替加環(huán)素治療泛耐藥菌2例研究

1、替加環(huán)素治療泛耐藥菌2例研究摘要：探討替加環(huán)素對(duì)泛耐藥菌感染的療效及安全 性。對(duì)2例使用替加環(huán)素的病例進(jìn)行療效分析。替加環(huán)素是 治療泛耐藥菌感染的一種選擇。關(guān)鍵詞：替加環(huán)素；耐藥菌多重耐藥菌（mdr）是指細(xì)菌同時(shí)對(duì)三種以上結(jié)構(gòu)不同、 作用機(jī)制不同的抗菌藥物耐藥，如頭鞄菌素、氟喳諾酮類、 氨基糖昔類、碳青霉烯類和b內(nèi)酰胺酶抑制劑等；泛耐藥 菌（pdr）指細(xì)菌不僅對(duì)頭胞菌素類、碳青霉烯類、b-內(nèi)酰 胺酶抑制劑復(fù)方制劑耐藥，同時(shí)也對(duì)氟唾諾酮類和氨基糖昔 類等抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。目前常見的mdr或pdr菌有鮑曼不 動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、產(chǎn)碳青霉烯類水解酶肺炎克雷伯菌 等腸桿菌科細(xì)菌。mdr和pdr對(duì)大部

2、分抗生素治療均無明顯 效果?；颊呖杀憩F(xiàn)為長期發(fā)熱，原有感染癥狀加重或新出現(xiàn) 感染癥狀。替加環(huán)素是新一代廣譜活性的靜脈注射用甘氨酰 環(huán)類抗生素，數(shù)項(xiàng)臨床藥物研究證實(shí)該藥對(duì)多數(shù)產(chǎn)超廣譜b 內(nèi)酰胺酶（esbl）和ampc酶的耐藥革蘭陰性（g-）菌（包 括多重耐藥的不動(dòng)桿菌），及對(duì)耐藥革蘭陽性（g+）菌，如 mrsa、prsp、vre均具有良好的抗菌活性1, 2。現(xiàn)就兩例 感染泛耐藥及多重耐藥菌的病例使用替加環(huán)素的療效展開 討論。1臨床資料病例一、患者女性，64歲，因”摔傷致頭昏頭痛2d余” 入住我院神經(jīng)外科。治療過程中因出現(xiàn)兩肺廣泛炎癥，呼吸 急促，氧飽和度下降，予緊急氣管插管后轉(zhuǎn)入我科監(jiān)護(hù)治療。

3、入科時(shí)吸氧濃度80%,氧飽和度97%,心率100次/min,血 壓138/65mmhg,體溫38. 5°co神志尚清，精神軟，痛苦貌, 雙肺可聞及廣泛干濕音，四肢活動(dòng)可，肌力5級(jí)，雙側(cè)病 理征陰性。痰培養(yǎng)結(jié)果為嗜麥芽窄食單胞菌和粘質(zhì)沙雷菌。 先后予哌拉西林他哩巴坦（特治星）、頭砲哌酮舒巴坦鈉（舒 普深）及復(fù)方磺胺甲惡哇片抗感染治療，效果不理想。反復(fù) 發(fā)熱，體溫最高可達(dá)39. 1°co入科第23d時(shí)予替加環(huán)素抗感 染，用法：首劑1 oomg qd靜脈滴注后，50mg bid靜脈使用。 使用替加環(huán)素第5d時(shí)，患者一般情況好轉(zhuǎn)，體溫開始下降, 呼吸機(jī)參數(shù)下調(diào)。兩肺聽診干濕音減輕。

4、第39d時(shí)體溫降 至36. 7°c （體溫趨勢(shì)見圖la）, crp總體呈下降趨勢(shì)（見圖 lb）,兩肺聽診呼吸音粗，未聞及干濕音，氣管切開處已 閉管，患者病情好轉(zhuǎn)從我科出院。（替加環(huán)素使用前后胸部 ct對(duì)比見圖2）病例二、患者男性，80歲，因”陣發(fā)性腹痛id”收住 我院肛腸外科。診斷為腸梗阻，行”腸粘連松解+部分小腸 切除”術(shù)。術(shù)后因胸悶氣促、氧合持續(xù)下降轉(zhuǎn)入我科監(jiān)護(hù)治 療。入科診斷為肺部感染，雙側(cè)胸腔積液。痰培養(yǎng)結(jié)果為泛 耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌。先后予頭鞄哌酮舒巴坦鈉（舒普深）、 哌拉西林他哇巴坦（特治星）等抗生素，患者體溫仍有波動(dòng), 最高可達(dá)38. 7°co入科第21d時(shí)，患

5、者改用替加環(huán)素抗感染 治療。用法：首劑loomg qd靜脈滴注后，50mg bid靜脈使 用。在我科治療第27d時(shí)，患者體溫降至36. 8°c （見圖la）, 病程中crp總體呈下降趨勢(shì)（見圖lb）,肺部感染明顯好轉(zhuǎn), 胸腔積液減少，3l/min吸氧條件下氧合維持在90%以上，轉(zhuǎn) 回肛腸外科繼續(xù)治療。2討論嗜麥芽窄食單胞菌是條件致病菌，具有復(fù)雜的耐藥機(jī) 制，外膜通透性低，對(duì)多種抗生素不易滲透，可產(chǎn)生多種b- 內(nèi)酰胺酶，如青霉素酶，頭胞菌素l2酶以及金屬鋅酶，因 此對(duì)b-內(nèi)酰胺類，氨基糖昔類，喳諾酮類抗生素耐藥，同 時(shí)對(duì)碳青酶烯類抗生素也耐藥。粘質(zhì)沙雷菌廣泛分布于自然 界，是水和土壤中

6、的常居菌群，亦是臨床上常見的條件致病 菌，易引起院內(nèi)流行性感染。鮑曼不動(dòng)桿菌同樣是臨床常見 的條件致病菌，特別在重癥監(jiān)護(hù)病房，有30%以上的鮑曼不 動(dòng)桿菌對(duì)3類以上的抗生素耐藥1,而泛耐藥不動(dòng)桿菌除 了對(duì)多粘菌素敏感以外，對(duì)幾乎所有的抗生素均耐藥，其檢 出率也不斷增長2。替加環(huán)素是一類新型甘氨酰環(huán)素類抗 生素，是米諾環(huán)素的衍生物。2005年fda批準(zhǔn)替加環(huán)素用于 治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染，替 加環(huán)素對(duì)幾乎所有的革蘭陽性和革蘭陰性菌都有很好的抗 菌活性2,對(duì)臨床難治性細(xì)菌均具有高效的敏感性3-5 o 該藥可以克服限制很多抗菌藥物使用的2種主要耐藥機(jī)制： 外排泵和核糖體保護(hù)

7、6。研究表明，替加環(huán)素作用機(jī)制是 以陽離子-四環(huán)素類復(fù)合物形式通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制穿過細(xì)菌 外膜并聚積在包膜間質(zhì)，結(jié)合復(fù)合物解離，具有弱親和脂性、 電中性的四環(huán)素分子通過彌散方式透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。一 旦進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，四環(huán)素很可能與陽離子形成螯合物，并與核 糖體30s亞基結(jié)合，阻斷氨?；?轉(zhuǎn)移rna (t-rna)進(jìn)入a 位點(diǎn)，從而阻斷肽鏈的延長繼而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成7, 8。四環(huán)素類和甘氨酰環(huán)素類共享一個(gè)核糖體結(jié)合位點(diǎn)，該 位點(diǎn)位于16s rrna的30s亞基上。替加環(huán)素與核糖體結(jié)合 緊密度為四環(huán)素和米諾環(huán)素的5倍9。替加環(huán)素也可通過 另外的結(jié)合位點(diǎn)，使其對(duì)核糖體保護(hù)介導(dǎo)的耐藥菌仍保持活 性10

8、o替加環(huán)素在治療過程中最常見的不良反應(yīng)為消化道反 應(yīng)，如反胃，嘔吐，腹瀉。與亞胺培南/西司他丁相似，但 大約96%的癥狀并不嚴(yán)重(見表1) 13。在該2例患者的 使用中，未發(fā)現(xiàn)患者對(duì)替加環(huán)素有嚴(yán)重的不良反應(yīng)及過敏反 應(yīng)。其替加環(huán)素不抑制或誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素p450酶系統(tǒng)，也 不改變依靠此酶系統(tǒng)代謝藥物的代謝情況；同樣作用與p450 的藥物也不改變替加環(huán)素的清除率。替加環(huán)素能夠克服或限 制細(xì)菌的外排泵和核糖體保護(hù)2種耐藥機(jī)制產(chǎn)生的作用，其 廣泛的組織分布和較長的清除半衰期的藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)令人 樂觀，可以作為多耐藥菌一線藥物治療失敗后的選擇，而 且還是對(duì)青霉素過敏或不能耐受其他藥物治療患者的新的 治療選

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