對乙酰氨基酚的制備及質(zhì)量檢查(共7頁)

1、對乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查【摘 要】 目的：考察制備對乙酰氨基酚分散片的最佳處方及工藝并進行藥物質(zhì)量檢查。方法：通過單因素實驗篩選對乙酰氨基酚最佳崩解劑，然后通過正交試驗得到涉及黏合劑用量，崩解劑用量和加入方法的最佳制備工藝。結(jié)果：最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉（CCNa）,用量7%，采用內(nèi)外加法；黏合劑為PVP，用量2%；硬度控制在2kg左右。結(jié)論：用本法制備對乙酰氨基酚分散片可操作性強，但多數(shù)質(zhì)量檢查不符合要求?！娟P(guān)鍵詞】對乙酰氨基酚；分散片；正交試驗【前言】分散片指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。 分散片可以迅速釋放藥物從而提高藥物的生物利用度，另外它具有易生產(chǎn)、便攜等特點。一般

2、需要對分散片進行崩解時限，混懸性或分散均勻度和溶出度的檢查。國內(nèi)外廣泛用于分散片中的崩解劑主要有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)、低取代羧丙纖維素(L-HPC)等。分散片質(zhì)量檢查的項目是：崩解時限、溶出度檢查、分散均勻性檢查等。對乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名撲熱息痛(paracetamolum APAP)，屬苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，適于對阿司匹林過敏的患者。對乙酰氨基酚目前已有片劑(膠囊型)、注射劑、膠囊、咀嚼片、混懸液、滴劑等多種劑型，其中片劑膠、囊劑為常用。由于該藥物在水中溶解

3、度較小且在水溶液存在穩(wěn)定性問題,同時該藥物吸收血藥達峰時為1060min。由對硝基酚鈉經(jīng)還原成對氨基酚，再?；频谩１菊撐难芯康膶σ阴０被臃稚⑵梢詽M足一些特殊用藥需求，并為工業(yè)生產(chǎn)提供一定理論依據(jù)。一 儀器與試藥1儀器：乳缽，托盤天平，片劑四用檢測儀；尼龍篩（16目），單沖壓片機，RCZ-8A智能溶出儀，WFZ UV-2000紫外分光光度計，F(xiàn)T-2000A脆碎度檢查儀，LB-2B崩解時限測定儀，LIBROR-1600TP分析天平，101-4AB電熱鼓風(fēng)干燥箱。2試藥：對乙酰氨基酚原料藥，可壓性淀粉，硫脲，硬脂酸鎂，羧甲基淀粉鈉（CMS-Na），交聯(lián)聚吡咯烷酮（PVPP），低取代羥丙級纖維

4、素（L-HPC），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。二 方法與結(jié)果1 .藥物處方設(shè)計根據(jù)文獻選用以下處方： 對乙酰氨基酚 5.0g 待篩選崩解劑 適量15% PVP醇溶液 9ml 微晶纖維素 13.2g 硬脂酸鎂 0.22g 硫脲 適量（0.1%） 制成50片2 .制片方法采用濕法制粒。將研碎的主藥、與稀釋劑、崩解劑（若為內(nèi)外加法加入一半）混勻，混入粘合劑（若為內(nèi)外加法加入崩解劑另一半）制成軟材后過16目尼龍篩。于50-60干燥約30min后整粒后于硬脂酸鎂混合均勻，壓片。（1）崩解劑篩選以崩解時限為指標(biāo)篩選崩解劑，根據(jù)文獻5備選CMS-Na，PVPP，L-HPC，CC

5、Na做崩解劑分別制片，用量為1.1g。根據(jù)中國藥典做崩解時限試驗結(jié)果記入表1。表1 對乙酰氨基酚分散片中崩解劑篩選結(jié)果編號CMS-Na（g）PVPP（g）L-HPC（g）CCNa（g）分散均勻性崩解時限（s）11.1合格20.021.1合格50.031.1合格48.341.1合格18.0由結(jié)果可知CCNa為最優(yōu)崩解劑。（2）制備工藝的優(yōu)化根據(jù)文獻考察崩解劑用量和加入方式，黏合劑和崩解劑用量對制備工藝的影響。按照表2中三因素三水平進行正交設(shè)計。以崩解時限作為衡量標(biāo)準，結(jié)果如表3。表2 對乙酰氨基酚分散片處方優(yōu)化因素水平表崩解劑用量（Ai,%）黏合劑用量（Bi,%）崩解劑加入方式（Ci）131內(nèi)加

6、法（C1）253內(nèi)、外加法（C2）375外加法（C3）表3 實驗結(jié)果的直觀分析編號崩解劑用量（A）黏合劑用量（B）崩解劑加入方式（C）崩解時限（min）1A1B1C19.132A1B2C223.543A1B3C326.254A2B1C210.005A2B2C310.246A2B3C129.317A3B1C330.008A3B2C124.179A3B3C212.45K158.2949.1362.61K249.5557.9545.99K366.6268.0166.49R17.0718.8820.5結(jié)果表明A2B1C2為最優(yōu)工藝。因此采用制備成品。3 .成品制備及質(zhì)量檢驗按照下面處方制備成品，對其進

7、行質(zhì)量檢驗。檢查的項目包括硬度，分散均勻度，脆碎度，崩解時限與溶出度。（1）經(jīng)優(yōu)化的分散片處方對乙酰氨基酚 5.0交聯(lián)羧甲基纖維素納 1.1g聚乙烯吡咯烷酮 0.7g微晶纖維素 15.5g硫脲 0.02g(隨黏合劑加入)硬脂酸鎂 0.2g 制成50片（2）外觀取壓好的分散片，用吹風(fēng)機吹去粉末，觀察其外觀：完整光潔，色澤均勻，邊緣整齊。（3）硬度用四用儀測定，結(jié)果為66N，硬度合格。（4）分散均勻度取分散片置250ml 錐形瓶中，加20±1的水100ml，振搖3 分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩。結(jié)果證明符合標(biāo)準。（5）脆碎度將20片分散片用吹風(fēng)機吹去粉末，用分析天平精密稱重9.34g，置

8、于脆碎度檢查儀圓筒中，轉(zhuǎn)4min（25r/min），分散片出現(xiàn)發(fā)生碎裂稱重9.31g，減失重量=（9.349.31）÷9.34×100%=0.32%，故脆碎度合格。（6）崩解時限取分散片置崩解時限測定儀中，開動儀器測定分散片的崩解時限，之全部崩解過篩，記錄時間超過12.32秒完全崩解，故崩解度合格。（7）溶出度取分散片20片，用分析天平精密稱定，計算平均片重。將20片分散片置于研缽中研細，精密稱取相當(dāng)于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/l HCL溶液適量，振搖溶解，定容至1000ml，搖勻，取5ml過濾，初濾液棄去，取續(xù)濾液1.5ml置于25ml容量瓶

9、中，用0.4g/lNaOH溶液定容，搖勻，以溶劑做參比，用紫外分光光度計在257nm處測吸收度。量取1000ml 0.1mol/l HCL溶液放入介質(zhì)杯中，取6片分散片精密稱定，分別投入六個轉(zhuǎn)籃中，計時30min，分別取樣5ml過濾，初濾液棄去，取續(xù)濾液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，搖勻，以溶劑做參比，用紫外分光光度計在257nm處測吸收度。結(jié)果見表5。計算公式:溶出量%=(A/W)/(A*/W平均)×100%表4溶出度測試結(jié)果編號W（g）A溶出度（%）實驗結(jié)果對照0.465580.41310010.466160.432104.73合格20.4597

10、40.39393.96合格3450.45938 0.423101.06合格60.473760.408100.53合格平均溶出量=（104.73%+96.93%+101.06%+100.53%）/4=100.07%藥典中規(guī)定對乙酰氨基酚分散片劑的溶出度檢查規(guī)定為30min內(nèi)藥物溶出限度為標(biāo)示量的80%，實驗中測得的平均溶出量為100.07%,，故對乙酰氨基酚分散片劑的溶出度檢查合格。4.討論實驗本應(yīng)由一人獨立完成，但是由于各方面原因，實際需要大家配合完成。在這個過程中，每一個人對軟材濕度，粒度大小，壓片的硬度以及振搖的力度與速度等的判斷與把握均不同，從而造成系統(tǒng)誤差。該實驗從崩解劑的選擇、處方的

11、優(yōu)化、質(zhì)量檢查等多方面對對乙酰氨基酚片劑的制備進行優(yōu)化，最終選擇出最優(yōu)方案制備出分散片的分散均勻性、硬度、脆碎度、外觀均較好。正交實驗設(shè)計中有兩組實驗失敗沒有得到實驗結(jié)果，所以正交試驗所得到的結(jié)論不太準確。是由于人員操作不當(dāng)，沒有得到實驗結(jié)果。另外也可能是所取的片劑不合格，過濾時濾膜安裝不緊密或有破損直接導(dǎo)致實驗的失敗。 5.結(jié)論通過單因素實驗選出CCNa為最佳崩解劑；通過正交實驗篩選出最佳制備工藝為崩解劑用量5%，黏合劑用量1%，崩解劑宜用內(nèi)外加法加入；且質(zhì)量檢查項目基本符合藥典標(biāo)準。參考文獻1崔福德，藥劑學(xué)M，第六版，2008.2鄭虎，藥物化學(xué)M，第六版，2009.3王玉玲，分散片中的崩解劑J.食品與藥品，2005,7(3A).4陸錦芳，戴葉軍，劉曉華，等，對乙酰氨基酚分散片的研制J上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1999，2