結(jié)腸癌輔助化療的共識與爭議(201510)

1、20152015結(jié)腸癌輔助化療進(jìn)展結(jié)腸癌輔助化療進(jìn)展-共識與爭議共識與爭議陳功陳功中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院2015年年10月月輔助化療的決策流程輔助化療的決策流程WHOWHATwho尋找需要化尋找需要化療的群體療的群體預(yù)后預(yù)測指標(biāo)預(yù)后預(yù)測指標(biāo)能提供的有能提供的有效治療方案效治療方案療效療效預(yù)測指標(biāo)預(yù)測指標(biāo)輔助化療真輔助化療真正獲益者正獲益者結(jié)腸癌輔助化療擬解決的核心問題結(jié)腸癌輔助化療擬解決的核心問題 哪些患者群體需要輔助化療？哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證適應(yīng)證 I期：不化療期：不化療 II期：部分化療，部分不化療期：部分化療，部分不化療 III期：需要化療期：需要化療 用什么做輔助

2、化療？用什么做輔助化療？藥物和方案藥物和方案 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他濱）、卡培他濱） 奧沙利鉑奧沙利鉑 不能使用：伊立替康、靶向藥物不能使用：伊立替康、靶向藥物 輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程時(shí)機(jī)及療程 術(shù)后今早開始：術(shù)后今早開始：3周，周，8周周 療程：療程：6個(gè)月個(gè)月結(jié)腸癌輔助化療臨床決策一覽結(jié)腸癌輔助化療臨床決策一覽講座內(nèi)容講座內(nèi)容 結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展： 期：共識與爭議期：共識與爭議 期：區(qū)別對待？期：區(qū)別對待？講座內(nèi)容講座內(nèi)容 結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展： 期：共識與爭議期：共識與爭議 期：區(qū)別對待

3、？期：區(qū)別對待？講座內(nèi)容講座內(nèi)容 結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展： 期：共識與爭議期：共識與爭議 輔助化療概括輔助化療概括 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層 化療療效預(yù)測化療療效預(yù)測 期：區(qū)別對待？期：區(qū)別對待？講座內(nèi)容講座內(nèi)容 結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展： 期：共識與爭議期：共識與爭議 輔助化療概括輔助化療概括 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層 化療療效預(yù)測化療療效預(yù)測 期：區(qū)別對待？期：區(qū)別對待？期結(jié)腸癌的化療獲益：有爭議？期結(jié)腸癌的化療獲益：有爭議？2004年年ASCO推薦推薦14個(gè)試驗(yàn)，個(gè)試驗(yàn)，3732例例 單純手術(shù)：單純手術(shù)：1806 輔助化療：輔助化療：1926不含不含QUAS

4、AR試驗(yàn)試驗(yàn)期化療無明顯獲益期化療無明顯獲益Benson, et al.JCO 2004 22:3408-39QUASAR試驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)結(jié)果：II期結(jié)腸癌從期結(jié)腸癌從FU化療獲益化療獲益OS 3.6%(95% CI 1060)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，HR 0.82 (95% CI 0.700.95; p=0.008).QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029ACCENT數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)：Adjuvant Colon Cancer Endpoints18個(gè)隨機(jī)個(gè)隨機(jī)期試驗(yàn)期試驗(yàn)10個(gè)單純手術(shù)對照個(gè)單純手術(shù)對照19781999年入組

5、年入組20898例例含含QUASAR試驗(yàn)試驗(yàn)Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7ACCENT數(shù)據(jù)：輔助化療的獲益數(shù)據(jù)：輔助化療的獲益8年年OS：FU為基礎(chǔ)的輔助化療為基礎(chǔ)的輔助化療 vs 單純手術(shù)單純手術(shù)期（期（5.4%）期（期（10.3%）Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7 總體而言，輔助化療的總體獲益總體而言，輔助化療的總體獲益不超過不超過5%。 不不應(yīng)該不加選擇的常規(guī)使用輔助化療應(yīng)該不加選擇的常規(guī)使用輔助化療 如何尋找需要化療的群體？如何尋找需要化療的群體？高?；颊叩慕缍ǎ焊呶；颊叩慕缍ǎ骸案呶８呶！?如何甄別那些亞群能

6、從現(xiàn)有化療中獲益？如何甄別那些亞群能從現(xiàn)有化療中獲益？ 化療療效預(yù)測指標(biāo)的研究：化療療效預(yù)測指標(biāo)的研究：期輔助化療概括：共識與爭議期輔助化療概括：共識與爭議講座內(nèi)容講座內(nèi)容 結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展： 期：共識與爭議期：共識與爭議 輔助化療概括輔助化療概括 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層 化療療效預(yù)測化療療效預(yù)測 期：區(qū)別對待？期：區(qū)別對待？II期結(jié)腸癌期結(jié)腸癌: 高異質(zhì)群體，預(yù)后迥異高異質(zhì)群體，預(yù)后迥異 占已診斷結(jié)腸癌患者占已診斷結(jié)腸癌患者的的大約四分之一大約四分之一 疾病疾病譜廣譜廣1 IIA: T3, N0, M0 IIB: T4a, N0, M0 IIC: T4b, N0, M

7、0 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)不同，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)不同，5年無病生存期（年無病生存期（DFS）2 IIA: 6573% IIB: 5160%（第六版（第六版AJCC/TNM分期）分期）1. 7th AJCC Cancer Staging Manual 2010 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004II期結(jié)腸癌期結(jié)腸癌: 高異質(zhì)群體，預(yù)后迥異高異質(zhì)群體，預(yù)后迥異Gunderson JCO 2010; 28(2):264-27187.579.658.490.783790102030405060708090100T3N0T4aN0T4bN0T1-2N1aT1-2N1bT1N2a5年年OS

8、（%）IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期T4患者預(yù)后差期結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度分層：臨床因素期結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度分層：臨床因素 各機(jī)構(gòu)對臨床各機(jī)構(gòu)對臨床“高危高危期期”的定義的定義參數(shù)參數(shù)ASC0 2004NCCN 2013ESMO2012T4腫瘤+組織學(xué)分化差 (3/4級)+淋巴結(jié)數(shù)量不足 131212穿孔+含含局部+腸梗阻+脈管或神經(jīng)浸潤+切緣太近、陽性或不確定+術(shù)前術(shù)前CEA升高？升高？期結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度分層：分子指標(biāo)期結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度分層：分子指標(biāo)MMR / MSI的預(yù)后價(jià)值的預(yù)后價(jià)值Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008Umet

9、ani, Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420PCR 檢測檢測DNAMSI 狀態(tài)狀態(tài)IHC 檢測檢測 MMR蛋白狀蛋白狀態(tài)態(tài)MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-dMMR = MSI-H=MLH1或或MSH2缺失缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表達(dá)正常的蛋白表達(dá)MMR/MSI的預(yù)后價(jià)值的預(yù)后價(jià)值 dMMR / MSI-H的發(fā)生率與分期相關(guān)的發(fā)生率與分期相關(guān) Stage II 高達(dá)高達(dá) 20% Stage III 5-10% Stage IV 少于少于

10、5% dMMR / MSI-H者較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 提示提示dMMR / MSI是預(yù)后良好的指標(biāo)是預(yù)后良好的指標(biāo)MSI是一個(gè)預(yù)后良好的指標(biāo)是一個(gè)預(yù)后良好的指標(biāo)Cox HR MSI vs MSS = 0.48 (0.27-0.8=67), p12是 vs 否0.720.351.470.365pT分期分期T4 vs T31.450.643.270.372MSI狀態(tài)狀態(tài)MSI-H vs MSS0.420.151.180.101ASCO標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)高危 vs 低危1.40.762.590.283NCCN標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)高危 vs 低危1.50.812.770.200Tabernero. ASC

11、O GI 2012. # 384結(jié)論：結(jié)論：ColoPrint分級分級是是最強(qiáng)的預(yù)后因素最強(qiáng)的預(yù)后因素，優(yōu)于目前，優(yōu)于目前常用的臨床病理參數(shù)常用的臨床病理參數(shù)及指南及指南推薦推薦標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)ColoPrint聯(lián)合聯(lián)合NCCN標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)：最佳預(yù)測：最佳預(yù)測Tabernero. ASCO GI 2012. # 384ColoPrint分級和分級和NCCN高危高危標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合，則標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合，則能提供最佳能提供最佳預(yù)測價(jià)值預(yù)測價(jià)值12基因基因Oncotype DX：結(jié)腸癌復(fù)發(fā)評分芯片：結(jié)腸癌復(fù)發(fā)評分芯片 美國美國Genomic Health開發(fā)開發(fā)GADD45BATP5EGPX1PGK1UBBVDAC2細(xì)胞周期相

12、關(guān)Ki-67C-MYCMYBL2間質(zhì)相關(guān)FAPINHBABGN復(fù)發(fā)基因復(fù)發(fā)基因內(nèi)參基因內(nèi)參基因復(fù)發(fā)評分復(fù)發(fā)評分= 0.15 間質(zhì)相關(guān)基因 0.30 細(xì)胞周期相關(guān)基因+ 0.15 GADD45B基因 OConnell ASCO 201212基因基因Oncotype DX：良好的預(yù)后預(yù)測價(jià)值：良好的預(yù)后預(yù)測價(jià)值 QUASAR試驗(yàn)臨床驗(yàn)證結(jié)果試驗(yàn)臨床驗(yàn)證結(jié)果 II期結(jié)腸癌，期結(jié)腸癌，n=711Kerr ASCO 200912基因基因Oncotype DX：良好的預(yù)后預(yù)測價(jià)值：良好的預(yù)后預(yù)測價(jià)值 QUASAR臨床驗(yàn)證結(jié)果：臨床驗(yàn)證結(jié)果：II期患者的不同預(yù)后亞組期患者的不同預(yù)后亞組Gray R G et

13、 al. JCO 2011;29:4611-46193年復(fù)發(fā)率年復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)評分：復(fù)發(fā)評分：高危：高危：41分（分（25.6%）中中危：危：3040分（分（30.7%）低低危：危：30分（分（43.7%） 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45%010203040506070T3 & dMMR (11%)T4 & pMMR (13%)T3 & pMMR (74%)Kerr et al. ASCO 2009. Abstract 4000.Risk of Recurrence at 3 YearsRecurrence ScoreQUASAR

14、結(jié)果結(jié)果:復(fù)發(fā)預(yù)測模型復(fù)發(fā)預(yù)測模型RS、T分期和分期和MMR狀態(tài)可以綜合預(yù)測狀態(tài)可以綜合預(yù)測術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)后復(fù)發(fā)問題：問題：T4 & dMMR（1%）？）？期結(jié)腸癌危險(xiǎn)分層：小結(jié)期結(jié)腸癌危險(xiǎn)分層：小結(jié) 期結(jié)腸癌的預(yù)后迥異，包含各種異質(zhì)性群體期結(jié)腸癌的預(yù)后迥異，包含各種異質(zhì)性群體 目前可以應(yīng)用的危險(xiǎn)分層因素包括：目前可以應(yīng)用的危險(xiǎn)分層因素包括： 臨床病理參數(shù)：臨床病理參數(shù)：“高危高危期期” 結(jié)果最一致的是：結(jié)果最一致的是：T分期分期 分子標(biāo)注物：分子標(biāo)注物：MMR/MSI 所有研究結(jié)果均一致所有研究結(jié)果均一致 基因芯片：基因芯片：ColoPrint, Oncotype DX 預(yù)測價(jià)值較高，但

15、距離臨床常規(guī)應(yīng)用尚有距離（經(jīng)濟(jì)、方法）預(yù)測價(jià)值較高，但距離臨床常規(guī)應(yīng)用尚有距離（經(jīng)濟(jì)、方法） 基于危險(xiǎn)分層，那些高?；颊?，才是最需要化療的基于危險(xiǎn)分層，那些高危患者，才是最需要化療的期結(jié)腸癌輔助化療：期結(jié)腸癌輔助化療：NCCN指南推薦指南推薦1. 無高危因素者無高危因素者 不常規(guī)化療不常規(guī)化療 如化療則單藥如化療則單藥2. 高危高危II期期 建議化療建議化療 可考慮加奧沙可考慮加奧沙利鉑利鉑期輔助化療：期輔助化療：ESMO指南推薦指南推薦Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516 期，低危：不常規(guī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥；期，低危：不常

16、規(guī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥； 期，高危，期，高危，707070歲，推薦化療，氟尿嘧啶類歲，推薦化療，氟尿嘧啶類 奧沙利鉑（生物學(xué)年齡較年輕者）奧沙利鉑（生物學(xué)年齡較年輕者）講座內(nèi)容講座內(nèi)容 結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展： 期：共識與爭議期：共識與爭議 輔助化療概括輔助化療概括 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層 化療療效預(yù)測化療療效預(yù)測 期：區(qū)別對待？期：區(qū)別對待？1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%高危高危期化療期化療DFS獲益相當(dāng)于獲益相當(dāng)于期期YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=

17、0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危高危II期：期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andr et al. JCO 2009； ；27:3109-160123456Stage III =7.5%MOSAIC 試驗(yàn)試驗(yàn)5年年DFS期的化療獲益：期的化療獲益：MOSAIC 試驗(yàn)最終結(jié)果試驗(yàn)最終結(jié)果Tournigand, et al. JCO 2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危高危期的生存結(jié)果期的生存結(jié)果

18、結(jié)論：高危結(jié)論：高危II期能從奧沙利鉑輔助化療中得到期能從奧沙利鉑輔助化療中得到DFS的獲益的獲益MSI: 5-FU輔助化療療效預(yù)測指標(biāo)輔助化療療效預(yù)測指標(biāo)h-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2003;349:247-57MSI：5-FU有傷害有傷害MSS：5-FU能獲益能獲益HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86Untreated 62%Treated 67%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 2.80 (0.98-8.97)p=0.05Untreated 87%Trea

19、ted 72%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)：MMR預(yù)測預(yù)測FU輔助化療療效輔助化療療效dMMR狀狀態(tài)態(tài)分分層層的的DFS期(N=102) (N=63) Sargent, et al. ASCO 2008 HR: 0.64 (0.48-0.84)p=0.001Untreated 41%Treated 58%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38Untreated 72%Treated 77%5 yr

20、 DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)：MMR預(yù)測預(yù)測FU輔助化療療效輔助化療療效pMMR狀狀態(tài)態(tài)分分層層的的DFS期(N=428) (N=434) Sargent, et al. ASCO 2008 Sargent, et al. ASCO 2008 MMR：基于：基于ACCENT數(shù)據(jù)的結(jié)論數(shù)據(jù)的結(jié)論 MMR缺失（缺失（dMMR） ）是未是未經(jīng)經(jīng)治治結(jié)腸結(jié)腸癌癌預(yù)預(yù)后良好的后良好的預(yù)測預(yù)測指指標(biāo)標(biāo) dMMR可以可以預(yù)測預(yù)測FU為為基基礎(chǔ)輔礎(chǔ)輔助化助化療療的的療療效效 dMMR的患者不能從的患者不能從5-FU單藥單藥化化療療中中獲獲益益

21、 期化期化療療后后DFS更差；更差；臨臨床建床建議議： ：擬擬行行5-FU/LV或卡陪他或卡陪他濱單藥濱單藥化化療療的的期患者，期患者，均均應(yīng)檢測應(yīng)檢測MMR，如屬于，如屬于dMMR， ，則則不不應(yīng)給應(yīng)給予上述治予上述治療療。 。MMR：2010版版NCCN指南推薦：指南推薦：ESMO指南：指南：MMR的療效預(yù)測價(jià)值不明！的療效預(yù)測價(jià)值不明！Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516在做治療決策時(shí)，在做治療決策時(shí)，MSI / MMRMSI / MMR狀態(tài)僅狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測的價(jià)值有預(yù)后預(yù)測的價(jià)值。 PETACC3試驗(yàn)結(jié)試驗(yàn)結(jié)果果5FU輔輔助化助化療

22、療 (N=625)結(jié)論結(jié)論： ：MSI僅僅是是預(yù)預(yù)后指后指標(biāo)標(biāo)MSS和和MSI均能從均能從輔輔助化助化療療中中獲獲益益MSI-HMSSHR (95% CI)P value5Y RFS 83% 66%0.50 (30-0.83)p=0.007MMR療效預(yù)測：不同的聲音療效預(yù)測：不同的聲音Tejpar. ASCO 2009MMR預(yù)測預(yù)測FU療效：仍有爭議療效：仍有爭議MMR/MSI為何可以預(yù)測為何可以預(yù)測FU療效療效?MMR缺失可能增加了抗藥性缺失可能增加了抗藥性對對DNA損傷耐受損傷耐受 MMR蛋白參與了介導(dǎo)激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和細(xì)胞凋亡蛋白參與了介導(dǎo)激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和細(xì)胞凋亡 MMR缺失的細(xì)胞

23、表現(xiàn)出更長的缺失的細(xì)胞表現(xiàn)出更長的G2期停滯期停滯通過增加基因組的突變發(fā)生間接影響通過增加基因組的突變發(fā)生間接影響臨床前資料提示對甲基化制劑、鉑類和抗代謝類藥物耐藥臨床前資料提示對甲基化制劑、鉑類和抗代謝類藥物耐藥MMR對奧沙利鉑療效的預(yù)測對奧沙利鉑療效的預(yù)測Buecher. et al. Digestive and Liver Disease 2013(45):441449結(jié)論：結(jié)論：MMR對對FOLFOX輔助化療有陽性預(yù)測價(jià)值，即輔助化療有陽性預(yù)測價(jià)值，即dMMR者也可以從者也可以從FOLFOX化療中獲益。化療中獲益。MMR對奧沙利鉑療效的預(yù)測對奧沙利鉑療效的預(yù)測Buecher. et a

24、l. Digestive and Liver Disease 2013(45):441449結(jié)論：結(jié)論：MMR對對FOLFOX輔助化療有陽性預(yù)測價(jià)值，即輔助化療有陽性預(yù)測價(jià)值，即dMMR者者也可以從也可以從FOLFOX化療中獲益?；熤蝎@益。233例未經(jīng)選擇的例未經(jīng)選擇的期患者期患者期結(jié)腸癌輔助化療療效預(yù)測期結(jié)腸癌輔助化療療效預(yù)測小結(jié)小結(jié)臨床高危因素：臨床高危因素： 可以預(yù)測療效，高危者能從化療中獲益，不論可以預(yù)測療效，高危者能從化療中獲益，不論FU還是奧沙利鉑（僅還是奧沙利鉑（僅DFS/RFS）；）；MMR狀態(tài)：狀態(tài)： pMMR：不影響療效，不論：不影響療效，不論FU還是奧沙利鉑還是奧沙利鉑

25、 dMMR： FU單藥：多數(shù)研究顯示不但不能獲益，還可能受損；但有爭議。單藥：多數(shù)研究顯示不但不能獲益，還可能受損；但有爭議。可能與種系突變相關(guān)?？赡芘c種系突變相關(guān)。 含奧沙利鉑方案：含奧沙利鉑方案：dMMR也能獲益也能獲益Oncotype DX 12基因芯片：基因芯片： RS評分可以預(yù)測奧沙利鉑的絕對獲益評分可以預(yù)測奧沙利鉑的絕對獲益 臨床臨床應(yīng)用尚有應(yīng)用尚有距離距離總結(jié)：總結(jié)：期結(jié)腸癌輔助化療的臨床決策期結(jié)腸癌輔助化療的臨床決策歐美推薦模式歐美推薦模式總結(jié)：總結(jié)：期結(jié)腸癌輔助化療的臨床決策期結(jié)腸癌輔助化療的臨床決策T T分期分期臨床高危因素臨床高危因素HRHR？MMRMMR狀態(tài)狀態(tài)T3/H

26、R-/dMMR低危低危T3/HR+/dMMR低低/普危普危T3/HR-/pMMR普危普危T3/HR+/pMMR普普/高危高危T4dMMR普普/高危高危T4pMMR高危高危期結(jié)腸癌期結(jié)腸癌根治性切除根治性切除單單藥藥 = FU/LV或卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合聯(lián)合 = FOLFOX或或XELOX結(jié)腸癌輔助化療的臨床決策結(jié)腸癌輔助化療的臨床決策R. Dienstmann, R. Salazar, J. Tabernero. JCO; 2015.04.27;DOI: 10.1200/JCO.2014.60.0213講座內(nèi)容講座內(nèi)容 結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展： 期：共識與爭議期：共識與爭議

27、期：區(qū)別對待？（老年人？不同亞組？）期：區(qū)別對待？（老年人？不同亞組？）老年人輔助化療：奧沙利鉑能否獲益？老年人輔助化療：奧沙利鉑能否獲益？Jackson McCleary, et al. ASCO 2009. Ab. 4010ACCENT數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)6個(gè)試驗(yàn)， 12,669例，17% 70歲輔助治療新方案 vs 5-FU/LV老年人輔助化療：奧沙利鉑能否獲益？老年人輔助化療：奧沙利鉑能否獲益？MOSAIC: 不同年齡患者的不同年齡患者的DFS MOSAIC 最終結(jié)果最終結(jié)果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的療效優(yōu)勢并未在年齡的療效優(yōu)勢并未在年齡65 歲的患者身上體現(xiàn)歲的患者身上體現(xiàn)Andr

28、 et al. J Clin Oncol 2009;27:31093116預(yù)測因子預(yù)測因子 (n) 危害危害比比 (95% CI)FOLFOX4 更好 LV5FU2 更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4總體總體年齡年齡65 (463)65 (884)2010 ASCOMOSAIC：70歲亞組分析歲亞組分析 Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522MOSAIC：70歲亞組分析歲亞組分析 Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522MOSAIC：70歲亞組分析歲亞組分析 Tournigand,

29、 et al. ASCO 2010 Ab 3522老年人輔助化療：小結(jié)老年人輔助化療：小結(jié) 在為老年患者選擇輔助化療方案時(shí)，雖然年齡不一定在為老年患者選擇輔助化療方案時(shí)，雖然年齡不一定作為一個(gè)限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴作為一個(gè)限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴發(fā)病也許更值得關(guān)注，發(fā)病也許更值得關(guān)注， 只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強(qiáng)度的化療才只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強(qiáng)度的化療才能讓患者真正獲益。能讓患者真正獲益。 不應(yīng)該單純因?yàn)槟挲g因素而在輔助化療中排除使用奧不應(yīng)該單純因?yàn)槟挲g因素而在輔助化療中排除使用奧沙利鉑，但在老年患者中其化療配伍（即是使用沙利鉑，但在老年患

30、者中其化療配伍（即是使用FOLFOX還是使用還是使用XELOX）確實(shí)值得商榷，）確實(shí)值得商榷， 新型口服氟尿嘧啶制劑（如卡陪他濱）可能因?yàn)檩^好新型口服氟尿嘧啶制劑（如卡陪他濱）可能因?yàn)檩^好的耐受性和安全性，從而更好的保證了療效。需要更的耐受性和安全性，從而更好的保證了療效。需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步闡述此問題。多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步闡述此問題。III期輔助化療可以使用期輔助化療可以使用S-1嗎？嗎？JCOCG 0901：DFS非劣效設(shè)計(jì)非劣效設(shè)計(jì)III期結(jié)直腸腺癌期結(jié)直腸腺癌N=1564 除外腹除外腹膜折返以下直膜折返以下直腸癌腸癌 日本日本D2/3切除切除 R0切除切除 ECOG PS

31、 0-1 既往無放化療既往無放化療R組組A卡培他濱卡培他濱 8周期周期N=782組組BS-1 4周期周期N=782分層因素：腫瘤部位；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)；手術(shù)方式；研分層因素：腫瘤部位；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)；手術(shù)方式；研究中心究中心卡培他濱：卡培他濱：2500mg/m2/d d1-14 q3wS-1：80mg/m2/d d1-28 q6w該隨機(jī)對照研究旨在確認(rèn)該隨機(jī)對照研究旨在確認(rèn)S-1用于用于III期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療中期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療中不劣于卡培他濱不劣于卡培他濱 非劣效界值 HR：1.24 (3年時(shí)5%)主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS，RFS，不良事件，不良事件兩個(gè)治療

32、組最終各有613和615例患者完成了計(jì)劃的治療方案Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.基線特征基線特征Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512. A組組 N=782 B組組 N=782 性別，男性別，男/女女419/36354%/46%387/38549%/51%年齡，中位值年齡，中位值(范圍范圍)66(30-80)66(23-80)PS，0/1755/2797%/3%758/2497%/3%BMI，25/25646/13683%/17%649/13383%/17%手術(shù)方式，傳統(tǒng)手術(shù)方式，傳統(tǒng)/非

33、接觸隔離非接觸隔離370/41247%/53%369/41347%/53%手術(shù)路徑，開放手術(shù)路徑，開放/腹腔鏡腹腔鏡346/43644%/56%340/44243%/57%檢出淋巴結(jié)檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，中位值個(gè)數(shù)，中位值(范圍范圍)23(4-101)22(3-111)殘余腫瘤殘余腫瘤(R)，R0/R1782/0780/2原發(fā)部位，結(jié)腸原發(fā)部位，結(jié)腸/直腸直腸532/25068%/32%533/24968%/32%右側(cè)右側(cè)/左側(cè)左側(cè)290/49237%/63%288/49437%/63%組織學(xué)，高度分化腺癌組織學(xué)，高度分化腺癌/中度分化中度分化腺癌腺癌/其他其他218/518/4628%/66%/6

34、%222/494/6628%/63%/9%侵犯深度侵犯深度(A組組1個(gè)數(shù)據(jù)丟失個(gè)數(shù)據(jù)丟失)T1/T2/T3/T462/105/443/1718%/13%/57%/22%53/100/466/1637%/13%/60%/21%陽性淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，個(gè)數(shù)，3/4654/12884%/16%654/12884%/16%TNM(第第7版版)，IIIA/IIIB/IIIC/不詳不詳160/547/74/120%/70%/9%/-142/569/71/018%/73%/9%/-DFS未達(dá)到非劣效終點(diǎn)未達(dá)到非劣效終點(diǎn)更新結(jié)果的更新結(jié)果的HR：1.21(95%CI 0.96,1.52)未到達(dá)非劣效預(yù)設(shè)值未到達(dá)非劣效預(yù)設(shè)值Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.二次中期分析二次中期分析N3年年DFS 卡培他濱卡培他濱78282.0%(78.5%-85.0%) S-178277.9%(74.1%-81.1%)HR=1.23(95%CI 0.89-1.70)非劣效性非劣效性P=0.46P=0.46更新更新N3年年DFS 卡培他濱卡培他濱78281.0%(77.7%-