病毒性腸炎與安達(dá)芬

1、安科生物市場(chǎng)部安科生物市場(chǎng)部 安達(dá)芬安達(dá)芬（重組人干擾素（重組人干擾素2b2b）口服治療病毒性腸炎的臨床應(yīng)用口服治療病毒性腸炎的臨床應(yīng)用目錄目錄干擾素是什么干擾素是什么干擾素口服治療臨床應(yīng)用干擾素口服治療臨床應(yīng)用4123干擾素抗病毒作用機(jī)理干擾素抗病毒作用機(jī)理病毒性腸炎的常規(guī)治療病毒性腸炎的常規(guī)治療1 1、干擾素是什么？、干擾素是什么？ 干擾素是干擾素是動(dòng)物細(xì)胞動(dòng)物細(xì)胞在受到某些病毒感在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特異染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特異性性糖蛋白糖蛋白。 干擾素及其誘導(dǎo)的抗病毒蛋白，稱為干干擾素及其誘導(dǎo)的抗病毒蛋白，稱為干擾素系統(tǒng)，是機(jī)體普遍存在的抵抗病毒擾素系

2、統(tǒng)，是機(jī)體普遍存在的抵抗病毒入侵的防御系統(tǒng)。入侵的防御系統(tǒng)。干擾素定義干擾素定義干擾素發(fā)現(xiàn)干擾素發(fā)現(xiàn)干擾素發(fā)明者干擾素發(fā)明者Alick Isaacs1918年的一次全球爆發(fā)的流感大流行就造年的一次全球爆發(fā)的流感大流行就造成了成了4千萬(wàn)人的死亡千萬(wàn)人的死亡在1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann在進(jìn)行流感病毒試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)雞胚中注射滅活流感病毒后發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)雞胚細(xì)胞膜中生成了一種物質(zhì)，這種物質(zhì)具有“干擾”（英文：interfere）流感病毒感染的作用，當(dāng)時(shí)Isaacs就將這種物質(zhì)稱之為“interferon”，也就是我們說(shuō)的干擾素干擾素分類干擾素分類、干擾素具有較強(qiáng)的抗病毒

3、作用干擾素具有較強(qiáng)的抗病毒作用干擾素在病毒感染中的作用干擾素在病毒感染中的作用病毒的滴度病毒的滴度病毒特異性的病毒特異性的CTL2 2、干擾素作用機(jī)理、干擾素作用機(jī)理干擾素具有雙重抗病毒作用干擾素具有雙重抗病毒作用q 廣譜抗病毒廣譜抗病毒q 增強(qiáng)免疫增強(qiáng)免疫 干擾素廣譜抗病毒機(jī)理干擾素廣譜抗病毒機(jī)理 IFN Jak2/STAT2IFN應(yīng)答基因應(yīng)答基因受體結(jié)合力最強(qiáng)受體結(jié)合力最強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)2Adapted from Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004 Nov;15(6):287-97.3Grace M. et al, Expert

4、Opin. Drug Deliv. (2005) (2) PKR25 OAS抑制病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制干擾素的抗病毒作用信號(hào)通路干擾素的抗病毒作用信號(hào)通路介導(dǎo)產(chǎn)生的抗病毒蛋白作用通路介導(dǎo)產(chǎn)生的抗病毒蛋白作用通路1 1、增加感染細(xì)胞表達(dá)病毒相關(guān)的、增加感染細(xì)胞表達(dá)病毒相關(guān)的 MHCMHC抗原抗原 干擾素可以促進(jìn)病毒標(biāo)記物（抗原）在被感染細(xì)胞內(nèi)的表干擾素可以促進(jìn)病毒標(biāo)記物（抗原）在被感染細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，從而使其更容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別達(dá)，從而使其更容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別444Adapted from MES Inc 1986:1-10.干擾素免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理干擾素免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理2 2、促進(jìn)、促進(jìn)

5、MHCMHC抗原表達(dá)和抗體產(chǎn)生抗原表達(dá)和抗體產(chǎn)生 干擾素可以促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)干擾素可以促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)MHC-IIMHC-II抗原，抗原，ThTh被抗原被抗原激活后，激活后，誘導(dǎo)誘導(dǎo)B B細(xì)胞增殖分化成能合成抗體的漿細(xì)胞，引起細(xì)胞增殖分化成能合成抗體的漿細(xì)胞，引起體液免疫反應(yīng)。體液免疫反應(yīng)。3 3、促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的活化、促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的活化 19781978年年TrinchieriTrinchieri等對(duì)報(bào)道了干擾素可以促進(jìn)自然殺傷細(xì)等對(duì)報(bào)道了干擾素可以促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（胞（NKNK）和吞噬細(xì)胞（）和吞噬細(xì)胞（ M M）的活化，）的活化，NKNK細(xì)胞和吞噬細(xì)胞細(xì)

6、胞和吞噬細(xì)胞是一種對(duì)外來(lái)異物或病菌具有直接清除和破壞作用的免疫是一種對(duì)外來(lái)異物或病菌具有直接清除和破壞作用的免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞的活化，可以在機(jī)體內(nèi)建立良好的免疫防細(xì)胞，這種細(xì)胞的活化，可以在機(jī)體內(nèi)建立良好的免疫防御體系。御體系。555 Adapted from Nature 1980:284:593-595; Scand J Immunol,1979:10:257-266IFN主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原MHCMHCMHC AgMHC Ag及病毒及病毒AgAg相互作用相互作用病毒特異性病毒特異性CTLCTL反應(yīng)反應(yīng)溶解感染的細(xì)胞溶解感染的細(xì)胞4 4、誘導(dǎo)被病毒感染以及病變細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)

7、被病毒感染以及病變細(xì)胞凋亡干擾素干擾素“雙管齊下雙管齊下”作用總結(jié)作用總結(jié)3 3、病毒性腸炎的常規(guī)治療、病毒性腸炎的常規(guī)治療病毒性腸炎的病原體病毒性腸炎的病原體病毒性腸炎是一組由多種病毒引起的急性腸道傳病毒性腸炎是一組由多種病毒引起的急性腸道傳染病，其中主要致病病毒為輪狀病毒和諾瓦克病染病，其中主要致病病毒為輪狀病毒和諾瓦克病毒，這兩種病毒均為毒，這兩種病毒均為RNARNA病毒。病毒。 輪狀病毒（輪狀病毒（RotavirusRotavirus，RVRV）諾瓦克病毒諾瓦克病毒 （ NorovirusNorovirus，NVNV ）病毒性腸炎的危害病毒性腸炎的危害近年來(lái)病毒性腸炎發(fā)病率逐年增多近年

8、來(lái)病毒性腸炎發(fā)病率逐年增多, ,尤其是輪狀病毒性腸炎尤其是輪狀病毒性腸炎, , 占小占小兒腹瀉病的兒腹瀉病的 80%80% 以上。以上。 輪狀病毒感染嚴(yán)重時(shí)發(fā)生致輪狀病毒感染嚴(yán)重時(shí)發(fā)生致命性胃腸炎、脫水命性胃腸炎、脫水及及電解質(zhì)電解質(zhì)平衡平衡失調(diào)。輪狀病毒胃腸炎癥狀包括發(fā)燒、嘔吐、腹痛以及無(wú)血色失調(diào)。輪狀病毒胃腸炎癥狀包括發(fā)燒、嘔吐、腹痛以及無(wú)血色水樣腹瀉，癥狀可持續(xù)水樣腹瀉，癥狀可持續(xù) 3-9 3-9 天。天。 世界每年因輪狀病毒感染導(dǎo)致的嬰幼兒死亡的人數(shù)大約為世界每年因輪狀病毒感染導(dǎo)致的嬰幼兒死亡的人數(shù)大約為900000900000人，大多發(fā)生在人，大多發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家發(fā)展中國(guó)家。我國(guó)。我

9、國(guó)0-20-2歲的嬰幼兒人數(shù)歲的嬰幼兒人數(shù)約為約為40004000萬(wàn)人（含新生兒），每年約有萬(wàn)人（含新生兒），每年約有10001000萬(wàn)嬰幼兒患輪狀病萬(wàn)嬰幼兒患輪狀病毒感染性胃腸炎，占嬰幼兒總?cè)藬?shù)毒感染性胃腸炎，占嬰幼兒總?cè)藬?shù)1/41/4，是引起嬰幼兒嚴(yán)重腹，是引起嬰幼兒嚴(yán)重腹瀉的最主要病源。瀉的最主要病源。 對(duì)癥治療為主：暫停乳糖類及雙糖類食物。吐瀉較重時(shí)用止吐對(duì)癥治療為主：暫停乳糖類及雙糖類食物。吐瀉較重時(shí)用止吐劑及鎮(zhèn)靜劑?？诜蜢o脈補(bǔ)液以糾正和電解質(zhì)紊亂。劑及鎮(zhèn)靜劑?？诜蜢o脈補(bǔ)液以糾正和電解質(zhì)紊亂。 其次，輔以蒙脫石散，喜炎平，熱毒寧，雙歧桿菌等藥物緩解其次，輔以蒙脫石散，喜炎平，熱毒

10、寧，雙歧桿菌等藥物緩解癥狀癥狀 由于臨床上缺少有效的抗由于臨床上缺少有效的抗RNARNA藥物，很少進(jìn)行抗病毒治療，目藥物，很少進(jìn)行抗病毒治療，目前臨床上常用利巴韋林，也有人報(bào)道注射干擾素進(jìn)行抗病毒治前臨床上常用利巴韋林，也有人報(bào)道注射干擾素進(jìn)行抗病毒治療。療。病毒性腸炎的治療方法病毒性腸炎的治療方法 單純液體療法及對(duì)癥治療，由于不能有效殺滅致病病原單純液體療法及對(duì)癥治療，由于不能有效殺滅致病病原體，臨床愈合時(shí)間較長(zhǎng)，部分患兒病程遷延發(fā)展為慢性體，臨床愈合時(shí)間較長(zhǎng)，部分患兒病程遷延發(fā)展為慢性腹瀉，給造成極大痛苦。腹瀉，給造成極大痛苦。 利巴韋林為利巴韋林為RNARNA聚合酶抑制劑，抗病毒效果一般

11、，同時(shí)會(huì)聚合酶抑制劑，抗病毒效果一般，同時(shí)會(huì)引起白細(xì)胞減少等副反應(yīng)。因個(gè)體差異部分患者出現(xiàn)低引起白細(xì)胞減少等副反應(yīng)。因個(gè)體差異部分患者出現(xiàn)低血壓、視力模糊、頭暈乏力等不良反應(yīng)。血壓、視力模糊、頭暈乏力等不良反應(yīng)。 干擾素抗干擾素抗RNARNA病毒效果較好，但注射干擾素可能會(huì)有發(fā)熱、病毒效果較好，但注射干擾素可能會(huì)有發(fā)熱、頭痛、流涕、白細(xì)胞一過(guò)性降低等副作用。頭痛、流涕、白細(xì)胞一過(guò)性降低等副作用。目前治療方法存在的缺陷目前治療方法存在的缺陷為了利用干擾素的療效而規(guī)避其嚴(yán)重的為了利用干擾素的療效而規(guī)避其嚴(yán)重的 不良反應(yīng)，臨床不良反應(yīng)，臨床上不斷有人探索干擾素口服治療病毒性腸炎上不斷有人探索干擾素口

12、服治療病毒性腸炎4 4、干擾素口服治療理論基礎(chǔ)、干擾素口服治療理論基礎(chǔ)干擾素的理化特性干擾素的理化特性 實(shí)驗(yàn)研究證明：實(shí)驗(yàn)研究證明： 溫度：溫度：型干擾素在型干擾素在5656下下30min,2530min,25下下1 1年不會(huì)失活；年不會(huì)失活； 酸堿：在酸堿：在 PH 2.0-10.0 PH 2.0-10.0 條件下蛋白結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定；條件下蛋白結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定； 分解：分解：型干擾素分子由型干擾素分子由130-170130-170個(gè)氨基酸構(gòu)成，不被核個(gè)氨基酸構(gòu)成，不被核酸酶破壞，但不耐受胰蛋白酶、乙醚、氯仿等。酸酶破壞，但不耐受胰蛋白酶、乙醚、氯仿等。 干擾素理化性質(zhì)表明：干擾素可以耐受胃酸、體溫

13、和除胰蛋干擾素理化性質(zhì)表明：干擾素可以耐受胃酸、體溫和除胰蛋白酶以外的其它蛋白酶作用。白酶以外的其它蛋白酶作用。文獻(xiàn)出處：？胰蛋白酶以及分泌規(guī)律胰蛋白酶以及分泌規(guī)律 胰蛋白酶由胰臟合成，存在于胰蛋白酶由胰臟合成，存在于胰液胰液里，里，胰液胰液分泌分泌到十二指腸中，胰蛋白酶原通過(guò)十二指腸粘膜中到十二指腸中，胰蛋白酶原通過(guò)十二指腸粘膜中的的腸激酶腸激酶的作用變?yōu)橐鹊鞍酌傅淖饔米優(yōu)橐鹊鞍酌浮?食物是興奮胰腺的自然因素，在非消化期，胰液食物是興奮胰腺的自然因素，在非消化期，胰液幾乎不分泌或很少分泌，進(jìn)食以后胰液才開始分幾乎不分泌或很少分泌，進(jìn)食以后胰液才開始分泌。泌。 摘自：生理學(xué)第四版 人民出版社

14、P203病毒性腸炎患者胰液不分泌病毒性腸炎患者胰液不分泌 急性腸炎患者在排空和進(jìn)食較少的情況下，急性腸炎患者在排空和進(jìn)食較少的情況下，胰液分泌很少，腸道內(nèi)環(huán)境中含有少量胃酸和其胰液分泌很少，腸道內(nèi)環(huán)境中含有少量胃酸和其它消化酶（不含胰蛋白酶），口服的干擾素可以它消化酶（不含胰蛋白酶），口服的干擾素可以較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)揮生物活性。較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)揮生物活性。 干擾素的口服應(yīng)用不僅具有生物學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)干擾素的口服應(yīng)用不僅具有生物學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)從物理和化學(xué)角度也被驗(yàn)證具有可行性。從物理和化學(xué)角度也被驗(yàn)證具有可行性?？诜蓴_素：保護(hù)新生小鼠口服干擾素：保護(hù)新生小鼠從致死病毒感染中存活從致死病毒感染中存活 新生小

15、鼠皮下注射新生小鼠皮下注射LD50致死致死劑量的劑量的VSV病毒，一組哺乳病毒，一組哺乳母鼠注射干擾素誘導(dǎo)劑；另母鼠注射干擾素誘導(dǎo)劑；另一組哺乳母鼠不注射干擾素一組哺乳母鼠不注射干擾素誘導(dǎo)劑。注射干擾素誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑。注射干擾素誘導(dǎo)劑后，哺乳母鼠血清干擾素濃后，哺乳母鼠血清干擾素濃度度1-2萬(wàn)萬(wàn)IU/ml,乳汁干擾素濃乳汁干擾素濃度為度為500-1000 IU/ml。Adapted from:Science, New Series, Vol. 176, No. 4041 (Jun. 23, 1972), pp. 1326-1327口服干擾素會(huì)引起新生小鼠口服干擾素會(huì)引起新生小鼠全身性系統(tǒng)反應(yīng)全身

16、性系統(tǒng)反應(yīng)有研究表明：新生小鼠有研究表明：新生小鼠口服人干擾素與注射口服人干擾素與注射一樣會(huì)出現(xiàn)全身性系一樣會(huì)出現(xiàn)全身性系統(tǒng)反應(yīng)，引起白細(xì)胞統(tǒng)反應(yīng)，引起白細(xì)胞下降，血液中可檢測(cè)下降，血液中可檢測(cè)出人干擾素。但哺乳出人干擾素。但哺乳期后稍大的鼠、兔、期后稍大的鼠、兔、狗和猴口服干擾素不狗和猴口服干擾素不會(huì)進(jìn)入血液。會(huì)進(jìn)入血液。Adapted from:Systemic Effects of Orally Adminstratered Interferons and Interleukin-2 Journal of Interferon and Cytokine Research. 19:829-

17、839(1999)口服干擾素可以顯著抑制諾瓦口服干擾素可以顯著抑制諾瓦病毒復(fù)制病毒復(fù)制 20112011年來(lái)自年來(lái)自Kansas 州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院與州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院與化學(xué)系的科學(xué)家以斯化學(xué)系的科學(xué)家以斯普拉普拉-道來(lái)氏大鼠作為道來(lái)氏大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，證實(shí)了口實(shí)驗(yàn)對(duì)象，證實(shí)了口服干擾素對(duì)于哺乳動(dòng)服干擾素對(duì)于哺乳動(dòng)物感染諾瓦克病毒物感染諾瓦克病毒 (Norovirus, NV) 有治有治療效果療效果8Adapted from:Biodegradable nanogels for oral delivery of interferon for norovirus infection. Antivir

18、al Res. 2011 February ; 89(2): 165173. 口服干擾素給藥不會(huì)出現(xiàn)較重的口服干擾素給藥不會(huì)出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)不良反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)腸外途徑注射干擾素，具有用藥劑量大，產(chǎn)生中研究發(fā)現(xiàn)腸外途徑注射干擾素，具有用藥劑量大，產(chǎn)生中和抗體多，發(fā)熱及流感樣癥狀較重等缺點(diǎn)，口服和抗體多，發(fā)熱及流感樣癥狀較重等缺點(diǎn)，口服IFNIFN可以克可以克服以上缺點(diǎn)，同時(shí)在腸粘膜產(chǎn)生抗病毒生物效應(yīng)。服以上缺點(diǎn)，同時(shí)在腸粘膜產(chǎn)生抗病毒生物效應(yīng)。6 Oral Use of Interferon. Journal of Interferon and Cytokine Research. 19:85

19、3-857(1999)4 4、口服干擾素治療病毒性腸炎、口服干擾素治療病毒性腸炎1 1、口服干擾素治療小兒輪狀病毒腸炎、口服干擾素治療小兒輪狀病毒腸炎顯著縮短病程，提高治愈率顯著縮短病程，提高治愈率 7 張新 口服干擾素治療嬰幼兒病毒性腸炎療效觀察 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2010年1月第5卷第3期 口服干擾素口服干擾素 2b2b治療輪狀病毒腸炎觀察方案治療輪狀病毒腸炎觀察方案常規(guī)治療（微生態(tài)，糾正脫水，酸堿平衡等）常規(guī)治療（微生態(tài)，糾正脫水，酸堿平衡等）+利巴韋林利巴韋林 10mg /(kgd)口服或靜脈滴注口服或靜脈滴注0治療治療時(shí)間時(shí)間7天天選取小兒腸選取小兒腸炎病例炎病例N=180，其，其中中83

20、%以上以上RV陽(yáng)性陽(yáng)性 對(duì)照組對(duì)照組N=90治療組治療組N=90常規(guī)治療（微生態(tài)，糾正脫水，酸堿平衡等）常規(guī)治療（微生態(tài)，糾正脫水，酸堿平衡等）+重組人干擾素重組人干擾素2a 5萬(wàn)萬(wàn)U/(kgd)口服口服口服干擾素顯著提高小兒輪狀病毒口服干擾素顯著提高小兒輪狀病毒腸炎腸炎治愈率治愈率 7 張新 口服干擾素治療嬰幼兒病毒性腸炎療效觀察 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2010年1月第5卷第3期口服干擾素顯著縮短小兒輪狀病口服干擾素顯著縮短小兒輪狀病毒腸炎毒腸炎癥狀消失時(shí)間和病程癥狀消失時(shí)間和病程兩兩 組均組均 靜脈或靜脈或 口口 服補(bǔ)服補(bǔ) 液糾液糾 正脫水正脫水 , , 治治 療療 組加組加 用用 干干 撫素?fù)崴?

21、2 . 5 2 . 5 萬(wàn)萬(wàn) IU/kgIU/kg口服，口服， 用用 1 0 % 1 0 % 萄萄 萄糖萄糖 溶溶 解解 至至 2 4 ml , 2 4 ml , 2 2 次次/ /日日 。2 2、口服干擾素治療小兒秋季腹、口服干擾素治療小兒秋季腹瀉瀉顯著縮短腹瀉時(shí)間顯著縮短腹瀉時(shí)間王 木坤等，山 東醫(yī) 藥，1994 年第34 卷 第 2 期 3 3、口服干擾素治療小兒秋季腹瀉、口服干擾素治療小兒秋季腹瀉顯著提高治愈率顯著提高治愈率治療方法：治療組在液體療法的基礎(chǔ)上予以重組人干擾素口服,具體方法為 300 萬(wàn)u 干擾素加注射用水30ml 混勻后 放置 2 - 8 冰箱 中 , 每次5ml 口

22、服 , 一 天 2 次 , 連 服 3 天。療效判斷：顯 效 : 治療 72 小 時(shí)內(nèi)糞便性狀及 次數(shù)恢復(fù)正 常 , 癥狀消 失 ; 有效 : 治 療 72 小 時(shí)內(nèi)糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn) , 癥狀明顯改善 ; 無(wú)效 : 治療 72 小 時(shí) 內(nèi)糞便性狀 、 次數(shù)及全身癥狀均無(wú)好轉(zhuǎn)甚至惡化。加用干擾素口服小兒病毒性腸炎與加用干擾素口服小兒病毒性腸炎與常規(guī)方法療效的常規(guī)方法療效的比較表比較表7 張新 口服干擾素治療嬰幼兒病毒性腸炎療效觀察 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2010年1月第5卷第3期9 潘瑞芳 抗病毒止瀉液結(jié)合液體療法治療輪狀病毒性腸炎100例臨床觀察 新中醫(yī) 2006年12月 第38卷第12期 10 王木坤 口服干擾素治療秋季腹瀉32例 山東醫(yī)藥 1994年34卷 第2期方法方法退熱時(shí)間退熱時(shí)間止瀉時(shí)間止