基于非參數(shù)分析法研究某型淋巴癌患者生存時間的影響因素

1、基于非參數(shù)分析法研究某型淋巴癌患者生存時間的影響因素摘要探討某淋巴腫瘤的手術(shù)治療療效影響因素。對兩組來自某醫(yī)學(xué)論壇的某淋巴腫瘤病人兩年內(nèi)生存時間的觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析。其中，實驗組26例，對照組14例。本文通過SAS軟件來實現(xiàn)非參數(shù)分析法中乘積極限法擬合給定數(shù)據(jù)的生存曲線、生存率、死亡率、生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤、死亡例數(shù)和該時間點(diǎn)前的生存例數(shù)等數(shù)值；以及關(guān)于生存時間的描述性統(tǒng)計量，包括75%,50%和25%分位數(shù)以及相應(yīng)的95%的可信區(qū)間，還有均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤，從結(jié)果可以看出平均生存時間為144.428和95.929天；列出了完全數(shù)據(jù)，截尾數(shù)據(jù)的例數(shù)，以及截尾數(shù)據(jù)占全部數(shù)據(jù)的百分比；以及兩組的生存曲線圖。

2、用Kaplan-Meier法計算兩組的生存率并作生存率曲線圖，從兩組的生存率曲線可以發(fā)現(xiàn)兩條樣本估計的生存率曲線大約在40天處交叉，在40天之前對照組的患者生存率高于實驗組，而40天之后則實驗組生存率高于對照組，并且兩條生存曲線的差異是比較明顯的，這兩條交叉生存曲線提示對照組治療有可能不會很快死亡，但實驗組手術(shù)不太成功者很快死亡，而實驗組手術(shù)成功能夠存活35天以上的對象可能生存期會較長。log-rank檢驗是一種假設(shè)檢驗來比較存活兩個樣品的分布，它是一種非參數(shù)檢驗。本文通過對已知實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗通過對兩組生存曲線的比較，得知兩組實驗中病人的生存時間有很大差異。cox模型用于研究

3、各種因素（稱為協(xié)變量，或伴隨變量等）對于生存期長短的關(guān)系，進(jìn)行多因素分析。本例中sex和age兩個變量對生存時間的影響都顯著。關(guān)鍵詞：淋巴腫瘤 生存分析 log-rank檢驗 cox模型一、數(shù)據(jù)來源本文收集了2期的某型淋巴瘤患者的生存時間（天）。分別是：實驗組：198，165，105，36，24，64,38,69,84,109,148,176,126,96,192,159，120+，240+，730+，730+，730+，730+，730+，730+，730+，730+，對照組：126,109,76,58,69,63,59,88,65，210+，730+，730+，730+，730+。以及兩組

4、生存時間的影響因素：sex及age。其中sex分為1,2兩組，男性為1，女性為2；age分為兩個年齡層，小于40歲為1，大于等于40歲為2。二、模型解釋生存分析主要包括三種分析方法：非參數(shù)分析、半?yún)?shù)分析和參數(shù)分析。非參數(shù)方法不引入任何的外生變量，僅和確診后存活時間有關(guān)；半?yún)?shù)分析方法，一部分和確診后存活時間有關(guān)，另外一部分和某些外生變量有關(guān)，但不依賴于特定的分布假設(shè)；而參數(shù)分析方法則依賴于特定分布的假設(shè)。用表示生存時間，即確診后存活的時間，則的分布函數(shù)為：生存函數(shù)定義為生存時間大于給定時間t的概率，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為：式中為生存函數(shù)或生存率，本文中指的是確診后存活的時間大于t的概率。生存函數(shù)的估

5、計量為：該統(tǒng)計量稱為K-M估計量(Kaplan-Meierestimator)。累積風(fēng)險函數(shù)估計量(Nelson-Arden estimator)為：另外一個重要的概念是風(fēng)險函數(shù)，它是指當(dāng)確診后存活的時間達(dá)到的條件下，在時刻瞬間存活的概率，即：考慮一個離散的情況，設(shè)為樣本可觀察的離散壽命時間。定義是確診后存活時間在時刻結(jié)束的樣本個數(shù)。在隨訪時間結(jié)束時某些個體還沒有發(fā)生確診后存活的稱為審查數(shù)據(jù)。定義是在區(qū)間發(fā)生右審查的樣本個數(shù)。定義是在時刻之前處在可能遷移風(fēng)險中的樣本個數(shù)，即設(shè)是在時刻發(fā)生遷移的瞬時概率，一個明顯的估計是用確診后存活時間在時刻結(jié)束的樣本個數(shù)除以時刻之前處在可能發(fā)生確診后存活的樣本

6、個數(shù)，即：在以上非參數(shù)分析方法中，遷移的風(fēng)險函數(shù)只和時間有關(guān)，但是在現(xiàn)實生活中影響遷移的因素還有很多，因此還需要考慮其他變量對遷移的影響?？捎冒?yún)?shù)模型(也稱為Cox比例風(fēng)險模型)進(jìn)行分析。cox模型假定自變量具有參數(shù)形式，而允許基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)不具備特定的形式，常被用來說明變量對生存時間的影響效果。一般形式為：各參數(shù)意義：為基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)，表示時點(diǎn)t的本底死亡率，是不確定的；是時點(diǎn)t的死亡率；為回歸系數(shù)，X為自變量向量。如反映因素x1的作用，使死亡率由增加到。是總體回歸系數(shù)的估計值，若x1對生存無影響，則理論上=0，=1。（假設(shè)：風(fēng)險率不隨時間變化）Kaplan-Meier估計是常用來估計存活曲線

7、的方法，其乃是用每一事件發(fā)生時間點(diǎn)及設(shè)限點(diǎn)來設(shè)定區(qū)間，較適用于一般臨床相關(guān)研究。三、SAS程序1.非參數(shù)法data example1_1;input t c;if t>26 then group=2; else group=1;cards;198 1 165 1 105 1 36 1 24 1 64 1 38 1 69 1 84 1 109 1 148 1 176 1 126 1 96 1 192 1 159 1 120 0 240 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 126 1 109 1 76 1 58 1 69 1 6

8、3 1 59 1 88 1 65 1 210 0 730 0 730 0 730 0 730 0 ;proc lifetest plots=(s);time t*c(0);strata group;run;2.Kaplan-Meier估計proc lifetest plots=(s) method=pl;time t*c(0);strata group;run;3.log-rank檢驗data example1_1;do c=1 to 2;input n;do i=1 to n;input time censor ;output;end;end;cards;26198 1 165 1 105

9、1 36 1 24 1 64 1 38 1 69 1 84 1 109 1 148 1 176 1 126 1 96 1 192 1 159 1 120 0 240 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 730 0 14126 1 109 1 76 1 58 1 69 1 63 1 59 1 88 1 65 1 210 0 730 0 730 0 730 0 730 0 ;proc lifetest plots=(s);time time*censor(0);strata c;run;4.cox模型data example1_1;do c=1

10、to 2;input n;do i=1 to n;input time censor sex age ;output;end;end;cards;26198 1 1 1 165 1 1 1 105 1 2 1 36 1 2 2 24 1 2 2 64 1 2 1 38 1 2 2 69 1 1 2 84 1 1 2 109 1 2 1 148 1 1 2 176 1 1 1 126 1 2 1 96 1 1 2 192 1 1 1 159 1 1 1 120 0 1 2 240 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 1 73

11、0 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 114126 1 1 1 109 1 2 1 76 1 1 2 58 1 2 1 69 1 2 1 63 1 1 2 59 1 1 2 88 1 1 1 65 1 1 2 210 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 1 730 0 1 1;proc phreg plots=(s);model time*censor(0)=sex age;strata c;run;四、輸出結(jié)果及分析1.用乘積極限法估計了生存率（Survival）；死亡率（Failure），生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤（Survival Standard Er

12、ror），死亡例數(shù)（Number Failed）和該時間點(diǎn)前的生存例數(shù)（Number Left）。其中帶有*號的表示截尾。給出了關(guān)于生存時間的描述性統(tǒng)計量，包括75%，50%和25%分位數(shù)以及相應(yīng)的95%的可信區(qū)間（95% Confidence Interval），還有均數(shù)（Mean）和標(biāo)準(zhǔn)誤（Standard Error）從結(jié)果可以看出平均生存時間為144.428和95.929天；LIFETEST 過程層 1: c = 1乘積極限生存估計值time生存失效生存標(biāo)準(zhǔn)誤差失敗數(shù)目剩余數(shù)目0.0001.00000002624.0000.96150.03850.037712536.0000.9231

13、0.07690.052322438.0000.88460.11540.062732364.0000.84620.15380.070842269.0000.80770.19230.077352184.0000.76920.23080.082662096.0000.73080.26920.0870719105.0000.69230.30770.0905818109.0000.65380.34620.0933917120.000*.916126.0000.61300.38700.09601015148.0000.57210.42790.09791114159.0000.53120.46880.099

14、11213165.0000.49040.50960.09951312176.0000.44950.55050.09931411192.0000.40870.59130.09831510198.0000.36780.63220.0966169240.000*.168730.000*.167730.000*.166730.000*.165730.000*.164730.000*.163730.000*.162730.000*.161730.000*0.36780.6322.160時間變量“time”的匯總統(tǒng)計量四分位數(shù)估計值百分比點(diǎn) 估計值95% 置信區(qū)間變換下限上限)75.LOGLOG192.0

15、00.50165.000LOGLOG105.000.2596.000LOGLOG36.000148.000均值標(biāo)準(zhǔn)誤差144.42812.183LIFETEST 過程層 2: c = 2乘積極限生存估計值time生存失效生存標(biāo)準(zhǔn)誤差失敗數(shù)目剩余數(shù)目0.0001.00000001458.0000.92860.07140.068811359.0000.85710.14290.093521263.0000.78570.21430.109731165.0000.71430.28570.120741069.0000.64290.35710.12815976.0000.57140.42860.132368

16、88.0000.50000.50000.133677109.0000.42860.57140.132386126.0000.35710.64290.128195210.000*.94730.000*.93730.000*.92730.000*.91730.000*0.35710.6429.90時間變量“time”的匯總統(tǒng)計量四分位數(shù)估計值百分比點(diǎn) 估計值95% 置信區(qū)間變換下限上限)75.LOGLOG88.000.5098.500LOGLOG63.000.2565.000LOGLOG58.00088.000均值標(biāo)準(zhǔn)誤差95.9298.169刪失值和未刪失值個數(shù)匯總層c總計失敗刪失刪失百分比11

17、26161038.4622149535.71總計40251537.50列出了完全數(shù)據(jù)（Failed），截尾數(shù)據(jù)（Censored）的例數(shù)，以及截尾數(shù)據(jù)占全部數(shù)據(jù)的百分比（Percent Censored）。LIFETEST 過程檢驗 t 在層之間的生存曲線的齊性秩統(tǒng)計量group對數(shù)秩Wilcoxon10.9750039.0002-0.97500-39.000對數(shù)秩統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣group1210.024375-.0243752-.0243750.024375Wilcoxon 統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣group12139.0000-39.00002-39.000039.0000層間等效檢驗檢驗卡

18、方自由度Pr >卡方對數(shù)秩39.00001<.0001Wilcoxon39.00001<.0001-2Log(LR)4.101310.0429如下是生存曲線圖。刪失值和未刪失值個數(shù)匯總層group總計失敗刪失刪失百分比1140251537.502. Kaplan-Meier估計輸出結(jié)果：這里只給出了兩層(c=1,2)之間生存率是否有差異的檢驗結(jié)果，其他的輸出結(jié)果與前面類似，不再列出了。由結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)檢驗的統(tǒng)計量為0.3391，p值= 0.5603，所以在a=0.05水準(zhǔn)上，不能拒絕，不能認(rèn)為兩層(c=1,2)之間生存率存在差異。圖形為兩個樣本的生存曲線圖, 注意到兩條生存曲線

19、在40天左右有交叉，在前40天左右對照組生存率明顯高于實驗組，40天以后實驗組生存率高于對照組。說明對照組病人不會很快死亡，實驗組病人在前40天也許因手術(shù)不成功死亡率較高，但在實驗組生存率在55天左右明顯升高，說明手術(shù)后55天以后實驗組病人生存率高于對照組。LIFETEST 過程檢驗 time 在層之間的生存曲線的齊性秩統(tǒng)計量c對數(shù)秩Wilcoxon1-1.3320-60.00021.332060.000對數(shù)秩統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣c1215.23197-5.231972-5.231975.23197Wilcoxon 統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣c1214457.16-4457.162-4457.16445

20、7.16層間等效檢驗檢驗卡方自由度Pr >卡方對數(shù)秩0.339110.5603Wilcoxon0.807710.3688-2Log(LR)0.138810.70953.log-rank檢驗的輸出結(jié)果。這里只給出了兩個（c=1,2）總體生存率之間是否有差異的檢驗結(jié)果，其他的輸出結(jié)果與前面類似，不再列出。由結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)兩組的log-rank秩統(tǒng)計量分別為-1.3320和1.3320，檢驗統(tǒng)計量為0.3391，p值為0.5603，所以在為0.05的顯著性水平下，拒絕，接受，可認(rèn)為兩個（c=1,2）總體生存率之間存在差異。LIFETEST 過程檢驗 time 在層之間的生存曲線的齊性秩統(tǒng)計量c對數(shù)秩Wilcoxon1-1.3320-60.00021.332060.000對數(shù)秩統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣c1215.23197-5.231972-5.231975.23197Wilcoxon 統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣c1214457.16-4457.162-4457.164457.16層間等效檢驗檢驗卡方自由度Pr >卡方對數(shù)秩0.3