細(xì)胞免疫應(yīng)答ppt課件

1、 T T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的 細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答 概概 述述* * 免疫應(yīng)答（免疫應(yīng)答（immune response Ir)immune response Ir) 是指機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴是指機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴 細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)除一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)除一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。 * * 免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段：免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段： 抗原識(shí)別階段：抗原識(shí)別階段： 增殖分化階段增殖分化階段: : 效效 應(yīng)應(yīng) 階階 段：段：包括包括APCAPC對(duì)抗原的攝

2、取、處理、遞呈和淋巴對(duì)抗原的攝取、處理、遞呈和淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原細(xì)胞特異性識(shí)別抗原引發(fā)引發(fā)T T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)和B B細(xì)胞介細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)。導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)。 指指T T、B B淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原后傳遞活化信號(hào)，淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原后傳遞活化信號(hào)，自身發(fā)生活化、增殖和分化。自身發(fā)生活化、增殖和分化。 概概 述述* * 適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型 B B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 T T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 * * 適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所 外周免疫器官外周免疫器官概述概述T淋巴

3、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段：淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段：T T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段T T細(xì)胞活化、增殖和分化階段細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)性效應(yīng)性T T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段概念概念 初始初始T細(xì)胞隨血循環(huán)達(dá)外周淋巴器官，并不斷在體內(nèi)循環(huán)，以便隨時(shí)識(shí)別進(jìn)入機(jī)細(xì)胞隨血循環(huán)達(dá)外周淋巴器官，并不斷在體內(nèi)循環(huán)，以便隨時(shí)識(shí)別進(jìn)入機(jī)體的抗原。初始體的抗原。初始T細(xì)胞識(shí)別抗原肽后，活化、增殖并分化為效應(yīng)細(xì)胞識(shí)別抗原肽后，活化、增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而清除抗原細(xì)胞，進(jìn)而清除抗原及實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，在免疫應(yīng)答過程中，部分活化及實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答

4、的調(diào)節(jié)，在免疫應(yīng)答過程中，部分活化T細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞分化為記憶T細(xì)胞細(xì)胞（memory T cell）。）。概述概述T T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別基本概念基本概念 初始初始T細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體TCR與與APC表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特分子復(fù)合物特異結(jié)合的過程稱為抗原識(shí)別（異結(jié)合的過程稱為抗原識(shí)別（antigen recognition），這是），這是T細(xì)胞特異活化的第一細(xì)胞特異活化的第一步。步。TCR在特異性識(shí)別在特異性識(shí)別APC 所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形

5、成復(fù)合物的形成復(fù)合物的MHC分子，這種特性稱為分子，這種特性稱為MHC限制性（限制性（MHC restriction）。）。MHC限限制性決定了任何制性決定了任何T細(xì)胞僅識(shí)別由同一個(gè)體細(xì)胞僅識(shí)別由同一個(gè)體APC表面的表面的MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。一、一、APC向向T細(xì)胞提呈抗原的過程細(xì)胞提呈抗原的過程u外源性抗原在局部被外源性抗原在局部被APC攝取、加工和處理，以抗原肽攝取、加工和處理，以抗原肽-MHC類分子復(fù)合物的形類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于式表達(dá)于APC表面，將抗原提呈給表面，將抗原提呈給CD4+Th細(xì)胞識(shí)別。細(xì)胞識(shí)別。Th細(xì)胞通細(xì)胞通過過CK的產(chǎn)生與分泌，的產(chǎn)生與分泌，調(diào)

6、節(jié)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。u內(nèi)源性抗原，以內(nèi)源性抗原，以抗原肽抗原肽-MHC類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞細(xì)胞表面，供特異性表面，供特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。細(xì)胞識(shí)別。 CD8+T細(xì)胞活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞后，發(fā)揮細(xì)胞毒性細(xì)胞活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞后，發(fā)揮細(xì)胞毒性T T細(xì)細(xì)胞（胞（cytotoxic T cell）的功能。）的功能。二、二、APC 與與T細(xì)胞的相互作用細(xì)胞的相互作用（一）（一）T細(xì)胞與細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合的非特異結(jié)合（二）（二）T細(xì)胞與細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合的特異性結(jié)合 初始初始T T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，利用表面的粘

7、附分子（細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，利用表面的粘附分子（LFA-1,CD2）與）與APC APC 表面相應(yīng)配體（表面相應(yīng)配體（ICAM-1,LFA-3）結(jié)合，可促進(jìn)和增強(qiáng)）結(jié)合，可促進(jìn)和增強(qiáng)T T細(xì)胞表面細(xì)胞表面TCRTCR特異性特異性識(shí)別和結(jié)合抗原肽的能力。上述結(jié)合是可逆而短暫的。未結(jié)合的識(shí)別和結(jié)合抗原肽的能力。上述結(jié)合是可逆而短暫的。未結(jié)合的T T細(xì)胞再次進(jìn)入細(xì)胞再次進(jìn)入淋巴細(xì)胞再循環(huán)。淋巴細(xì)胞再循環(huán)。 在在T細(xì)胞與細(xì)胞與APC短暫結(jié)合的過程中，若短暫結(jié)合的過程中，若TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽-MHC復(fù)合復(fù)合物（物（pMHC）后，則）后，則T細(xì)胞可與細(xì)胞可與APC發(fā)生

8、特異性結(jié)合，并由發(fā)生特異性結(jié)合，并由CD3向保內(nèi)傳遞信號(hào)，穩(wěn)定向保內(nèi)傳遞信號(hào)，穩(wěn)定并延長(zhǎng)并延長(zhǎng)T細(xì)胞與細(xì)胞與APC間結(jié)合的時(shí)間，從而誘導(dǎo)抗原特異性間結(jié)合的時(shí)間，從而誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞激活和增殖。細(xì)胞激活和增殖。 T細(xì)胞和細(xì)胞和APC表面多種協(xié)同刺激分子有助于維持和加強(qiáng)表面多種協(xié)同刺激分子有助于維持和加強(qiáng)T細(xì)胞與細(xì)胞與APC的直接接觸，這在細(xì)胞免疫的直接接觸，這在細(xì)胞免疫應(yīng)答的啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用。應(yīng)答的啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用。APC通過免疫突觸與通過免疫突觸與T細(xì)胞相互作用細(xì)胞相互作用一系列免疫分子參與和調(diào)節(jié)免疫突觸的形成及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一系列免疫分子參與和調(diào)節(jié)免疫突觸的形成及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 免疫突觸形成

9、第一階段：接觸面的形成，免疫突觸形成第一階段：接觸面的形成，CD4/CD8分子在該階段可穩(wěn)定分子在該階段可穩(wěn)定T細(xì)胞與細(xì)胞與APC的接觸，為的接觸，為TCR-pMHC結(jié)合提供條件。結(jié)合提供條件。免疫分子的相互連接免疫分子的相互連接 第二階段即第二階段即TCR-pMHC的移動(dòng)的移動(dòng):發(fā)生在第一階段的約發(fā)生在第一階段的約5分鐘后，分鐘后， TCR-pMHC復(fù)合物復(fù)合物向接觸面的中央移動(dòng)，與此同時(shí)，向接觸面的中央移動(dòng)，與此同時(shí)，LFA-1-ICAM-1向周圍移動(dòng)。向周圍移動(dòng)。多肽多肽- -MHC復(fù)合體的移動(dòng)復(fù)合體的移動(dòng)第三階段是免疫突觸的形成：位于中央的第三階段是免疫突觸的形成：位于中央的TCR-p

10、MHC復(fù)合物不再移動(dòng)，在其周圍形成由復(fù)合物不再移動(dòng)，在其周圍形成由LFA-1和和ICAM-1等分子相互結(jié)合所形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這種成熟的免疫突觸可持續(xù)等分子相互結(jié)合所形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這種成熟的免疫突觸可持續(xù)1h以上。以上。免疫突觸的形成免疫突觸的形成（一）（一）T細(xì)胞活化的第一信號(hào)細(xì)胞活化的第一信號(hào) APC APC提呈提呈pMHCTpMHCT細(xì)胞細(xì)胞TCRTCR特異性識(shí)別特異性識(shí)別MHCMHC分子槽中的抗原肽分子槽中的抗原肽CD3CD3和和CD4/CD8CD4/CD8分子胞分子胞質(zhì)段尾部聚集質(zhì)段尾部聚集激活與胞質(zhì)段尾部相連的酪氨酸激酶激活與胞質(zhì)段尾部相連的酪氨酸激酶CD3CD3分子胞質(zhì)區(qū)分子胞質(zhì)

11、區(qū)ITAMITAM中的酪氨酸磷中的酪氨酸磷酸化酸化啟動(dòng)激酶活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)激酶活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子激活轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞增殖及分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活細(xì)胞增殖及分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活發(fā)揮相應(yīng)的功能發(fā)揮相應(yīng)的功能T細(xì)胞的完全活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用；細(xì)胞的完全活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用；T細(xì)胞活化的第一信號(hào)來自細(xì)胞活化的第一信號(hào)來自T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；T細(xì)胞活化的第二信號(hào)來自細(xì)胞活化的第二信號(hào)來自APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子與表達(dá)的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號(hào)。相互作用介導(dǎo)的信號(hào)。 雙雙識(shí)識(shí) 別別 第一信第一信號(hào)號(hào)

12、靜止靜止T細(xì)胞細(xì)胞活化活化T細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞增殖、分化細(xì)胞增殖、分化T T細(xì)胞活化中細(xì)胞活化中IL-2IL-2的作用的作用小結(jié)小結(jié)11/23/2021青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室研室26APCMHC II 類分子類分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFyn T細(xì)胞活化相關(guān)分子及其布局細(xì)胞活化相關(guān)分子及其布局11/23/2021青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室研室28APCMHC II 類分子類分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR活化信號(hào)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑活化信號(hào)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑11/23/2021青

13、海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室研室29APCMHC II 類分子類分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR及其輔助受體啟動(dòng)及其輔助受體啟動(dòng)T細(xì)胞活化信號(hào)細(xì)胞活化信號(hào)TCR+CD3TCR+CD3CD4/CD8CD4/CD8CD45CD45ZAP-70ZAP-70FynFynLckLckFynFyn和和LckLck使使CD3CD3和和鏈上的鏈上的ITAMsITAMs的酪氨酸殘基磷酸化的酪氨酸殘基磷酸化，繼而使含，繼而使含SH2SH2功能區(qū)的功能區(qū)的ZAP-70ZAP-70結(jié)合其上結(jié)合其上受體交聯(lián)活化受體交聯(lián)活化PTKPTK（在（在T T細(xì)胞中主要細(xì)胞

14、中主要是是FynFyn和和Lck Lck 活化活化）蛋白酪氨酸磷酸蛋白酪氨酸磷酸酶增強(qiáng)酶增強(qiáng)FynFyn和和LckLck的活化的活化LckLck活化活化ZAP-70ZAP-70進(jìn)而活化進(jìn)而活化PLC-PLC-和和生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白（生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白（GRB-2GRB-2）細(xì)胞膜細(xì)胞膜細(xì)細(xì)胞胞漿漿PLC-PLC-分解磷脂肌醇二磷酸分解磷脂肌醇二磷酸 （PIPPIP2 2）產(chǎn)）產(chǎn)生甘油二酯（生甘油二酯（DAGDAG）和三磷酸肌醇（）和三磷酸肌醇（IPIP3 3）M-SOSM-SOS活化活化 IP IP3 3增加胞內(nèi)增加胞內(nèi)Ca Ca 2+2+濃度活化磷酸酶和濃度活化磷酸酶和鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸

15、酶 （CalcineurinCalcineurin）Ras-GDP Ras-GTPRas-GDP Ras-GTP( (失活狀態(tài)失活狀態(tài)) ) (激活狀態(tài)激活狀態(tài))鈣調(diào)磷酸酶活化轉(zhuǎn)錄因子鈣調(diào)磷酸酶活化轉(zhuǎn)錄因子NFATNFAT（nuclear factor of activated nuclear factor of activated T cellsT cells） MAP MAP激酶活化激酶活化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子(NF-(NF-B B、NFATNFAT和和AP-1)AP-1)結(jié)合到基因的啟動(dòng)子部位，促使基因轉(zhuǎn)錄結(jié)合到基因的啟動(dòng)子部位，促使基因轉(zhuǎn)錄DAGDAG和和CaCa2+2+活活化化PKCPK

16、CPKCPKC活化轉(zhuǎn)錄活化轉(zhuǎn)錄因子因子NF-NF-B B細(xì)細(xì)胞胞漿漿 Raf Raf蛋白活化蛋白活化三、三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因T細(xì)胞活化信細(xì)胞活化信號(hào)號(hào)磷脂酰肌醇代謝途徑磷脂酰肌醇代謝途徑Ras-MAP激酶途徑激酶途徑激酶磷酸化的級(jí)激酶磷酸化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)內(nèi)與與T細(xì)胞效應(yīng)分子編碼基因調(diào)控區(qū)細(xì)胞效應(yīng)分子編碼基因調(diào)控區(qū)部位結(jié)合部位結(jié)合增強(qiáng)啟動(dòng)子的活性增強(qiáng)啟動(dòng)子的活性調(diào)控涉及細(xì)胞增殖及分化的細(xì)胞調(diào)控涉及細(xì)胞增殖及分化的細(xì)胞基因基因初始初始CD4+T細(xì)胞細(xì)胞Th0Th1Th2IL-4IL-12IFN-介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答免疫應(yīng)

17、答介導(dǎo)體液介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)免疫抑制免疫抑制免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)維持自身耐受維持自身耐受小鼠小鼠Th17人人Th17IL-6TGF-IL-1IL-17分泌分泌調(diào)節(jié)自身免疫性疾病調(diào)節(jié)自身免疫性疾病與感染性疾病與感染性疾病11/23/2021青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室研室41IFN IFN RCD40LCD40ThTh細(xì)胞細(xì)胞活化活化 CD40 CD40分子和分子和TNFTNF受體表達(dá)增加，受體表達(dá)增加，TNF-TNF- 分泌分泌 協(xié)同協(xié)同IFN-IFN- 增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用。增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用。 B7B7分子

18、和分子和MHC IIMHC II分子的表達(dá)增加。分子的表達(dá)增加。M M11/23/2021青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室研室4311/23/2021青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室研室44作用機(jī)制作用機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)發(fā)揮效應(yīng)TNFTNF 和和TNFTNF 毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和血管的胞粘附分子的表達(dá)和血管的通透性增加通透性增加吞噬細(xì)胞（以巨噬細(xì)胞為吞噬細(xì)胞（以巨噬細(xì)胞為主）募集和增加血漿滲出主）募集和增加血漿滲出MCP-1MCP-1單核細(xì)胞到達(dá)抗原部位單核細(xì)胞到達(dá)抗原部位IFN-IFN- 和和TNFTNF 巨噬細(xì)胞活化巨

19、噬細(xì)胞活化釋放細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子 加重炎癥反加重炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大免疫應(yīng)答效應(yīng)；應(yīng)，擴(kuò)大免疫應(yīng)答效應(yīng)；FasLFasL與靶細(xì)胞與靶細(xì)胞FasFas結(jié)合結(jié)合誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF單核細(xì)胞的新生，巨噬細(xì)單核細(xì)胞的新生，巨噬細(xì)胞數(shù)量增加胞數(shù)量增加Th1分泌的細(xì)胞因子及其誘導(dǎo)炎癥作用分泌的細(xì)胞因子及其誘導(dǎo)炎癥作用 1）穿孔素）穿孔素/顆粒酶途徑：顆粒酶途徑： 穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶細(xì)胞形成孔道，使靶細(xì)胞崩解；顆粒酶（）插入靶細(xì)胞形成孔道，使靶細(xì)胞崩解；顆粒酶（granzyme）進(jìn)入）進(jìn)入靶細(xì)胞激活靶細(xì)胞激活Caspase 10，引發(fā)激聯(lián)反應(yīng)，激活，引發(fā)激聯(lián)反應(yīng)