神經(jīng)生物學(xué)課件7

1、神經(jīng)系統(tǒng)的損傷與再生神經(jīng)系統(tǒng)的損傷與再生 神經(jīng)損傷神經(jīng)損傷1.1.神經(jīng)元喪失神經(jīng)元喪失 一般認(rèn)為,成年后，由損傷造成的神經(jīng)元的喪失是不能再生的。 雖然成年神經(jīng)系統(tǒng)不能產(chǎn)生新的神經(jīng)元（該觀點(diǎn)現(xiàn)存爭(zhēng)議）， 但每一神經(jīng)元都保留著形成新的突起和新的突觸連接的能力， 從而取代那些丟失的或破壞的突起。2.2.軸突斷裂軸突斷裂 (axotomy(axotomy) ) 因?yàn)樯窠?jīng)元有很長(zhǎng)的軸突和相對(duì)較小的胞體，所以在大部分情況下 神經(jīng)損傷會(huì)首先造成軸突斷裂 (axotomy)，尤其在外周神經(jīng)系統(tǒng)。1、軸突切斷的神經(jīng)元常常出現(xiàn)胞體萎縮萎縮，嚴(yán)重時(shí)甚至造成死亡，即凋亡，這被稱為逆行性變性逆行性變性。軸突斷裂引起神經(jīng)

2、元死亡的比率與軸突切斷后喪失細(xì)胞質(zhì)的多少有關(guān)。/ 受損軸突的遠(yuǎn)側(cè)段的神經(jīng)纖維及近側(cè)段數(shù)個(gè)Ranvier 節(jié)的神經(jīng)纖維亦發(fā)生崩解吸收，即Wallerian degeneration 。 2、軸突斷裂后不僅傷害受損傷的神經(jīng)元而且影響它的突觸伙伴和 周圍細(xì)胞導(dǎo)致跨神經(jīng)元的變性與萎縮?？缟窠?jīng)元的變性與萎縮。 順行性跨神經(jīng)元變性（anterograde transneuronal degeneration） 逆行性跨神經(jīng)元變性（retrograde transneuronal degeneration） 軸突斷裂軸突斷裂后的退化現(xiàn)象后的退化現(xiàn)象胞體腫脹、核偏位、尼氏體溶解，若輕度傷害，3周后胞體開(kāi)始恢復(fù)

3、恢復(fù)(recovery)(recovery)。軸突斷裂后的退化現(xiàn)象軸突斷裂后的退化現(xiàn)象軸突斷裂后軸突斷裂后神經(jīng)元凋亡的機(jī)制：神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺失可觸發(fā)神經(jīng)元凋亡的機(jī)制：神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺失可觸發(fā)caspasecaspase 反應(yīng)，造成細(xì)胞死亡。（自反應(yīng)，造成細(xì)胞死亡。（自KandelKandel，20002000）NGF與膜上的受體 trkA結(jié)合，trkA 受體信號(hào)途徑可激活Bcl-2，后者進(jìn)而可抑制Apaf-1 的活性，caspase 處于失活狀態(tài)，細(xì)胞得以生存。Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子Bcl-2亞家族成員對(duì)細(xì)胞凋亡起抑制作用軸突軸突斷裂斷裂后的反應(yīng)性生長(zhǎng)后的反應(yīng)性生長(zhǎng) 軸突再生軸突再生 （

4、1 1）完全再生完全再生：受損的軸突長(zhǎng)回其靶組織，并重新建立正常的連接。：受損的軸突長(zhǎng)回其靶組織，并重新建立正常的連接。（2 2）不完全再生：不完全再生： a a：再生的出芽生長(zhǎng)：再生的出芽生長(zhǎng)： 受損軸突短距離再生，受損軸突短距離再生， 但不能與正常的靶組織但不能與正常的靶組織 重新建立連接。重新建立連接。 b b：側(cè)支的出芽生長(zhǎng)側(cè)支的出芽生長(zhǎng)： 從存活軸突的郎飛氏處從存活軸突的郎飛氏處 產(chǎn)生新的側(cè)支，與去神經(jīng)產(chǎn)生新的側(cè)支，與去神經(jīng) 支配的靶組織建立功能性聯(lián)系。支配的靶組織建立功能性聯(lián)系。 c c：終末旁的出芽生長(zhǎng)終末旁的出芽生長(zhǎng)： 從存活軸突的末稍部位生長(zhǎng)從存活軸突的末稍部位生長(zhǎng) 出一個(gè)新

5、的終末樹(shù)狀分支。出一個(gè)新的終末樹(shù)狀分支。終末旁出芽終末旁出芽完全再生完全再生 1 1、周圍神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)系統(tǒng) 具有很強(qiáng)大的軸突再生具有很強(qiáng)大的軸突再生能力，當(dāng)軸突損傷后，近端殘余首先出芽能力，當(dāng)軸突損傷后，近端殘余首先出芽(spout)(spout)，以每天，以每天2 23mm3mm的速度向外生長(zhǎng)，并的速度向外生長(zhǎng)，并沿著潰變軸突的雪旺氏細(xì)胞髓鞘到達(dá)遠(yuǎn)端靶沿著潰變軸突的雪旺氏細(xì)胞髓鞘到達(dá)遠(yuǎn)端靶組織建立突觸連接組織建立突觸連接 。2.12.1、魚類和兩棲類魚類和兩棲類 視神經(jīng)受到損傷后視神經(jīng)受到損傷后3 36 6個(gè)月，就能再生性個(gè)月，就能再生性回到其靶組織回到其靶組織- -頂蓋，形成與原來(lái)相同

6、的視神頂蓋，形成與原來(lái)相同的視神經(jīng)經(jīng)頂蓋投射，并恢復(fù)正常的生理功能。頂蓋投射，并恢復(fù)正常的生理功能。2.22.2、較高等脊椎動(dòng)物較高等脊椎動(dòng)物 一般認(rèn)為，中樞神經(jīng)元軸突斷裂后，損傷一般認(rèn)為，中樞神經(jīng)元軸突斷裂后，損傷軸突的再生能力有限，通常只能長(zhǎng)出較短的軸突的再生能力有限，通常只能長(zhǎng)出較短的萌芽萌芽, ,在局部形成在局部形成異位突觸異位突觸聯(lián)系。但側(cè)枝出芽聯(lián)系。但側(cè)枝出芽與終末旁出芽豐富，從而與去神經(jīng)支配的靶與終末旁出芽豐富，從而與去神經(jīng)支配的靶組織建立突觸聯(lián)系。組織建立突觸聯(lián)系。限制高等脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)限制高等脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)軸突軸突再生的因素再生的因素：1 1、外周比中樞有更好的再生環(huán)境、

7、外周比中樞有更好的再生環(huán)境： (1) (1) Schwann 細(xì)胞能提供促進(jìn)損傷軸突生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)因子，而中樞卻缺乏細(xì)胞能提供促進(jìn)損傷軸突生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)因子，而中樞卻缺乏 這種條件；這種條件； (2) 中樞和外周都能提供足夠的促進(jìn)生長(zhǎng)因子，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)另外含有中樞和外周都能提供足夠的促進(jìn)生長(zhǎng)因子，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)另外含有 抑制性生長(zhǎng)因子；抑制性生長(zhǎng)因子； (3) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷處的星型膠質(zhì)細(xì)胞迅速增殖形成膠質(zhì)瘢痕，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷處的星型膠質(zhì)細(xì)胞迅速增殖形成膠質(zhì)瘢痕， 后者在后者在空間上阻礙空間上阻礙軸突的再生；而小膠質(zhì)細(xì)胞軸突的再生；而小膠質(zhì)細(xì)胞 激活引發(fā)的炎癥反應(yīng)激活引發(fā)的炎癥反應(yīng) 使得

8、再生環(huán)境進(jìn)一步惡化。使得再生環(huán)境進(jìn)一步惡化。2、神經(jīng)元本身的因素、神經(jīng)元本身的因素 中樞神經(jīng)元軸突的再生能力隨著發(fā)育變得越來(lái)越弱。中樞神經(jīng)元軸突的再生能力隨著發(fā)育變得越來(lái)越弱。Why dont axon regenerate in our CNS?The critical difference seems to be the different environments of the CNS and PNS. In the early 1980s, Albert Aguaya et al. at Montreal General Hospital tested this idea in ver

9、y important experiment showed as Fig A.Martin Schwab et al. in Zurich university demonstrated that CNS neurons grown intissue culture extend axons along substrates prepared from Schwann cells but not fromoligodendroglia. This findingled tothe searchfor glial factors that inhibit axon growth in the C

10、NS, and a molecule called nogo was finally identified early in 2000.Anti-nogo antibody has been raised. They injected the aitibody into adult rats after spinal cord injury. This treatment enabled about 5% of the severed axons to regenerate 影響中樞神經(jīng)再生相關(guān)因素的研究進(jìn)展：影響中樞神經(jīng)再生相關(guān)因素的研究進(jìn)展：1 1、在受損的腦組織，星型膠質(zhì)細(xì)胞侵人損傷部位

11、，不僅迅速增殖形成、在受損的腦組織，星型膠質(zhì)細(xì)胞侵人損傷部位，不僅迅速增殖形成膠質(zhì)瘢痕，還分泌了大量的膜結(jié)合蛋白和分泌性的硫酸軟骨素蛋白聚糖，膠質(zhì)瘢痕，還分泌了大量的膜結(jié)合蛋白和分泌性的硫酸軟骨素蛋白聚糖，它們對(duì)軸突的生長(zhǎng)起著強(qiáng)大的排斥作用，其中它們對(duì)軸突的生長(zhǎng)起著強(qiáng)大的排斥作用，其中VersicanVersican和和NG-2NG-2兩種蛋白兩種蛋白聚糖已被清楚鑒定。聚糖已被清楚鑒定。2 2、中樞神經(jīng)不能再生，還有部分原因是由少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的抑制性、中樞神經(jīng)不能再生，還有部分原因是由少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的抑制性分子介導(dǎo)的，目前已鑒定的抑制分子主要有分子介導(dǎo)的，目前已鑒定的抑制分子主要有Nogo

12、Nogo、髓鞘相關(guān)糖蛋白、髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin-associated glycoprotein, MAG)(myelin-associated glycoprotein, MAG)、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein, OMgp(oligodendrocyte myelin glycoprotein, OMgp) )等，有趣的是這三個(gè)等，有趣的是這三個(gè)分子的抑制作用都是通過(guò)分子的抑制作用都是通過(guò)NogoNogo受體實(shí)施的。受體實(shí)施的。3 3、神經(jīng)元本因素、神經(jīng)元本因素 某些與軸突生長(zhǎng)至關(guān)重要的蛋白，在中

13、樞和外周神某些與軸突生長(zhǎng)至關(guān)重要的蛋白，在中樞和外周神經(jīng)元的表達(dá)模式不同。如生長(zhǎng)相關(guān)蛋白經(jīng)元的表達(dá)模式不同。如生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP-43GAP-43，胚胎期在中樞與外周神，胚胎期在中樞與外周神經(jīng)元都有高表達(dá)，但神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟后它們只在外周表達(dá)。經(jīng)元都有高表達(dá)，但神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟后它們只在外周表達(dá)。常見(jiàn)的神經(jīng)損傷與治療策略常見(jiàn)的神經(jīng)損傷與治療策略退行性疾病（退行性疾?。―egenerative diseasesDegenerative diseases） 1 1、老年性癡呆、老年性癡呆2 2、 Parkinsons diseaseParkinsons disease 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷（ Traumat

14、ic injuries Traumatic injuries ）1 1、臂叢損傷、臂叢損傷2 2、脊髓橫斷傷、脊髓橫斷傷 神經(jīng)移植神經(jīng)移植根據(jù)胚胎神經(jīng)元容易生長(zhǎng)及周圍神經(jīng)能夠再生根據(jù)胚胎神經(jīng)元容易生長(zhǎng)及周圍神經(jīng)能夠再生的特點(diǎn)，把胚胎腦組織、周圍神經(jīng)或周圍神經(jīng)的特點(diǎn)，把胚胎腦組織、周圍神經(jīng)或周圍神經(jīng)的組分（如基膜或基膜的化學(xué)成分）移植到腦的組分（如基膜或基膜的化學(xué)成分）移植到腦內(nèi)，以期促進(jìn)中樞神經(jīng)再生。內(nèi)，以期促進(jìn)中樞神經(jīng)再生。 神經(jīng)外膜神經(jīng)外膜Epineurium 神經(jīng)束膜神經(jīng)束膜Perineurium 神經(jīng)內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)膜Endoneurium軸突最外層包繞神經(jīng)內(nèi)膜，若干軸突最外層包繞神經(jīng)內(nèi)膜，

15、若干軸突組成一個(gè)神經(jīng)束，有束膜包軸突組成一個(gè)神經(jīng)束，有束膜包繞，若干神經(jīng)束組成神經(jīng)干，外繞，若干神經(jīng)束組成神經(jīng)干，外包的結(jié)締組織膜稱為神經(jīng)外膜。包的結(jié)締組織膜稱為神經(jīng)外膜。神經(jīng)內(nèi)膜、束膜及外膜均有抗過(guò)神經(jīng)內(nèi)膜、束膜及外膜均有抗過(guò)度牽拉的作用。度牽拉的作用。 簡(jiǎn)介外周神經(jīng)組成 周圍神經(jīng)損傷的癥狀、體征周圍神經(jīng)損傷的癥狀、體征1、 所支配的肌肉癱瘓主要2、 所支配的感覺(jué)區(qū)麻木可有變異3、 交感神經(jīng)改變，皮膚不出汗，潮紅等。 碘淀粉試驗(yàn)：皮膚上涂以碘酒、待干燥后擦上淀粉，然后照以紅外線， （損傷區(qū)不變藍(lán)色）。4、Tinel試驗(yàn)(神經(jīng)干叩擊試驗(yàn))：傷后一周內(nèi)有價(jià)值。神經(jīng)損傷后，在損傷 平面輕叩神經(jīng)，即

16、發(fā)生該神經(jīng)分布區(qū)放射性麻痛，稱Tinel征陽(yáng)性。 5、 肌電圖：正常的收縮波消失。 臂叢損傷的治療策略：臂叢損傷的治療策略：1、手術(shù)縫合：一般缺損在3cm以內(nèi)者可以直接縫合，直接縫合有困難可采用：游離神經(jīng)并 屈曲關(guān)節(jié)或神經(jīng)移植，常用的神經(jīng)有腓腸神經(jīng)、肋間神經(jīng)、股外側(cè)皮神經(jīng)、 前臂外側(cè)皮 神經(jīng)等。開(kāi)放損傷時(shí)可采用二端固定法，避免回縮，待以后修復(fù)。2、 手術(shù)時(shí)間：2.1. 開(kāi)放性損傷、清潔創(chuàng)口（術(shù)中誤傷，刀、玻璃傷等）：清創(chuàng)同時(shí)直接縫合效果好。2.2. 污染創(chuàng)口：應(yīng)在創(chuàng)口愈合三周后施行縫合。2.3. 閉合性傷不一定需立即手術(shù)，可適當(dāng)觀察，注意傷的類型、部位，但不宜觀察時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。2.4. 早期手術(shù)被

17、延誤者也應(yīng)在半年內(nèi)，最好三個(gè)月內(nèi)手術(shù)。3、藥物治療 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 4、理療、按摩及適當(dāng)電刺激：保持肌肉張力，減輕肌萎縮及纖維化。 5、康復(fù)訓(xùn)練：鍛煉尚存在和恢復(fù)中的肌肉，改進(jìn)肢體功能。 簡(jiǎn)介脊髓橫斷性疾?。汉?jiǎn)介脊髓橫斷性疾病：脊髓的功能：脊髓的功能： 1 1、 2 2、將、將Clinical Problems 脊髓全部橫斷后，脊髓全部橫斷后，損傷平面以下，一切感覺(jué)和隨意運(yùn)動(dòng)損傷平面以下，一切感覺(jué)和隨意運(yùn)動(dòng)喪失。在損傷平面有痛覺(jué)過(guò)敏帶和自喪失。在損傷平面有痛覺(jué)過(guò)敏帶和自發(fā)性疼痛。受傷當(dāng)時(shí)還出現(xiàn)脊休克，發(fā)性疼痛。受傷當(dāng)時(shí)還出現(xiàn)脊休克，除肛門反射保留，斷面以下的軀體和除肛門反射保留，斷面以下的軀體和

18、內(nèi)臟反射全部消失。這種現(xiàn)象在人類內(nèi)臟反射全部消失。這種現(xiàn)象在人類可延續(xù)可延續(xù)1 13 3周。若脊髓橫斷傷平面在周。若脊髓橫斷傷平面在頸頸5 5以上的，病人會(huì)因?yàn)楹粑荒埽ǜ粢陨系?，病人?huì)因?yàn)楹粑荒埽ǜ羯窠?jīng)和肋間神經(jīng)麻痹）而死亡。神經(jīng)和肋間神經(jīng)麻痹）而死亡。脊髓半橫斷傷，則表現(xiàn)為損傷平面以脊髓半橫斷傷，則表現(xiàn)為損傷平面以下，同側(cè)運(yùn)動(dòng)不能，伴有痙攣性癱瘓；下，同側(cè)運(yùn)動(dòng)不能，伴有痙攣性癱瘓；損傷平面以下，對(duì)側(cè)淺感覺(jué)消失。損傷平面以下，對(duì)側(cè)淺感覺(jué)消失。喪失活動(dòng)能力喪失活動(dòng)能力 Loss of motion失去感失去感覺(jué)覺(jué) Loss of sensation - Pressure ulcers 褥瘡褥

19、瘡 痛痛 Pain 交感神交感神經(jīng)經(jīng)功能功能 Bladder retention or incontinence Bowel constipation or incontinence Sexual dysfunction 痙攣痙攣 SpasticityPsychological problemSpinal Cord Impairment - 創(chuàng)傷創(chuàng)傷Traumatic injuries目前的治療策略：1、藥物治療 A 大劑量甲基強(qiáng)地松龍 B.神經(jīng)節(jié)苷脂 防治神經(jīng)元的遲發(fā)性損害和死亡。2、脊髓損傷的外科干預(yù) A、重建脊柱的穩(wěn)定性，使患者的早期活動(dòng)，減少并發(fā)癥，并為全面康復(fù)訓(xùn)練創(chuàng)造條件； B、為脊

20、髓神經(jīng)恢復(fù)創(chuàng)造寬松的內(nèi)環(huán)境 治療包括對(duì)骨折的整復(fù)、矯形以及椎管減壓或擴(kuò)容3、康復(fù)治療4、脊髓損傷的修復(fù)（研究性階段）脊髓損傷的修復(fù)（研究性階段） 當(dāng)前主要從三個(gè)方面來(lái)探討脊髓修復(fù)及功能恢復(fù)的可行性：（1）挽救（）挽救（rescue）受損神經(jīng)元（原發(fā)性及繼發(fā)性損傷）受損神經(jīng)元（原發(fā)性及繼發(fā)性損傷）（2）組織移植替代凋亡的神經(jīng)元）組織移植替代凋亡的神經(jīng)元 （ replacement ）（3）促進(jìn)損傷神經(jīng)元軸突的再生（）促進(jìn)損傷神經(jīng)元軸突的再生（ regeneration ）（包括軸突導(dǎo)向及克服再生屏障）（包括軸突導(dǎo)向及克服再生屏障）脊髓損傷的治療及再生的可能脊髓損傷的治療及再生的可能Potenti

21、al for spinal cord repair and regeneration 軸突再生能力本身有限；軸突再生受限1223, 4, 122 3, 4, 周圍神經(jīng)移植段促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)在大鼠完全橫斷性脊髓損傷模型中,放置多個(gè)肋間神經(jīng)移植物，并用含有嗜酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的纖維膠將這些移植物固定于理想的位置。 行為測(cè)試顯示: 后腿功能有改善。 組織學(xué)亦顯示: 皮質(zhì)脊髓束與脊丘束纖維 都能通過(guò)移植物。 慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病，多見(jiàn)于老年人。慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病，多見(jiàn)于老年人。 三個(gè)主要癥狀三個(gè)主要癥狀： 病病 理理1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑

22、質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。1.靜止性震顫2.肌僵直3.運(yùn)動(dòng)遲緩 4.共濟(jì)失調(diào) 5.假面具樣面容 晚期病人常伴有智能減退及記憶障礙等癥狀。病理變化：黑質(zhì)和藍(lán)斑脫色是本病的肉眼變化。鏡下可見(jiàn)該處的神經(jīng)黑色素細(xì)胞（多巴胺能神經(jīng)元）喪失，殘留神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) Lewy 小體形成，該小體位于胞漿內(nèi)，呈圓形中心嗜酸性著色。簡(jiǎn)介帕金森氏病簡(jiǎn)介帕金森氏病Parkinsons disease 將18F-氟多巴試劑注入人體，再經(jīng)PET掃描，可以確診早期PD病人。研究表明PD病人的紋狀體區(qū)的18F-氟多巴的積聚明顯較正常人低，只有正常值的57

23、%-80%。著名拳王阿里40多歲就患上了帕金森癥，昔日雄風(fēng)難在。治療治療：用左旋多巴來(lái)補(bǔ)充腦組織中多巴胺 不足或用抗膽堿藥抑制乙酰膽堿的 作用，對(duì)本病有一定的療效。Parkinsons disease 的研究性治療：的研究性治療： 1 1、用同類型的胚胎神經(jīng)組織代替受損的中樞神經(jīng)組織用同類型的胚胎神經(jīng)組織代替受損的中樞神經(jīng)組織 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受移植物到去神經(jīng)支配的尾狀核（用同類型的胚胎黑質(zhì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受移植物到去神經(jīng)支配的尾狀核（用同類型的胚胎黑質(zhì)或從胚胎黑質(zhì)分離的多巴胺能細(xì)胞），當(dāng)移植物與尾狀核建立廣泛或從胚胎黑質(zhì)分離的多巴胺能細(xì)胞），當(dāng)移植物與尾狀核建立廣泛的連接后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物神經(jīng)癥狀得以改善。的

24、連接后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物神經(jīng)癥狀得以改善。 2 2、用成體自身的非神經(jīng)組織代替受損傷的神經(jīng)組織用成體自身的非神經(jīng)組織代替受損傷的神經(jīng)組織 將患者自己的腎上腺移組織植到尾狀核中，因?yàn)檫@種組織除產(chǎn)生腎將患者自己的腎上腺移組織植到尾狀核中，因?yàn)檫@種組織除產(chǎn)生腎上腺素之外還產(chǎn)生多巴胺。但移植結(jié)果一直另人失望，幾乎沒(méi)有改上腺素之外還產(chǎn)生多巴胺。但移植結(jié)果一直另人失望，幾乎沒(méi)有改善的證據(jù)。善的證據(jù)。簡(jiǎn)介老年性癡呆：簡(jiǎn)介老年性癡呆： Alzheimers diseaseAlzheimers disease，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主要臨以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主要臨床表現(xiàn)，起病多在床表現(xiàn)，起病多在505

25、0歲以后，晚期患者甚至發(fā)生情感障礙和行為失常。歲以后，晚期患者甚至發(fā)生情感障礙和行為失常。病理變化：腦萎縮明顯，腦回變窄、腦溝變寬，腦室代償性擴(kuò)張，病變病理變化：腦萎縮明顯，腦回變窄、腦溝變寬，腦室代償性擴(kuò)張，病變以額葉、頂葉及顳葉最顯著。鏡下：（細(xì)胞外）老年斑、神經(jīng)原纖維纏以額葉、頂葉及顳葉最顯著。鏡下：（細(xì)胞外）老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元顆粒空泡變性和結(jié)、神經(jīng)元顆粒空泡變性和HiranoHirano小體等，多見(jiàn)于內(nèi)嗅區(qū)皮層、海馬以小體等，多見(jiàn)于內(nèi)嗅區(qū)皮層、海馬以及基底前腦的及基底前腦的膽堿能神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元。1.1.老年斑老年斑：為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，直徑：為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，直徑2020150u

26、m150um， 剛果紅染色呈陽(yáng)性反應(yīng)，提示其中含淀粉樣蛋白。剛果紅染色呈陽(yáng)性反應(yīng)，提示其中含淀粉樣蛋白。2.2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)神經(jīng)原纖維纏結(jié) 神經(jīng)元趨向死亡的標(biāo)志。神經(jīng)元趨向死亡的標(biāo)志。3.3.顆粒空泡變性和顆?？张葑冃院虷iranoHirano小體小體 神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)小空泡，神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)小空泡， 或樹(shù)突內(nèi)出現(xiàn)棒狀小體?；驑?shù)突內(nèi)出現(xiàn)棒狀小體。 當(dāng)前治療老年癡呆的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、腦血管擴(kuò)張劑和鈣拮抗劑（神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑）等。美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的治療AD的藥物僅兩種，即1993年批準(zhǔn)他克林（商品名Cognex，ParkeDavis公司生產(chǎn)）和1997年批準(zhǔn) E-2020(donepezil)

27、，均為膽堿酯酶抑制劑。突破性研究（神經(jīng)移植）突破性研究（神經(jīng)移植） 用同類型的胚胎的神經(jīng)組織塊或細(xì)胞代替受損的中樞神經(jīng)組織，讓移植的 神經(jīng)組織或細(xì)胞在成體中增殖、發(fā)育和分化，最后代替執(zhí)行受損的或喪失 的中樞神經(jīng)功能。目前，主要從流產(chǎn)的胚胎分離基底前腦的膽堿能神經(jīng) 細(xì)胞，經(jīng)體外擴(kuò)增后，接種到AD動(dòng)物模型腦內(nèi)使之繼續(xù)復(fù)制、擴(kuò)增。 上個(gè)世紀(jì)上個(gè)世紀(jì)9090年代初，人們發(fā)現(xiàn)通過(guò)把同類型神經(jīng)細(xì)胞注射入病害年代初，人們發(fā)現(xiàn)通過(guò)把同類型神經(jīng)細(xì)胞注射入病害的區(qū)域可以有效的緩解帕金森病的癥狀。而捐獻(xiàn)的神經(jīng)細(xì)胞是從夭折的區(qū)域可以有效的緩解帕金森病的癥狀。而捐獻(xiàn)的神經(jīng)細(xì)胞是從夭折的胎兒的腦中獲得的。但是，人類的胎兒

28、不應(yīng)該是移植組織的來(lái)源，的胎兒的腦中獲得的。但是，人類的胎兒不應(yīng)該是移植組織的來(lái)源，這涉及到許多的倫理的問(wèn)題，而且這樣的細(xì)胞的來(lái)源也根本不能滿足這涉及到許多的倫理的問(wèn)題，而且這樣的細(xì)胞的來(lái)源也根本不能滿足人們的需要。但無(wú)可否認(rèn)的是：這些研究充分的證明了那些神經(jīng)疾病人們的需要。但無(wú)可否認(rèn)的是：這些研究充分的證明了那些神經(jīng)疾病是可以通過(guò)細(xì)胞移植來(lái)治療的。是可以通過(guò)細(xì)胞移植來(lái)治療的。 19981998年，年，James Thomson James Thomson 和他的和他的同事在威斯康辛大學(xué)首次分離出人類同事在威斯康辛大學(xué)首次分離出人類胚胎干細(xì)胞，并在一定條件下培養(yǎng)了胚胎干細(xì)胞，并在一定條件下培養(yǎng)

29、了許多代。許多代。干細(xì)胞移植與中樞神經(jīng)損傷干細(xì)胞移植與中樞神經(jīng)損傷 胚胎干細(xì)胞研究的遠(yuǎn)期目標(biāo)是如何能讓其分化成人們所期望的系統(tǒng)，并用于細(xì)胞移植。一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始在做。比如在胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入視黃酸（一種Vitamin A的衍生物），能夠誘導(dǎo)它們發(fā)育成為神經(jīng)細(xì)胞。當(dāng)這種由胚胎干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的神經(jīng)細(xì)胞注射入脊髓受傷的白鼠后，白鼠表現(xiàn)出在行動(dòng)方面有了很大的進(jìn)步。采集臍血干細(xì)胞采集臍血干細(xì)胞臍帶靜脈血采集臍血庫(kù)密度梯度法有核細(xì)胞DMSO處理添加保護(hù)劑冷凍管程控降溫自動(dòng)化監(jiān)探的保存系統(tǒng)SCF GM-CSF 5ML增殖前增殖后庫(kù)血體外增殖模型體外增殖模型神經(jīng)干細(xì)胞定向誘導(dǎo)、基因神經(jīng)干細(xì)胞定向誘導(dǎo)、基

30、因修飾修飾及植入 解凍干細(xì)胞 神經(jīng)干細(xì)胞 神經(jīng)干細(xì)胞體外基因修飾 體外培養(yǎng)加入優(yōu)勢(shì)誘導(dǎo)劑 測(cè)定細(xì)胞因子發(fā)揮 將細(xì)胞因子排在該球中 包被了細(xì)胞因子最大效率的時(shí)間（Tx） 距球心（R-VTx）的球面上 的生物降解球測(cè)生物可降解 球降解速度 （v） 損壞腦區(qū)定位 定期復(fù)查 植入腦內(nèi) Differentiate 分化 Embryo 胚胎Neural stem cell 神經(jīng)干細(xì)胞Culture dish / culture 培養(yǎng)皿/培養(yǎng)Aborted human fetuses 夭折的人類胎兒Embryonic stem cell 胚胎干細(xì)胞Tumors 腫瘤 Somatic cells 體細(xì)胞 Oo

31、cyte 卵母細(xì)胞 blastocyst 囊胚Induce 誘導(dǎo)臂叢的組成臂叢的組成癡呆的現(xiàn)代概念癡呆的現(xiàn)代概念病病因因獲獲得得性性病病程程持持續(xù)續(xù)性性記憶力記憶力認(rèn)知力認(rèn)知力(概念、概念、計(jì)算和判斷等計(jì)算和判斷等)語(yǔ)言能力語(yǔ)言能力視空間視空間時(shí)間定向力時(shí)間定向力情感障礙情感障礙意志力意志力行為改變、執(zhí)行能力行為改變、執(zhí)行能力社交能力社交能力工作能力工作能力日常生活日常生活能力能力認(rèn)知障礙的藥物治療具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物 膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊，卡巴拉丁，加蘭他敏，膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊，卡巴拉丁，加蘭他敏，石杉?jí)A甲）石杉?jí)A甲） 興奮性氨基酸拮抗劑：美金剛興奮性氨基酸

32、拮抗劑：美金剛 鈣拮抗劑：尼莫地平（尼膜同）鈣拮抗劑：尼莫地平（尼膜同） 改善腦血流及腦代謝：麥角堿類、吡咯脘類，改善腦血流及腦代謝：麥角堿類、吡咯脘類， 抗氧化劑等抗氧化劑等一、膽堿酯酶抑制藥一、膽堿酯酶抑制藥 是目前常用于治療是目前常用于治療ADAD的藥物之一。按藥物研制開(kāi)發(fā)的順序，的藥物之一。按藥物研制開(kāi)發(fā)的順序，大致分為三代：大致分為三代：1 1第一代第一代 如：毒扁豆堿，已少用。選擇性低、口服如：毒扁豆堿，已少用。選擇性低、口服F F低、低、 個(gè)體差異大、作用個(gè)體差異大、作用h h短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2 2第二代第二代 如：加蘭他敏、美曲磷脂等，具有高選擇性、如：加蘭他敏、美曲磷脂等，具有高選擇性、 且作用時(shí)間長(zhǎng)。且作用時(shí)間長(zhǎng)。3 3第三代第三代 如：他克林、多奈哌齊等，目前治療如：他克林、多奈哌齊等，目前治療ADAD的常用藥。的常用藥。二、膽堿受體激動(dòng)藥二、膽堿受體激動(dòng)藥 占諾美林占諾美林 M1M1受體激動(dòng)藥，易透過(guò)血腦屏障。用藥后，患者受體激動(dòng)藥，易透過(guò)血腦屏障。用藥后，患者的認(rèn)知和動(dòng)作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面的認(rèn)知和動(dòng)作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動(dòng)過(guò)緩、低血壓（心動(dòng)過(guò)緩、低血壓 ）的不良反應(yīng)。）的不良反應(yīng)。一、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子一、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 屬基