后由于血清尿酸水平變化導(dǎo)致尿酸鹽從組織沉積轉(zhuǎn)移可能爆發(fā)痛 風(fēng)。開(kāi)始使用ULORIC時(shí)建議用一種非留體抗炎藥(NSAID)或秋水仙堿防止爆發(fā)。 預(yù)防治療可能有益達(dá)6個(gè)月見(jiàn)臨床研究(14. 1) o如治療期間爆發(fā)痛風(fēng)。不需要停止ULORIC。當(dāng)對(duì)個(gè)體患者適當(dāng)時(shí)應(yīng)同時(shí)處理爆 發(fā)痛風(fēng)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)。3劑量和規(guī)格1) 40 mg片,淡綠至綠,圓形,凹刻“TAP”和“40”2) 80 mg片

7、,淡綠至綠，水滴狀,凹亥lj “TAP”和“80” 4禁忌證正在用硫陛嗯吟，疏基喋吟，或茶堿治療患者禁忌用UL0RIC 見(jiàn)藥物相互作用 。5警告和注意事項(xiàng)1.1 爆發(fā)痛風(fēng)開(kāi)始用UL0RIC后經(jīng)常觀察到爆發(fā)痛風(fēng)增加。增加是由于血清尿酸水平降低導(dǎo)致 尿酸鹽從組織沉積轉(zhuǎn)移所致。為了防止爆發(fā)痛風(fēng)，建議當(dāng)開(kāi)始用UL0RIC時(shí)同時(shí)用一種NSAID或秋水仙堿見(jiàn)劑 量和給藥方法(2.4)。1.2 心血管事件在隨機(jī)對(duì)照研究中，在用UL0RIC治療患者中，心血管栓塞事件率較高(心血管死 亡,非致死性心肌梗死,和非致死性中風(fēng))每100患者年0. 74 (95% CI 0. 36-1. 37) 比別喋吟醇每100患者

8、年0.60(95% CI 0.16-1. 53)見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1) 0尚未 確定與UL0RIC的因果相互關(guān)系。監(jiān)查心肌梗死(MI)和中風(fēng)的征象和癥狀。5. 3肝酶升高隨機(jī)化對(duì)照研究期間，觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高高于正常上限(ULN)3倍(UL0RIC和別嗯 吟醇-治療患者，分別為AST： 2%, 2%,和ALT： 3%, 2%)。未注意到這些轉(zhuǎn)氨酶 升高劑量效應(yīng)相互關(guān)系。建議，例如，UL0RIC開(kāi)始后2和4個(gè)月時(shí)和其后定期 肝功能實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。6不良反應(yīng)6. 1臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行的，某藥臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率 不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐

9、中觀察到的 發(fā)生率。在臨床研究中總共2757例有高尿酸血癥和痛風(fēng)受試者被用UL0RIC每天40 mg 或80 mg治療。對(duì)于UL0RIC40mg, 559例患者被治療共2 6個(gè)月。對(duì)UL0RIC 80 mg, 1377例受試者被治療2 6個(gè)月，674例患者被治療2 1年和515例患者被 治療2 2年。最常見(jiàn)不良反應(yīng)在三項(xiàng)隨機(jī)化，對(duì)照臨床研究(研究1, 2和3)中，是6至12個(gè) 月時(shí)間，山經(jīng)治醫(yī)生報(bào)道為與研究藥物相關(guān)的以下不良反應(yīng)。表1總結(jié)報(bào)道 UL0RIC治療組中發(fā)生率至少1%和至少高于安慰劑0. 5%的不良反應(yīng)。表1：對(duì)照研究中ULORIC-治療患者發(fā)生=1%和大于接觸慰劑患者至少。.5咐的

10、不良反應(yīng)不良反應(yīng)安息劑ULORIC別原嶺醇會(huì)(N=134)4 0 mg每天 (N=757)SO mg每天 (N=1279)(N=1277)肝功靛異常0.7%6.6%1.6%4.2%惡心0.7%1.1%1.3%0.8%關(guān)節(jié)痛0%1.1%0.7%0.7%皮疹0.7%0.5%L6蜿1.6%*其中受試者接受別瞟吟酷10例接受100啤，14sm§200 mg,和1122例接受300mg,根據(jù)腎搔 傷的水平.最常見(jiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致停止治療是肝功能異常ULORIC 40 mg為1. 8%, ULORIC 80 mg 為1. 2%,和別喋吟醇-治療受試者為0. 9%。此外在表1展示不良反應(yīng)，眩暈ULOR

11、IC-治療受試者報(bào)道大于1%雖然不比安慰劑 發(fā)生率大0. 5%o不常見(jiàn)不良反應(yīng) 在2和3期臨床研究中下列不良反應(yīng)發(fā)生在小于1%受試者和用 劑量范圍從40 mg至240 mg ULORIC治療多于1例受試者。這個(gè)列表還包括不良 反應(yīng)（小于1%受試者）伴有器官系統(tǒng)來(lái)自警告和注意事項(xiàng)。血液和淋巴系統(tǒng)疾患：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫瘢、白細(xì)胞增多/白細(xì)胞減 少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。心臟?。盒慕g痛、心房纖顫/撲動(dòng)、心臟雜音、ECG異常、心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩、 心動(dòng)過(guò)速。耳和迷路疾患：聾、耳鳴、眩暈。眼疾患：視力模糊。胃腸道疾患：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃腸氣脹、頻繁

12、大便、胃炎、 胃食管返流疾病、胃腸不適、齦痛、嘔血、胃酸過(guò)多癥、便血、口腔潰瘍、胰腺 炎、消化性潰瘍、嘔吐。一般疾患和給藥部位情況：虛弱、胸痛/不適、水腫、疲勞、感覺(jué)異常、步態(tài)障 礙、流感樣癥狀、塊、疼痛、口渴。肝膽疾患：膽石癥/膽囊炎、肝脂肪變性。肝炎、肝腫大。免疫系統(tǒng)疾患：超敏性。.感染個(gè)蟲(chóng)染：帶狀皰疹。.程序性并發(fā)癥：挫傷。代謝和營(yíng)養(yǎng)疾患：厭食、食欲減低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血 糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高鉀血癥、體重減低/增加。肌肉骨骼和結(jié)締組織疾患：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/顫搐/緊張 /軟弱、肌肉骨骼痛/僵硬、肌肉痛。神經(jīng)系統(tǒng)疾患：味覺(jué)改變、平衡紊

13、亂、腦血管意外、格林巴利綜合征、頭痛、偏 癱、感覺(jué)遲鈍、嗅覺(jué)減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神創(chuàng)傷、偏頭痛、感覺(jué)異常、 嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。精神疾患：激動(dòng)、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲下降、神經(jīng)緊張、驚恐發(fā)作、 人格改變。腎和泌尿疾患：血尿、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎衰、腎功能不全、尿急、尿失 禁。生殖系統(tǒng)和乳腺變化：乳腺痛、勃起功能障礙、男性乳腺發(fā)育。呼吸，胸和縱隔疾患：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻、鼻發(fā)干、鼻竇分泌過(guò) 多、咽部水腫、呼吸道阻塞、噴嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮膚和皮下組織疾患：脫發(fā)、血管水腫、皮炎、皮膚劃痕現(xiàn)象、瘀斑、濕疹、毛 發(fā)顏色變化、毛發(fā)生長(zhǎng)異常、多汗、脫皮、瘀點(diǎn)

14、、光敏、瘙癢、紫瘢、皮膚脫色 /色素改變、皮膚病變、皮膚氣味異常、尊麻疹。血管疾患：臉紅、潮熱、高血壓、低血壓。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)：活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、肌酊增高、碳酸氫鈉增加、EEG異常、 葡萄糖增加、膽固醇增高、三酸甘油酯增高、淀粉酶增高、鉀增高、TSH增高、 血小板計(jì)數(shù)減低、血細(xì)胞比容減低、血紅蛋白減低、MCV增加、RBC減低、肌酊 增高、血尿素增高、BUN/肌酊比增加、肌酸磷酸激酶(CPK)增高、堿性磷酸酶增 高、LDH增高、PSA增高、尿輸出量增加/減低、淋巴細(xì)胞”數(shù)減低、中性粒細(xì)胞 計(jì)數(shù)減低、WBC增高/減低、凝血試驗(yàn)異常、低密度脂蛋白(LDL)增加、凝血酶原 時(shí)間延長(zhǎng)、尿管型、尿白細(xì)

15、胞和蛋白陽(yáng)性。心血管安全性在隨機(jī)化對(duì)照和長(zhǎng)期延伸研究中被判定心血管事件和死亡至來(lái)自抗-血小板試驗(yàn) 者的協(xié)作(APTC)預(yù)先確定終點(diǎn)之一(心血管死亡，非致死心肌梗死，和非致死中 風(fēng))。在3期隨機(jī)化對(duì)照研究中，被判定APTC事件每100患者年發(fā)生率的暴露是: 安慰劑 0(95% CI 0. 00-6. 16), UL0RIC 40 mg 0(95% CI 0. 00-1. 08), ULORIC 80 mg 1. 09(95% CI 0.44-2.24),和別口票吟醇 0. 60(95% CI 0. 16-1. 53) o 在長(zhǎng)期延伸研究中,被判決APTC事件的發(fā)生率為:ULORIC 80 mg

16、0. 97 (95% CI 0. 57-1. 56)和別口票玲醇 0. 58 (95% CI 0. 02-3. 24)?？傊?，在ULORIC比在別嚓吟醇-治療患者觀察到APTC事件高發(fā)生率。未確定用 ULORIC的因果相互關(guān)系。監(jiān)查MI和中風(fēng)的征象和癥狀。7藥物相互作用7.1黃噂吟氧化酶底物藥物ULORIC是一種X0抑制劑。尚未進(jìn)行ULORIC與被X0代謝藥物（如，茶堿 theophylline,疏基喋吟mercaptopurine,硫嗖口票吟azathioprine）的藥 物相互作用研究。ULORIC對(duì)X0的抑制作用可能引起這些藥物的血漿濃度增加導(dǎo) 致毒性見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12. 3）,正在用硫

17、喋喋吟，磕基喋吟，或茶堿患者中禁忌 用ULORIC見(jiàn)禁忌證（4）。7. 2細(xì)胞毒化療藥物尚未進(jìn)行ULORIC與細(xì)胞毒化療藥物相互作用研究。沒(méi)有關(guān)于細(xì)胞毒化療期間 ULORIC的安全性的資料。7.3體內(nèi)藥物相互作用研究根據(jù)在健康受試者中藥物相互作用研究，ULORIC與秋水仙堿colchicines、蔡 普生naproxen:、叫|口朵美辛indomethacin、氫氯睡嗪hydrochlorothiazide、 華法林warf ar i n或地普帕明de s i pram i ne 沒(méi)有臨床意義的相互作用見(jiàn)臨床 藥理學(xué)（12. 3）。所以，ULORIC可與這些藥物同時(shí)使用。8特殊人群中使用8.1

18、妊娠妊娠類別C：在妊娠婦女中無(wú)適當(dāng)和良好對(duì)照研究。在妊娠期間只有潛在獲益勝 過(guò)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)使用ULORICo非布索坦在大鼠和兔中，在器官形成期，口服劑量高達(dá)48 mg/k晨分別等同體表 面積人血漿暴露80 mg/day的40和51倍）無(wú)致畸胎作用。然而，當(dāng)在器官形成 期和貫穿哺乳期妊娠大鼠用口服量48 mg/kg（人80 mg/day血漿暴露的40倍）直 至觀察到增加新生畜死亡率和減低幼崽體重增量。8.3哺乳母親非布索坦在大鼠乳汁中排泄。不知道此藥是否在人乳汁中排泄。因?yàn)樵S多藥物排 泄至人乳汁，當(dāng)ULORIC被給至哺乳婦女應(yīng)小心對(duì)待。8. 4兒童使用尚未確定在18歲以下兒童患者中的安

19、全性和有效性。8. 5老年人使用在老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。在臨床研究中ULORIC受試者總數(shù)的16自分率是65 和以上，而4 %是75和以上。比較不同年齡受試者未觀察到安全性和有效性的 臨床意義差別，但不能除外某些老年個(gè)體更高靈敏度。在老年受試者中（三65 歲）與較年輕受試者（18-40歲）多次口服給予ULORIC后，非布索坦的Cmax和 AUC24相似見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12. 3）。8. 6腎損傷有輕度或中度腎損傷（Clcr 30-89 mL/min）患者中無(wú)需調(diào)整劑量。推薦的UL0RIC 起始劑量是40 mg每天1次。對(duì)用40 mg后2周未達(dá)到sUA低于6 mg/dL患者 建議 UL0R1C 8

20、0 mgo嚴(yán)重腎損傷（Clcr小于30 mL/min）患者資料不充分，所以，應(yīng)小心對(duì)待這些患 者見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12. 3）o8.7肝損傷有輕度或中度肝損傷（Child-Pugh類別A或B）患者無(wú)需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝損傷 （Child-Pugh類別C）患者中未曾進(jìn)行研究；所以，應(yīng)小心對(duì)待這些患者見(jiàn)臨床 藥理學(xué)（12. 3）。8. 8繼發(fā)性高尿酸血癥繼發(fā)性高尿酸血癥患者中未曾進(jìn)行研究（包括器官移植接受者）；尿酸鹽形成率大 大增加患者建議不使lUULORIC（如，惡性病及其治療，Lesch-Nyhan綜合征）。罕 見(jiàn)病例中黃噂吟濃度升高足以在泌尿道中沉積。10藥物過(guò)量在健康受試者中ULORIC研究劑量

21、達(dá)300 mg每天共7天無(wú)限制劑量毒性的證據(jù)。 在臨床研究中無(wú)藥物過(guò)量的報(bào)道。有藥物過(guò)量患者應(yīng)用對(duì)癥和支持治療。11描述ULORIC （非布索坦）是一種黃喋吟氧化酶抑制劑。ULORIC中的活性組分是2- 3-cyano4- （2-methylpropoxy） phenyl - 4 -methyl thiazole-5一竣酸鹽， 分子 量 316. 38o 經(jīng)驗(yàn)式為 C16H16N203So化學(xué)結(jié)構(gòu)是：非布索坦是一種不吸潮，白色結(jié)晶粉易溶于二甲基甲酰胺，溶于二中基亞颯：微 溶于乙醇；略微溶于中靜和乙月青和實(shí)際上不溶于水。熔點(diǎn)范圍205° C至208° Co 為口服使用ULOR

22、IC片劑含活性組分，非布索坦，和可得到兩種劑量規(guī)格，40 mg 和80 1nge無(wú)活性組分包括乳糖一水合物，微晶纖維素，羥基丙基纖維素，交聯(lián) 竣甲基纖維素鈉，二氧化硅和硬脂酸鎂。ULORIC片劑用Opadry II,綠包被。12臨床藥理學(xué)12.1作用機(jī)制ULORIC, 一種黃喋吟氧化酶抑制劑，通過(guò)降低血清尿酸達(dá)到其治療作用。在治療 濃度不期望ULORIC抑制涉及嗯吟和喀咤合成和代謝的其它酶。12. 2藥效學(xué)對(duì)尿酸和黃噂吟濃度的影響：在健康受試者中，ULORIC導(dǎo)致24-小時(shí)平均血清尿 酸濃度依賴劑量下降，和24小時(shí)平均血清黃嗯畛濃度增加。此外，每天尿內(nèi)總 尿酸排泄減低。還有，每天尿總黃嚶吟排泄

23、增加。每天給予40 mg和80 mg劑量 暴露水平時(shí)24-小時(shí)平均血清尿酸濃度減低的百分率是40%至55%間。對(duì)心臟復(fù)極化的影響：ULORIC對(duì)心臟復(fù)極化的影響，當(dāng)用QTc間隔評(píng)估在正常 健康受試者和痛風(fēng)患者中被評(píng)價(jià)。ULORIC劑量直至每天300 mg,在穩(wěn)態(tài)時(shí)，未 顯示對(duì)QTc間隔的影響。12. 3藥代動(dòng)力學(xué)在健康受試者中，10 mg至120 mg單次和多次給藥后非布索坦的最高血漿濃度 (Cmax)和AUC以劑量正比例方式增加。每24小時(shí)給予治療劑量時(shí)無(wú)積蓄。非布 索坦有表觀末端消除半衰期(tl/2)接近5至8小時(shí)。用群體藥代動(dòng)力學(xué)分析高尿 酸血癥和痛風(fēng)患者與在健康受試者中估算非布索坦的藥

24、代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是相似。吸收：口服給予放射性標(biāo)記非布索坦后的吸收估算至少49%(根據(jù)尿中總放射性 回收)。非布索坦的最高血漿濃度發(fā)生在給藥后1至1.5小時(shí)。每天1次多次口 服 40 mg 和 80 mg 給藥，Cmax 分別是接近 1. 6 ± 0. 6 口 g/ mL(N=30),和 2. 6 士 1.7 Ug/mL (N二227)。尚未研究非布索坦片的絕對(duì)生物利用度。與高脂肪餐，每天1次80 mg多次給藥后，分別減低Cmax 49%和減低AUC 18%。 但是，未觀察到臨床意義變化的血清尿酸濃度減低仃分率(進(jìn)食58%相比空腹 51%) o因此,ULORIC可不考慮食物服用。同時(shí)服用含

25、氫氧化鎂和氫氧化鋁抗酸藥與80 mg單劑量ULORIC曾顯示延緩非布 索坦的吸收(接近1小時(shí))和引起Cmax減低3提和AUC8減低15%。因?yàn)锳UC比Cmax 與藥效更相關(guān)，觀察到的AUC不認(rèn)為有臨床意義。所以，ULORIC可不考慮抗酸 藥的使用。分布：非布索坦的平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)是約50 L(CV 40%),非布索 坦的血漿蛋白結(jié)合約為99.2%,(主要與白蛋白)，和與40111g和80 mg劑量達(dá)到 濃度范圍恒定。代謝：非布索坦被廣泛代謝通過(guò)尿昔二磷酸葡萄糖昔酸(基)轉(zhuǎn)移酶(UGT)酶包括 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9.和 UGT2B7 結(jié)合和通過(guò)細(xì)胞色素 P4

26、50（CYP）酶包括 CYP1A2、 2C8和2C9和非-P450酶氧化二方面。非布索坦的代謝中各種酶的相對(duì)貢獻(xiàn)不清 楚。The oxidation of the異丁基側(cè)鏈的氧化導(dǎo)致形成四個(gè)藥理學(xué)有活性的羥 基代謝物，它們所有存在于人血漿比非布索坦低得多。在尿和糞中，非布索坦的乙酰葡糖糖醛酸代謝物（劑量的35%）,和氧化代謝物， 67M-1（劑量的“10%）, 67M-2 （劑量的"11%）,和67M-4,一種來(lái)自67MT的二級(jí) 代謝物（劑量的14%）表現(xiàn)為非布索坦體內(nèi)的主要代謝物。消除：非布索坦是通過(guò)肝和腎兼有通路消除?？诜┝?0 mg的14C-標(biāo)記非布 索坦后，約49%劑量在尿

27、中以未變化非布索坦（3%）,藥物的乙酰葡糖糖醛酸 （30%）,其已知氧化代謝物和其結(jié)合物（13與）,和其它未知代謝物（3%）等方式被回 收。此外至尿排泄，約45%劑量在糞中以未變化非布索坦（12%）,藥物的乙酰葡 糖糖醛酸（現(xiàn)），其已知氧化代謝物和其結(jié)合物（25%）,和其它未知代謝物（7%）等 方式被回收。非布索坦的表觀平均末端消除半衰期（tl/2）約為5至8小時(shí)。特殊人群兒童使用：尚未在18歲以下患者中研究UL0RIC的藥代動(dòng)力學(xué)。老年人使用：在老年受試者中（與65歲）多次口服給予UL0RIC后非布索坦及其 代謝物的Cmax和AUC與較年輕受試者（18T0歲）相似。此外，老年人和較年輕 受試

28、者間血清尿酸濃度減低白分率相似。在老年患者中無(wú)需調(diào)整劑量匚見(jiàn)特殊人 群中使用（8. 5）o腎損傷：在有輕度（Clcr 50-80 mL/min）,中度 Clcr 30-49 mL/min）或嚴(yán)重腎損傷（Clcr 10-29 mL/min）健康受試者中多次給予80 mg UL0RIC后，相對(duì)于有正常腎功能受 試者（Clcr大于80 mL/min）非布索坦的Cmax沒(méi)有變化。腎損傷受試者與正常腎 功能受試者比較非布索坦的AUC和半衰期增加，但三種腎損傷組中數(shù)值相似。腎 損傷受試者與正常腎功能比較平均非布索坦AUC值較高1. 8倍。對(duì)3中活性代謝 物平均Cmax和AUC值分別增至2-和4-倍。然而，

29、對(duì)腎損傷受試者與正常腎功能 血清尿酸濃度減低的白分率（正常腎功能組58%和嚴(yán)重腎功能組55%）有可比性。有輕至中度腎損傷患者中無(wú)需調(diào)整劑量見(jiàn)劑量和給藥方法（2）和特殊人群中使 用（8. 6）o推薦的UL0RIC起始劑量是40 mg每天1次，對(duì)用40 mg后2周未達(dá) 到sUA低于6 mg/dL患者，建議用UL0RIC 80 mgo嚴(yán)重腎損傷患者資料不充分; 這些患者中應(yīng)小心對(duì)待見(jiàn)特殊人群中使用（8. 6）。未曾在終末期透析的腎損傷患者研究UL0RIC。肝損傷：有輕度（ChiId-Pugh類別A）或中度（ChiId-Pugh類別B）肝損傷患者多次 給予80 mg UL0RIC后，觀察到肝損傷組比較

30、正常肝功能受試者Cmax和AUC24 （總 量和非結(jié)合量)兩者平均增加20-30機(jī) 此外，不同肝組間血清尿酸濃度減低百分 率有可比性(健康組中62樂(lè) 輕度肝損傷組中49%,和中度肝損傷組中48盼。輕 或中度肝損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。未進(jìn)行研究嚴(yán)重肝損傷(Child-Pugh類別C) 受試者；這些患者應(yīng)小心對(duì)待見(jiàn)特殊人群中使用(8. 7).性別：多次口服給予ULORIC后，女性比男性非布索坦Cmax和AUC24分別較高 30%和14機(jī) 然而，性別間體重校正的Cmax和AUC相似。此外，性別間血清尿酸 濃度下降百分率相似。無(wú)需對(duì)性別調(diào)整劑量。種族：未進(jìn)行特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究種族的影響。藥物-藥物相互作

31、用ULORIC對(duì)其它藥物的影響黃喋吟氧化酶底物藥物-硫嘎喋吟，疏基口票嶺，和茶堿：非布索坦是一個(gè)X0抑制 劑。未進(jìn)行ULORIC與被X0代謝藥物(如，茶堿，筑基喋吟，硫哇噂吟)藥物相互 作用研究。X0被ULORIC的抑制作用可能增加這些藥物的血漿濃度導(dǎo)致毒性。正 在用硫噗喋吟，箍基喋吟，和茶堿治療患者禁忌ULORIC見(jiàn)禁忌證(4)和藥物相 互作用(7)1 °硫陛嗯吟和疏基嗯吟通過(guò)三條主要代謝通路進(jìn)行代謝，其中之一通過(guò)X0介導(dǎo)。 雖然未曾進(jìn)行ULORIC與硫噗嗯吟和翁基嗯吟藥物相互作用研究，曾報(bào)道同時(shí)給 予別噂吟醇一種黃喋吟氧化酶抑制劑與硫陛喋吟或疏基嗯吟大大增加這些藥 物的血漿濃度。

32、因?yàn)閁LORIC是一種黃喋吟氧化酶抑制劑，它可能抑制X0-介導(dǎo) 硫嗖口票吟和疏基口票嶺的代謝導(dǎo)致硫陛嗯吟或疏基嗯吟血漿濃度增可能造成嚴(yán)重 毒性。茶堿是一種CYP1A2和X0底物。雖然，未進(jìn)行ULORIC與茶堿藥物相互作用研究，同時(shí)給予茶堿 與別口票吟醇，一種黃噂吟氧化酶抑制劑劑量600 mg/day,曾報(bào)道增加茶堿血 漿濃度。因?yàn)閁LORIC是一種黃噂吟氧化酶抑制劑和茶堿是一種低治療指數(shù)藥物, ULORIC可能抑制X0-介導(dǎo)茶堿的代謝導(dǎo)致茶堿血漿濃度增加可能引起嚴(yán)重茶堿 毒性。P450底物藥物:體外研究曾顯示非布索坦不抑制P450酶CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,或3A4和在臨床

33、有意義濃度它也不誘導(dǎo)CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19,或3A4。 因?yàn)槿绱?，ULORIC和這些CYP酶代謝的藥物間很可能沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。其它藥物對(duì)ULORIC的影響非布索坦是通過(guò)結(jié)合和氧化通過(guò)多種代謝酶代謝。各種酶同工型的相對(duì)貢獻(xiàn)不清 楚。一般不期望ULORIC和一種抑制或誘導(dǎo)某一種特殊酶同工型間藥物相互作用。體內(nèi)藥物相互作用研究秋水仙堿：當(dāng)兩種藥物同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整或ULORIC或秋水仙堿劑量。給予 ULORIC （每天1次40 mg）與秋水仙堿（每天2次0. 6 mg）導(dǎo)致非布索坦Cmax增加 12%和AUC24增高7%o此外給予秋水仙堿（每天2次0. 6 mg）與UL

34、ORIC （每天120 mg）導(dǎo)致秋水仙堿在AM和兩種劑量的Cmax或AUC小于11%變化。這些變化不 認(rèn)為有臨床意義。蔡普生：當(dāng)兩藥同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需對(duì)ULORIC或蔡普生調(diào)整劑量。給予ULORIC（每 天1次80 mg）與蔡普生（500 mg每天2次）導(dǎo)致非布索坦Cmax增加28%和AUC增 加40%。不認(rèn)為增加有臨床意義。此外，蔡普生Cmax或AUC無(wú)顯著變化（小于2%）?？谀嵌涿佬粒寒?dāng)這兩種藥物同時(shí)給藥不需襄調(diào)整或ULORIC或口那朵美辛的劑量。給 予ULORIC （80 mg每天1次）與呵口朵美辛（50 mg每天2次）不導(dǎo)致非布索坦或叩 口朵美辛Cmax或AUC的任何顯著變化（小于7%）

35、。氫氯睡嗪：帶與氫氯唾嗪同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整ULORIC劑量。給予ULORIC（80 mg） 與氫氯睡嗪（50 mg）不導(dǎo)致非布索坦的Cmax或AUC任何臨床意義的變化（小于 4%）,而血清尿酸濃度實(shí)質(zhì)上無(wú)影響。華法林：當(dāng)與ULORIC同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整華法林劑量。在健康受試者中給予 ULORIC（80 mg每天1次）與華法林對(duì)華法林藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。IR和因子VII 活性也不受同時(shí)給予ULORIC影響。地昔帕明：與ULORIC同時(shí)-給予藥物是CYP2D6底物（例如地昔帕明）預(yù)期不需安 調(diào)整劑量。體外和體內(nèi)顯示非布索坦是CYF2D6的弱抑制劑。給予ULORIC（120 mg 每天1次）與地昔帕明

36、（25 mg）導(dǎo)致增加地昔帕明的Cmax （16%）和AUC （22%）,其 中伴2羥基地昔帕明至地昔帕明代謝比值減低17% （根據(jù)AUC） o13非臨床毒理學(xué)13. 1致癌性，致突變性，生育力損傷致癌性：在F344大鼠和B6c3F1小鼠中進(jìn)行2年致癌性研究。在24mg/kg（在人 最大推薦劑量時(shí)80 mg/day時(shí)人血漿暴露的25倍）和在雄性大鼠和雌性小鼠中 18. 75 mg/kg（在80 mg/day時(shí)人血漿暴露的12. 5倍）,分別觀察到移行細(xì)胞乳頭 狀瘤和泌尿膀胱癌增加；泌尿膀胱腫瘤是繼發(fā)于腎和泌尿膀胱中結(jié)石形成。致突變性：在中國(guó)倉(cāng)鼠肺纖維母細(xì)胞株體外.有和無(wú)代謝活化的染色體畸變分析

37、 中，非布索坦顯示陽(yáng)性致突變反應(yīng)。在體外Ames試驗(yàn)和在人外周血淋巴細(xì)胞， 和L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞株染色體畸變?cè)囼?yàn)，和體內(nèi)小鼠微核檢驗(yàn)中，大鼠非 程序DA合成和大鼠骨髓細(xì)胞中，非布索坦為陰性。生育力損傷：非布索坦在口服劑量達(dá)48 mg/kg/day （約為人80 mg/day時(shí)血漿暴 露的35倍）對(duì)雄性和雌性大鼠的生育力和生殖行為無(wú)影響。.13. 2動(dòng)物毒理學(xué)在比格犬中一項(xiàng)12-個(gè)月毒性研究在15 mg/kg （約為人在80 mg/day血漿暴露的 4倍），顯示黃嗯吟結(jié)晶的沉積和腎結(jié)石。在大鼠一項(xiàng)6個(gè)月研究在48 mg ./kg （約 為人在80 mg/day血漿暴露的35倍），注意到結(jié)

38、石形成的相似效應(yīng)，由于黃噂吟 結(jié)晶沉積。14臨床研究血清尿酸水平低于6 mg/dL是抗高尿酸血癥治療的目標(biāo)并且已被確定為痛風(fēng)的適 當(dāng)治療。14.1在痛風(fēng)中高尿酸血癥的處理在三項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，對(duì)照試驗(yàn)中在高尿酸血癥和痛風(fēng)患者中證實(shí)ULORIC的療 效。高尿酸血癥被定義為基線血清尿酸水平2 8 mg/dLo研究1隨機(jī)化患者至：每天ULORIC 40 mg,每天ULORIC 80 mg,或別嗯吟醇（對(duì) 估算肌酊清除率（Clcr） 2 60 mL/min患者每天300 mg或?qū)浪鉉lcr 2 30 mL/min和W 59 mL/min患者每天200 mg）。研究1時(shí)間為6個(gè)月。研究2隨機(jī)化患者至：安

39、慰劑，每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,每天 ULORIC 240 mg或別喋吟醇（對(duì)基線血清肌酊Wl. 5 mg/dL患者每天300 mg或?qū)?基線血清肌酊高于1. 5 mg/dL和W 2 mg/dL患者每天100 mg）。研究2時(shí)間為6 個(gè)月。研究3, a 1-year study,隨機(jī)化患者至：每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,或每天別口票吟醇300 mgo完成研究2和研究3受試者是納入至一項(xiàng)3期長(zhǎng) 期延伸研究的合格者，其中受試者接受ULORIC治療三年。所有三項(xiàng)研究中，為預(yù)防爆發(fā)痛風(fēng)受試者接受蔡普生250 mg每天2次或秋水仙 堿0. 6 mg每天1次或2次。在研究1中預(yù)防時(shí)間是6個(gè)月；在研究2和研究3 中預(yù)防時(shí)間是8周。還在一項(xiàng)4周劑量范圍研究其中隨機(jī)化患者至：安慰劑，每天ULORIC 40 mg, 每天ULORIC 80 mg,或每天ULORIC