遺傳與腫瘤發(fā)生

1、第第12章章 遺傳與腫瘤發(fā)生遺傳與腫瘤發(fā)生腫腫 瘤瘤 （Tumor） 定義：定義：泛指由一群生長失去正常調(diào)控的細胞泛指由一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物形成的新生物(neoplasm)。tumor： 泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。 cancer：惡性腫瘤的總稱惡性腫瘤的總稱 。 例如：例如：鼻咽癌鼻咽癌 中國人中國人 馬來人馬來人 印度人印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美國的華人比美國人高移居到美國的華人比美國人高34倍。倍。松果體瘤松果體瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。腫瘤的發(fā)生存在著家族聚集現(xiàn)象，此腫瘤的發(fā)生存在著家族

2、聚集現(xiàn)象，此現(xiàn)象表現(xiàn)為現(xiàn)象表現(xiàn)為癌家族癌家族和和家族性癌家族性癌。癌家族癌家族（cancer family） 一個家族的幾代中有多個成員患相同或一個家族的幾代中有多個成員患相同或不同器官的腫瘤。不同器官的腫瘤。特特 點：點： 腺癌；腺癌； 發(fā)病年齡較早；發(fā)病年齡較早； 按按AD方式進行。方式進行。Lynch癌家族部分系譜圖癌家族部分系譜圖典型的癌家族典型的癌家族G家族：歷經(jīng)家族：歷經(jīng)80余年（余年（18951976）共共5次調(diào)查，傳次調(diào)查，傳7代共代共10個支系，個支系，842名后裔中有名后裔中有95名癌名癌癥患者，分別為結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腺癌等。癥患者，分別為結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腺癌等。家

3、族性癌（家族性癌（familial carcinoma）指一個家族中多個成員患同一類型的指一個家族中多個成員患同一類型的腫瘤腫瘤。特特 點：點： 一般為較常見瘤；一般為較常見瘤； 家族聚集或易感性高；家族聚集或易感性高； 患者一級親屬發(fā)病率高于一般人群患者一級親屬發(fā)病率高于一般人群 3 34 4倍；倍； 遺傳方式不明了。遺傳方式不明了。家族性癌家族性癌 后代從父母那遺傳的是腫瘤本身嗎？后代從父母那遺傳的是腫瘤本身嗎？ 遺傳的只是對腫瘤的易感性。遺傳的只是對腫瘤的易感性。一些惡性腫瘤是由一些惡性腫瘤是由單個基因單個基因的突變引起，常以的突變引起，常以孟德爾式遺傳方式孟德爾式遺傳方式傳遞，稱為遺傳

4、性腫瘤傳遞，稱為遺傳性腫瘤。三種遺傳性腫瘤：三種遺傳性腫瘤：1、視網(wǎng)膜母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤2、腎母細胞瘤、腎母細胞瘤 3、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤 兒童期（多在兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤 發(fā)生率約發(fā)生率約1/210001/10000。臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為現(xiàn)，稱為“貓眼貓眼”。 1、視網(wǎng)膜母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB) 遺

5、傳性家系遺傳性家系 散發(fā)性家系散發(fā)性家系視網(wǎng)膜母細胞瘤家系視網(wǎng)膜母細胞瘤家系視網(wǎng)膜母細胞瘤類型類型遺傳型遺傳型散發(fā)型散發(fā)型發(fā)病時間發(fā)病時間早發(fā)早發(fā)晚發(fā)晚發(fā)遺傳方式遺傳方式AD非非AD發(fā)病部位發(fā)病部位雙側(cè)雙側(cè)單側(cè)單側(cè)致病基因致病基因RB基因定位基因定位13q14視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤2、腎母細胞瘤（、腎母細胞瘤（WT） 嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。腫塊。 發(fā)病率為發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在的腫瘤發(fā)生在4歲以前，歲以前，可分為遺傳型和非遺傳型?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。 類型類型遺傳型遺傳型散發(fā)型散發(fā)型發(fā)病時間發(fā)病時間遺傳方

6、式遺傳方式發(fā)病部位發(fā)病部位致病基因致病基因WT基因定位基因定位11p13 腎母細胞瘤腎母細胞瘤3、神經(jīng)母細胞瘤（、神經(jīng)母細胞瘤（NB）一種兒童常見的惡性胚胎瘤，一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000，有的有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等。細胞瘤等。類型類型遺傳型遺傳型散發(fā)型散發(fā)型發(fā)病時間發(fā)病時間遺傳方式遺傳方式發(fā)病部位發(fā)病部位神經(jīng)母細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤遺傳突變遺傳突變散發(fā)性腫瘤散發(fā)性腫瘤 不是從父母繼承而來不是從父母繼承而來 環(huán)境致突變環(huán)境致突變 發(fā)病年齡寬發(fā)病年齡寬遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤 由父母雙親傳給

7、子女由父母雙親傳給子女,出現(xiàn)在后代所有細胞中出現(xiàn)在后代所有細胞中 垂直傳遞垂直傳遞發(fā)病較早發(fā)病較早致癌突變致癌突變散發(fā)突變散發(fā)突變vKnudson (1971)，連續(xù)兩次基因連續(xù)兩次基因突變使突變使正常細胞正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞。轉(zhuǎn)化為癌細胞。生殖細胞生殖細胞突變突變+ +體細胞體細胞突變突變 遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤體細胞體細胞兩次兩次突變突變 散發(fā)性腫瘤散發(fā)性腫瘤 二次突變理論二次突變理論（two mutation theory)二次突變理論二次突變理論malignanttransformation在大多數(shù)情況下，人類癌癥不能用單基因遺傳方在大多數(shù)情況下，人類癌癥不能用單基因遺傳方式解釋，復雜的

8、多基因基礎(chǔ)和環(huán)境因子共同作用，式解釋，復雜的多基因基礎(chǔ)和環(huán)境因子共同作用，在決定腫瘤易患性上起重要作用，就是說上一代在決定腫瘤易患性上起重要作用，就是說上一代遺傳給下一代的只是對腫瘤的遺傳給下一代的只是對腫瘤的易感性易感性，即，即易感易感基因基因。 染色體水平染色體水平 基因水平基因水平染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤 大多數(shù)腫瘤細胞都可見到染色體異常大多數(shù)腫瘤細胞都可見到染色體異常。 在一些染色體病患者中，某些腫瘤的在一些染色體病患者中，某些腫瘤的發(fā)生率高于一般人群。發(fā)生率高于一般人群。 腫瘤的染色體理論腫瘤的染色體理論（Boveri假說假說） 腫瘤的染色體理論認為：腫瘤細胞來源于腫瘤的染色

9、體理論認為：腫瘤細胞來源于正常細胞，正常細胞，染色體畸變?nèi)旧w畸變使其成為有使其成為有缺陷細胞缺陷細胞，缺陷細胞再發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化成為缺陷細胞再發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化成為腫瘤細胞腫瘤細胞。腫瘤細胞的染色體畸變腫瘤細胞的染色體畸變（一）染色體的數(shù)目畸變（一）染色體的數(shù)目畸變 超二倍體超二倍體亞二倍體亞二倍體亞三倍體亞三倍體亞四倍體亞四倍體1. 非整倍體非整倍體2. 異倍體異倍體實體瘤：多在三倍體左右實體瘤：多在三倍體左右胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細胞：可見到六、八倍體胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細胞：可見到六、八倍體（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變 結(jié)構(gòu)畸變：結(jié)構(gòu)畸變： 染色體裂隙、染色體裂隙、斷裂、缺失、各斷裂、缺失

10、、各種易位、環(huán)狀染種易位、環(huán)狀染色體、雙微體、色體、雙微體、內(nèi)復制和雙著絲內(nèi)復制和雙著絲粒染色體等。粒染色體等。標記染色體標記染色體標記染色體（標記染色體（marker chromosome）：）：如果如果某一腫瘤的大部分細胞中都具有某種特定類某一腫瘤的大部分細胞中都具有某種特定類型的畸變?nèi)旧w，這種畸變?nèi)旧w則成為標型的畸變?nèi)旧w，這種畸變?nèi)旧w則成為標記染色體。記染色體。特異性標記染色體特異性標記染色體(marker chromosome) 特異性標記染色體：特異性標記染色體：是指某一類型的腫瘤所特有是指某一類型的腫瘤所特有的標記染色體，經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤細胞，對的標記染色體，經(jīng)常出現(xiàn)在

11、某一類腫瘤細胞，對該腫瘤具有代表性，該腫瘤具有代表性，如：如： （1）慢性粒細胞性白血?。粤＜毎园籽。–ML）的）的Ph染色體染色體 （2）Burkitt 淋巴瘤的淋巴瘤的14q染色體染色體（1）Ph染色體染色體 1960年，年，Nowell和和Hungerford在在CML患患者的外周血細胞中發(fā)者的外周血細胞中發(fā)現(xiàn)一條比現(xiàn)一條比22號染色體號染色體還小的近端著絲粒染還小的近端著絲粒染色體，最初認為是色體，最初認為是22號染色體的長臂缺失號染色體的長臂缺失所致。所致。t(9; 22) (q34; q11)Ph染色體染色體 1973年年Rowley用顯帶技術(shù)證明用顯帶技術(shù)證明Ph染染色體

12、是色體是9號和號和22號的易位染色體，即號的易位染色體，即t(9；22)(q34；q11)，導致，導致9q+和和22q-。 約約95的慢性粒細胞性白血病細胞的慢性粒細胞性白血病細胞攜有攜有Ph染色體，所以染色體，所以Ph染色體是染色體是CML的特異性標記染色體的特異性標記染色體。Ph染色體染色體1 1慢粒白血病發(fā)病原因慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：染色體： 9q34上原癌基因上原癌基因abl+ 22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因 酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性 Ph染色體的發(fā)現(xiàn)不僅為染色體的發(fā)現(xiàn)不僅為Boveri的假說提供的假說提供了主要的實驗證據(jù)，而且首次證明了了主要的實驗證據(jù)，而

13、且首次證明了一種一種染色體畸變與一種腫瘤之間特定關(guān)系染色體畸變與一種腫瘤之間特定關(guān)系，故，故被認為是腫瘤細胞遺傳學研究的里程碑。被認為是腫瘤細胞遺傳學研究的里程碑。Ph染色體發(fā)現(xiàn)的意義染色體發(fā)現(xiàn)的意義（2） 14q染色體染色體t(8; 14) (q24; q32)u 見于見于75的的Burkitt淋淋巴瘤。巴瘤。（2） 14q染色體染色體t(8; 14) (q24; q32)形成圖解形成圖解腫瘤中其他特異性標記染色體腫瘤中其他特異性標記染色體由于由于DNA修復系統(tǒng)缺陷修復系統(tǒng)缺陷導致染色體不穩(wěn)定，導致染色體不穩(wěn)定，以體細胞以體細胞染色體斷裂或重排染色體斷裂或重排為主要表現(xiàn)的疾為主要表現(xiàn)的疾病或

14、綜合征稱為染色體不穩(wěn)定綜合征?；颊卟』蚓C合征稱為染色體不穩(wěn)定綜合征。患者具有不同程度的具有不同程度的易患惡性腫瘤易患惡性腫瘤的傾向。的傾向。|1. 臨床特征：臨床特征：Bloom綜合征綜合征（Blooms syndrome,BS） 身材短小、慢性感染，身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；有免疫功能缺陷； 面部暴露于日光的部位面部暴露于日光的部位毛細血管擴張，出現(xiàn)蝴蝶毛細血管擴張，出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑皮疹；狀紅斑皮疹； 多在多在30歲以前伴發(fā)白血歲以前伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤。病和其他惡性腫瘤。 Bloom綜合征患者具有顯著的綜合征患者具有顯著的染色體染色體或或基基 因組不穩(wěn)定性因組不穩(wěn)定性的遺傳學特

15、征的遺傳學特征。 主要表現(xiàn)在主要表現(xiàn)在：姐妹染色單體交換率增高姐妹染色單體交換率增高微核率增高微核率增高染色體結(jié)構(gòu)畸變增加染色體結(jié)構(gòu)畸變增加 2. 細胞遺傳學改變細胞遺傳學改變v指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換?？捎貌羁捎貌顒e顯色顯示別顯色顯示。 正常細胞的正常細胞的SCE率率10，Bloom綜合征綜合征患者介于患者介于50-100，高于正常人的，高于正常人的10倍。倍。(1) 姐妹染色單體交換率增高姐妹染色單體交換率增高 微核是位于細胞質(zhì)中的邊緣清晰的濃染小體，內(nèi)微核是位于細胞質(zhì)中的邊緣清晰的濃染小體，內(nèi)含含DNA，是無著絲粒的染色體斷片丟失在胞質(zhì)中，

16、是無著絲粒的染色體斷片丟失在胞質(zhì)中形成的結(jié)構(gòu)。形成的結(jié)構(gòu)。(2) 微核（微核（micronuclear）率增加）率增加(3) 染色體結(jié)構(gòu)畸變增加染色體結(jié)構(gòu)畸變增加 體外培養(yǎng)的體外培養(yǎng)的Bloom綜合征細胞株染色體易綜合征細胞株染色體易發(fā)生斷裂并形成結(jié)構(gòu)畸變，發(fā)生斷裂并形成結(jié)構(gòu)畸變，4-27的培的培養(yǎng)細胞中可以看到染色體斷裂和重排，如養(yǎng)細胞中可以看到染色體斷裂和重排，如四射體四射體。染色體斷裂與重排染色體斷裂與重排 姐妹染色單體交換律增高、微核率姐妹染色單體交換律增高、微核率增高、染色體結(jié)構(gòu)畸變增加的根本原因增高、染色體結(jié)構(gòu)畸變增加的根本原因是是染色體的斷裂染色體的斷裂。Bloom綜合征的發(fā)病機

17、理綜合征的發(fā)病機理 Bloom綜合征是一種綜合征是一種AR遺傳??；遺傳??； 致病基因致病基因BLM定位在定位在15q26.1； BLM基因突變基因突變RecQ DNA解鏈酶活性解鏈酶活性降降低或缺乏，低或缺乏，細胞表現(xiàn)為有絲分裂過程中的細胞表現(xiàn)為有絲分裂過程中的染染色體重排增加色體重排增加，染色體，染色體錯誤分離率升高錯誤分離率升高，對，對DNA誘變劑敏感誘變劑敏感等。等。3. 分子遺傳學基礎(chǔ)分子遺傳學基礎(chǔ) 第二節(jié)第二節(jié) 基因突變與腫瘤基因突變與腫瘤癌基因癌基因 1腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因 2腫瘤轉(zhuǎn)移基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 3（一）（一）癌基因癌基因 （oncog

18、ene）癌基因癌基因：是指正常人體和動物細胞內(nèi)以及致是指正常人體和動物細胞內(nèi)以及致瘤病毒體內(nèi)所固有的能導致細胞惡性轉(zhuǎn)化的瘤病毒體內(nèi)所固有的能導致細胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，它們一旦異?；罨隳艽偈谷嘶蚝怂崞?，它們一旦異?；罨隳艽偈谷嘶騽游锏恼＜毎l(fā)生癌變。動物的正常細胞發(fā)生癌變。癌基因癌基因 癌基因癌基因(oncogene)：能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。 細胞癌基因細胞癌基因( (原癌基因原癌基因) )病毒癌基因病毒癌基因病毒所攜帶的、能使靶病毒所攜帶的、能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因，稱為病毒癌基因。因，稱為病毒癌基因。正常細胞內(nèi)存在病毒癌基因正常

19、細胞內(nèi)存在病毒癌基因的同源序列，這類基因被稱的同源序列，這類基因被稱為細胞癌基因。為細胞癌基因。正常細胞內(nèi)未被激活正常細胞內(nèi)未被激活的癌基因稱為原癌基的癌基因稱為原癌基因因(proto-oncogene)細胞癌基因的特點細胞癌基因的特點（1）廣泛存在于生物界。）廣泛存在于生物界。（2）進化過程中，基因序列高度保守，作用通過其表達產(chǎn)）進化過程中，基因序列高度保守，作用通過其表達產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；（3）存在于正常細胞對維持正常生理功能、調(diào)控細胞生長）存在于正常細胞對維持正常生理功能、調(diào)控細胞生長和分化起重要作用和分化起重要作用 ，是細胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合，是細胞發(fā)育、組織再生

20、、創(chuàng)傷愈合等所必需的等所必需的 。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就會形成癌性的細）在某些因素作用下，一旦被激活，就會形成癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。胞轉(zhuǎn)化基因。生長因子生長因子生長因子受體生長因子受體信號轉(zhuǎn)導因子信號轉(zhuǎn)導因子: :SRC（酪氨酸激酶）、（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）蛋白）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子: :MYC ( (調(diào)節(jié)基因表達的核蛋白調(diào)節(jié)基因表達的核蛋白) )程序性細胞死亡調(diào)節(jié)因子程序性細胞死亡調(diào)節(jié)因子: :BCL-2在正常細胞中是低表達在正常細胞中是低表達細胞癌基因的分類細胞癌基因的分類細胞癌基因的激活機制細胞癌基因的激活機制細胞癌基因細胞癌基因 DNA細胞分裂正常控制細胞分

21、裂正?？刂?正常增殖正常增殖 正常生長正常生長 遺傳物質(zhì)變化遺傳物質(zhì)變化 細胞分裂失控細胞分裂失控 過度增殖過度增殖 腫瘤腫瘤病毒誘導與病毒誘導與啟動子的插入啟動子的插入1 1、基因突變、基因突變 各種類型基因突變?nèi)绺鞣N類型基因突變?nèi)鐗A基替換、缺失或插入堿基替換、缺失或插入，都能，都能導致原癌基因表達異常，引起細胞癌變。導致原癌基因表達異常，引起細胞癌變。 點突變點突變對細胞癌變有始動作用對細胞癌變有始動作用2 2、病毒誘導與啟動子插入、病毒誘導與啟動子插入v原癌基因附近一旦被插入一個強大的啟動子，原癌基因附近一旦被插入一個強大的啟動子，如逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長末端重復序列（如逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組

22、中的長末端重復序列（long terminal repeat sequence, LTR），也可被激活。），也可被激活。LTR GAGPOLENVv-srcLTR調(diào)節(jié)和啟調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄動轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒產(chǎn)生病毒核心蛋白核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶酶和整合酶產(chǎn)生病毒外產(chǎn)生病毒外膜蛋白膜蛋白產(chǎn)生酪氨產(chǎn)生酪氨酸激酶酸激酶長末端重長末端重復序列復序列正常病毒基因正常病毒基因癌基因癌基因雞肉瘤病毒（雞肉瘤病毒（RSV）基因組結(jié)構(gòu)圖）基因組結(jié)構(gòu)圖3 3、基因擴增、基因擴增 基因組內(nèi)原癌基因基因組內(nèi)原癌基因自身擴增自身擴增導致導致過度表達過度表達；由；由于相應基因產(chǎn)物增加，使細胞惡性轉(zhuǎn)化。于相應基因產(chǎn)

23、物增加，使細胞惡性轉(zhuǎn)化。多見于癌腫的發(fā)展階段，而少見于始動階段多見于癌腫的發(fā)展階段，而少見于始動階段 由于癌基因擴增發(fā)生在某一特定染色體區(qū)域，因由于癌基因擴增發(fā)生在某一特定染色體區(qū)域，因此在腫瘤細胞內(nèi)可見到此在腫瘤細胞內(nèi)可見到同源染色區(qū)同源染色區(qū)或或雙微體雙微體。由于癌基因擴增使染色由于癌基因擴增使染色體的某一體的某一染色區(qū)域染色區(qū)域產(chǎn)生產(chǎn)生重復重復DNA片段，缺少正片段，缺少正常深、淺染色區(qū)，也稱常深、淺染色區(qū)，也稱特殊的復制染色體區(qū)帶。特殊的復制染色體區(qū)帶。同源染色區(qū)同源染色區(qū) 擴增的重復擴增的重復DNA片段從染色體斷裂下來，因無著片段從染色體斷裂下來，因無著絲粒隨機釋放至胞漿，呈環(huán)狀，經(jīng)

24、染色后成一對連絲粒隨機釋放至胞漿，呈環(huán)狀，經(jīng)染色后成一對連在一起的雙點狀結(jié)構(gòu)。在一起的雙點狀結(jié)構(gòu)。雙微體雙微體 染色體重排主要是染色體重排主要是染色體易位染色體易位和和插入插入，常，常導致原導致原癌基因易位癌基因易位至一個強大的啟動子、增強子或轉(zhuǎn)錄至一個強大的啟動子、增強子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件附近，或調(diào)節(jié)元件附近，或形成融合基因形成融合基因，使原來無活性，使原來無活性或低表達的基因激活變?yōu)楦弑磉_，細胞發(fā)生惡性或低表達的基因激活變?yōu)楦弑磉_，細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化。Ph染色體染色體t (9q34；22q11)4. 4. 染色體重排染色體重排融合基因融合基因BCR-ABLq349535322q11.2AB

25、Lder 9PhABL9q3422q11.222q11.29q34Der (22)DNA RNA ProteinBCRBCR基因突變基因突變病毒誘導與啟動子插入病毒誘導與啟動子插入基因擴增基因擴增染色體重排染色體重排異常蛋白異常蛋白過量表達過量表達細胞癌基因的激活機制細胞癌基因的激活機制（二）抑癌基因（二）抑癌基因 (tumor suppressor gene) |又稱腫瘤抑制基因，是一類存在于正常又稱腫瘤抑制基因，是一類存在于正常細胞中，與原癌基因共同調(diào)控細胞生長和分細胞中，與原癌基因共同調(diào)控細胞生長和分化的基因，是保護性基因，在正常情況下可化的基因，是保護性基因，在正常情況下可抑制細胞的增

26、殖。抑制細胞的增殖。|等位基因同時失活才顯現(xiàn)致癌作用。等位基因同時失活才顯現(xiàn)致癌作用。 抑癌基因的概念是抑癌基因的概念是60年代在腫瘤細胞與正年代在腫瘤細胞與正常細胞雜交研究的基礎(chǔ)上提出的：常細胞雜交研究的基礎(chǔ)上提出的：正常細胞的染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞表型正常細胞的染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞表型 正常細胞正常細胞 腫瘤細胞腫瘤細胞 雜種細胞雜種細胞 無腫瘤細胞表型無腫瘤細胞表型融合融合 抑癌基因抑癌基因 1986年首次發(fā)現(xiàn)了年首次發(fā)現(xiàn)了RB基因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了基因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾種腫瘤抑制基因。十幾種腫瘤抑制基因。 腫瘤抑制基因的腫瘤抑制基因的缺失或失活缺失或失活也導致腫瘤發(fā)生。也導致腫瘤發(fā)生

27、。 抑癌基因抑癌基因G0 G1期期RB蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNARB蛋白蛋白prb110的作用機制的作用機制1. RB基因基因RB基因功能失活機制基因功能失活機制突變突變: :如大片段缺失，占視網(wǎng)膜母細胞瘤的如大片段缺失，占視網(wǎng)膜母細胞瘤的30，此外還有剪接錯誤、點突變及啟動子區(qū)域小的缺此外還有剪接錯誤、點突變及啟動子區(qū)域小的缺失。失。癌基因產(chǎn)物的結(jié)合癌基因產(chǎn)物的結(jié)合: :如如SV40病毒大病毒大T抗原抗原可以與可以與prb110結(jié)合，從而促進細胞的增殖。結(jié)合，從而促進細胞的增殖。2. p53基因基因 P53基因是基因是涉及惡性腫瘤最多的一個基因涉及惡性腫瘤最多的一個基

28、因，基因產(chǎn)，基因產(chǎn)物物p53蛋白蛋白是一種腫瘤抑制物是一種腫瘤抑制物，四聚體結(jié)構(gòu)，在四聚體結(jié)構(gòu)，在50%左右的惡性腫瘤中存在變異。左右的惡性腫瘤中存在變異。 P53基因定位于基因定位于17p13.1，長長20kb，含有含有11個外顯個外顯子子，編碼編碼393氨基酸組成的蛋白質(zhì)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為分子量為53kD。 野生型野生型p53蛋白是一種核磷蛋白，作為蛋白是一種核磷蛋白，作為轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄因子因子激活一系列下游靶基因激活一系列下游靶基因( (如如P21、BAX、等等) )的轉(zhuǎn)錄，的轉(zhuǎn)錄，阻止細胞從阻止細胞從G1S期、誘導細胞期、誘導細胞凋亡凋亡，保護基因組的完整性以及抑制腫瘤細，保護基因

29、組的完整性以及抑制腫瘤細胞的生長等。胞的生長等。P53基因功能失活機制基因功能失活機制 P53基因突變基因突變: :導致導致p53蛋白功能喪失。蛋白功能喪失。 MDM2癌基因的負調(diào)節(jié)癌基因的負調(diào)節(jié): :mdm2蛋白可與蛋白可與p53蛋白結(jié)蛋白結(jié)合，抑制合，抑制p53蛋白的功能并催化蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。蛋白的降解。 p53蛋白與癌蛋白之間的相互作用蛋白與癌蛋白之間的相互作用: :如如SV40大大T抗抗 原可以和原可以和p53蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制其功能活性并促進其降抑制其功能活性并促進其降解解。 原癌基因：原癌基因：獲得功能突變獲得功能突變 抑癌基因：抑癌基因：失去功能突變失去功能

30、突變（三）腫瘤轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因（三）腫瘤轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因 腫瘤轉(zhuǎn)移基因：也稱為腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因。腫瘤轉(zhuǎn)移基因：也稱為腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因：也稱為抗腫瘤轉(zhuǎn)移基因。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因：也稱為抗腫瘤轉(zhuǎn)移基因。第三節(jié)第三節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學說腫瘤發(fā)生的遺傳學說單克隆起源假說單克隆起源假說1二次突變學說二次突變學說2多步驟損傷學說多步驟損傷學說3一、腫瘤的單克隆起源假說一、腫瘤的單克隆起源假說單個體細胞單個體細胞基因突變基因突變致癌因子致癌因子轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化前癌細胞前癌細胞發(fā)展為腫瘤細胞發(fā)展為腫瘤細胞促癌因素促癌因素腫瘤腫瘤(細胞群細胞群) 單克隆單克隆腫瘤細胞的克隆演進腫瘤細胞的克隆

31、演進克隆克隆1克隆克隆3克隆克隆2異質(zhì)性異質(zhì)性多克隆多克隆增殖優(yōu)勢增殖優(yōu)勢增殖劣勢增殖劣勢增殖劣勢增殖劣勢干系干系旁系旁系旁系旁系眾數(shù)眾數(shù)發(fā)展不均衡發(fā)展不均衡腫瘤細胞的多克隆性腫瘤細胞的多克隆性:由于內(nèi)外環(huán)境因素的影響，使由于內(nèi)外環(huán)境因素的影響，使同一腫瘤各細胞核同一腫瘤各細胞核型不完全相同型不完全相同, ,出現(xiàn)多克隆的異質(zhì)性。出現(xiàn)多克隆的異質(zhì)性。同一腫瘤的細胞染色體常有相同特點同一腫瘤的細胞染色體常有相同特點，表明它，表明它們是同一突變細胞的克隆。們是同一突變細胞的克隆。干系干系(stem line)旁系旁系(side line)眾數(shù)眾數(shù)(modal number)：干系腫瘤細胞的染色體數(shù)目

32、稱為眾數(shù)干系腫瘤細胞的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)。腫瘤細胞的單克隆性腫瘤細胞的單克隆性: : 女性細胞失活女性細胞失活X染色體可以通過葡萄糖染色體可以通過葡萄糖-6-磷酸脫氫磷酸脫氫酶酶(G6PD)活性依賴的細胞染色驗證。活性依賴的細胞染色驗證。通過這種染色技術(shù)檢測到，在一些女性惡性腫瘤的通過這種染色技術(shù)檢測到，在一些女性惡性腫瘤的患者中，患者中，正常組織正常組織是有活性和失活的是有活性和失活的G6PD細胞的細胞的嵌合體嵌合體。而。而腫瘤組織腫瘤組織中的所有癌細胞都是中的所有癌細胞都是失活失活X染染色體的純合體色體的純合體，表明他們是單一細胞起源。，表明他們是單一細胞起源。腫瘤的單克隆起源假說的證據(jù)：

33、腫瘤的單克隆起源假說的證據(jù)：女性女性X連鎖基因的分析連鎖基因的分析二、二、Knudson的二次突變假說的二次突變假說 1971年年Alfred Knudson在分析在分析同一類癌同一類癌癥癥的遺傳性和非遺傳性腫瘤之間的關(guān)系的遺傳性和非遺傳性腫瘤之間的關(guān)系時，提出時，提出二次突變假說二次突變假說(two-hit theory)。二次突變假說的觀點二次突變假說的觀點 腫瘤的產(chǎn)生是由于腫瘤的產(chǎn)生是由于體細胞體細胞先后產(chǎn)生了先后產(chǎn)生了二次二次突變突變后的惡性轉(zhuǎn)化結(jié)果。后的惡性轉(zhuǎn)化結(jié)果。惡性惡性細胞細胞細胞細胞 突變突變I I 突變細胞突變細胞突變突變惡性腫瘤惡性腫瘤增殖優(yōu)勢增殖優(yōu)勢 遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤( (如如RB) )，第一次突變發(fā)生于生殖細第一次突變發(fā)生于生殖細胞胞，并且傳遞給每一個體細胞，使其成為潛在的，并且傳遞給每一個體細胞，使其成為潛在的前癌細胞。前癌細胞。第二次突變隨機發(fā)生在體細胞第二次突變隨機發(fā)生在體細胞中。二中。二次突變的結(jié)果形成腫瘤，且具有次突變的結(jié)果形成腫瘤，且具有家族性、多發(fā)性、家族性、多發(fā)性、雙側(cè)性和早發(fā)性雙側(cè)性和早發(fā)性的特點。的特點。