泛素化在mTORC1信號(hào)通路中的研究進(jìn)展

1、泛素化在mtorcl信號(hào)通路中的研究進(jìn) 展段志遠(yuǎn)商洛職業(yè)技術(shù)學(xué)院摘要：泛素化修飾是一種較為普遍的翻譯后修飾，通過調(diào)節(jié)多種蛋口的活性和降解參 與到多種信號(hào)通路中。本文重點(diǎn)介紹在mtorcl信號(hào)通路中的不同蛋口受體e3 泛素連接酶泛素化調(diào)控的概況。關(guān)鍵詞：泛素化;mtorcl;信號(hào)通路;作者簡(jiǎn)介：段志遠(yuǎn)（1992）,男，陜西商洛人，本科，助教，研究方向:生物 化學(xué)與分子生物學(xué)。research progress of ubiquitination in mtorcl signaling pathwayduan zhi-yuanshangluo vocational and technical co

2、llege;abstract：ubiquitination modification is a more common post-translational modification which is involved in a variety of signaling pathways by regulating the activity and degradation of multiple proteins. this paper focuses on the generalization of ubiquitination of different protein receptor e

3、3 ubiquitin ligase in the mtorcl signaling pathway.keyword：ubiquitination; mtorcl; signal pathway;1 m tor簡(jiǎn)介最早發(fā)現(xiàn)于吸水鏈霉菌中的高度保守蛋白tor (289k d),廣泛存在于真核和原 核生物中作為細(xì)胞中能夠感應(yīng)多種信號(hào)刺激的絲/蘇氨酸激酶，tor信號(hào)通 路調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生理生化反應(yīng)，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的生物合成和降解，進(jìn)而調(diào) 控細(xì)胞增殖和自噬等。研究表明tor信號(hào)通路通過底物s6k參與到細(xì)胞大小的調(diào) 節(jié)過程中。在真核生物中，tor蛋白主要存在于兩種復(fù)合物中，即m torc1和m tor

4、c2o mtorcl復(fù)合物主要由五個(gè)組分構(gòu)成deptor. reptor、ml st8、pras40 和m tor2。研究表明在這個(gè)復(fù)合物中，deptor對(duì)m tor起到負(fù)調(diào)控的作 用;reptor也是m torc1屮特有的組分z-,它是整個(gè)復(fù)合物的支架蛋白，對(duì)于 復(fù)合物組分的募集和活性起到至關(guān)重要的作用;pras40能夠和m tor中的激酶區(qū) 域結(jié)合，進(jìn)而對(duì)底物起到抑制作用。發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞中過表達(dá)pras40能夠抑制細(xì)胞 的增加;ml st8同樣存在于m torc2中，但其在這兩個(gè)復(fù)合物中的作用目前不明 確，唯一知道的是它對(duì)于整個(gè)復(fù)合物作用的發(fā)揮并不是必需的。mt0rc2與m torc1有相同的

5、組分，如mtor、ml st8. deptor,也有不同的，如 rictor> msinl 以及 protoro apamycin 是 m tor 的抑制劑,由于存在 m torc1, reptor會(huì)被rapamycin抑制掉，當(dāng)rapamycin進(jìn)入細(xì)胞之后，rapamycin能夠競(jìng) 爭(zhēng)性地將reptor從m torc1中"拽”過來形成rapamycinreptor復(fù)合物，從而 抑制m torc1復(fù)合物的形成進(jìn)而起到抑制m torc1的作用。但m torc2對(duì) rapamycin的作用并不敏感，這主要是rictor原因。目前，對(duì)m torc2的研究還處于一個(gè)模糊的狀態(tài)，但關(guān)于

6、m torc1已經(jīng)有了一定 的了解。mtorcl可謂是細(xì)胞中的“明星復(fù)合物”，它參與到細(xì)胞的多種生理生 化過程。mtorcl能夠通過磷酸化其底物從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的合成、細(xì)胞自噬、 細(xì)胞大小、代謝等過程。同吋，m torc1本身也受到多種細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控。在 應(yīng)力刺激以及缺氧的信號(hào)下，m torc1將會(huì)處于受到抑制的狀態(tài)。氨基酸、葡萄 糖、生長(zhǎng)因子等都是m torc1的啟動(dòng)因子，在這些信號(hào)的刺激下，mtorcl能夠 被活化，從而具有激酶的活性。目前研究比較清楚的是氨基酸啟動(dòng)mtorcl這條 信號(hào)通路。當(dāng)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞后，它首先能夠被溶酶體上的v-atpase識(shí)別固; 緊接著，v-atpase的

7、構(gòu)象發(fā)生變化，將細(xì)胞中的regulator招募過來;接下來， regulator發(fā)揮gef的作用，使異源二聚體rag a/b或rag c/d屮rag a (rag b) 處于gtp形式，rag c (rag d)處于gdp形式;被活化的rag a/c或者rag b/d 會(huì)將游離在細(xì)胞質(zhì)的in torc1募集過來;最后，in torc1的啟動(dòng)是被定位在溶酶 體上的小g蛋白rheb實(shí)現(xiàn)的。在整個(gè)mtorcl啟動(dòng)的過程中，起到直接作用的 是rag a/b (rag c/d)和rheb。其中，rags負(fù)責(zé)使m torc1正確定位，而rheb 則負(fù)責(zé)將定位在溶酶體上的m torc1啟動(dòng)。2泛素化泛素是一

8、種高度保守的多肽(76d),普遍存在于每一個(gè)真核牛物細(xì)胞中。細(xì)胞 中的蛋白質(zhì)與泛素形成泛素-蛋白質(zhì)形式的過程就稱作泛素化。泛素化是細(xì)胞內(nèi) 多種重要、普遍的蛋口質(zhì)翻譯后修飾z-,細(xì)胞屮至少有80%的蛋口質(zhì)發(fā)生泛素 化的修飾。泛素化兒乎參與了細(xì)胞內(nèi)所有的生理過程，包括細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、 轉(zhuǎn)錄調(diào)控、dna損傷修復(fù)以及免疫應(yīng)答等£11。多數(shù)蛋白質(zhì)發(fā)牛泛素化修飾后被 轉(zhuǎn)運(yùn)到26s蛋白酶體，接著被降解掉，但也有一些蛋白經(jīng)過泛素化修飾后，或 活性發(fā)生了較大的改變，或在細(xì)胞內(nèi)的定位有了一定的變化。泛素化的過程具有一定的特點(diǎn)，即效率高、選擇性特異、需要消耗能量。而且，在 這個(gè)過程中需要三種酶共同完成

9、:e1 （泛素活化酶）、e2 （泛素偶聯(lián)酶）和e3 （泛 素連接酶）。這些酶首先催化并使泛素和底物之間通過肽鍵結(jié)合，這個(gè)結(jié)合一般 發(fā)生在泛素的c端和底物的賴氨酸上，近期也有研究表明，泛素化也可以發(fā)生 在底物的甲硫氨酸、半胱氨酸上，不僅如此，絲/蘇氨酸的泛素化也曾被檢測(cè)到。 目前已報(bào)道發(fā)現(xiàn)的e1有兩種（ubal、uba6） , e2有30種。3泛素化在信號(hào)通路中的影響泛素化是細(xì)胞中較為普遍的翻譯后修飾之一，也同樣在信號(hào)通路中有著舉足輕 重的位置。在多種重要的信號(hào)通路中，都可以發(fā)現(xiàn)泛素化的足跡。在wnt信號(hào)通 路屮，p catcnin作用是不容忽視的，在wnt信號(hào)通路屮被泛素化修飾的蛋口很 多。研

10、究發(fā)現(xiàn)，b catenin可以被泛素連接酶jade-1泛素化并降解固。此外，同 屬于ring家族的泛素連接酶siah-1也能夠介導(dǎo)b catenin的泛素化，最新的研 究還發(fā)現(xiàn)3 -trcpl也能夠泛素化降解被gsk3b磷酸化的b-catenin。除p -catenin外，apc、axin也同樣可以被泛素化修飾并降解_1，并ii兩者在細(xì) 胞內(nèi)的蛋口質(zhì)水平處于一種此消彼長(zhǎng)的狀態(tài)。在ilippo-yap信號(hào)通路屮，核心蛋 白yap/taz在2010年發(fā)現(xiàn)可以被e3連接酶b-trcpl識(shí)別并降解，而從latsl/2 的研究看來，使latsl/2發(fā)生泛素化的e3遠(yuǎn)不止一種。在nf-k b信號(hào)通路中，

11、泛素化修飾的現(xiàn)象也同樣存在。在nf-kb信號(hào)啟動(dòng)的過程中，泛素化修飾的 t k b的降解以及traf6的自身泛素化都是nf- k b信號(hào)通路啟動(dòng)的必要條件。此 外，在mtorcl信號(hào)通路屮，泛素化修飾也同樣發(fā)揮著十分重要的作用。在這里 具體介紹泛素化在m t0rc1信號(hào)通路中的影響。4 m torm tor是mtorcl信號(hào)通路中最為關(guān)鍵的蛋白，也是該信號(hào)通路的研究熱點(diǎn)。近 年來關(guān)于m tor的翻譯后修飾也相繼被報(bào)道。在這里介紹下泛素化對(duì)于m tor 的活性的調(diào)控。m t0rc1信號(hào)通路的啟動(dòng)有一個(gè)必要條件:定位在溶酶體上。在 2013 年，maria t. diaz-meco 曾經(jīng)報(bào)道 p6

12、2 能與 m torc1 組分之一的 reptor 發(fā) 牛相互作用從而定位在溶酶體上。maria t. diaz-meco的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，traf6 能夠影響m t0rc1的定位，他們發(fā)現(xiàn)在氨基酸刺激的情況下，traf6在p62的幫 助下能夠直接與m tor相互作用，并能夠使m tor發(fā)生k63位的泛素化，m tor 這種類型的泛素化對(duì)于其定位有直接的影響，該課題組的研究發(fā)現(xiàn)只有經(jīng)過泛 素化修飾的m tor才能定位到溶酶體上，調(diào)控m torc1信號(hào)通路。揭示了 k63 位泛素化修飾在m t0rc1信號(hào)通路中的作用。此外，2008年ma。等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯 示腫瘤抑制因子fbw7能夠通過泛素化降解途徑

13、調(diào)控m tor蛋白的穩(wěn)定性，從而 負(fù)調(diào)控該信號(hào)通路回。由此可見，不同泛素化類型能夠?qū)Φ孜锏鞍走M(jìn)行不同功 能的調(diào)控，也進(jìn)一步揭示了泛素化修飾的重要性。5 deptor觀察m t0rc1與n)t0rc2兩個(gè)復(fù)合物不難發(fā)現(xiàn)，他們各自有特有的組分，也存在 共有的組分，即m tor、ml st8、deptor。deptor也被稱為depdc6,作為一個(gè) 復(fù)合物內(nèi)部的m tor的抑制因子，它能夠通過自身c端的pdz結(jié)構(gòu)域與m tor 的fat結(jié)構(gòu)域結(jié)合。同時(shí)，在細(xì)胞中過表達(dá)deptor也可以抑制s6k,從而減弱m torc1對(duì)于pi3k信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而啟動(dòng)akt。相反，m tor也同樣能 夠通過

14、磷酸化deptor使得deptor從m torc1中脫離出來。2011年,darning gao 等發(fā)現(xiàn)，deptor能夠與p -tr cp1發(fā)生相互作用，繼而被其泛素化并在26s復(fù) 合體中被降解。6結(jié)語(yǔ)m t0rc1信號(hào)通路受多種信號(hào)分子調(diào)控，涉及的蛋白種類極多，但在這個(gè)復(fù)雜的 信號(hào)通路中研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)的能夠發(fā)生泛素化修飾的蛋口卻屈指可數(shù)。在已報(bào)道的 文章中，k63、k48類型的泛素化可以通過調(diào)控蛋白質(zhì)的活性或者降解來調(diào)節(jié)m tori信號(hào)通路，但其他類型的泛素化是不是也同樣參與該信號(hào)通路的調(diào)節(jié)卻不 得而知;泛素化具體影響蛋白質(zhì)定位的機(jī)制又是如何;泛素化是一個(gè)可逆的過程， 蛋白質(zhì)能夠發(fā)生泛素化就

15、能夠發(fā)生去泛素化，調(diào)節(jié)mtorcl信號(hào)通路的去泛素化 酶又有哪些，他們又是如何參與到m t0rc1信號(hào)通路中的;近幾年也發(fā)現(xiàn)，泛素 化酶與腫瘤的發(fā)生，藥物代謝以及炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演重要的角色， 那么，mtorcl信號(hào)通路中的泛素化是否也參與到這些疾病的發(fā)生、發(fā)展，相信 這些都將成為這個(gè)領(lǐng)域中值得探究的問題。參考文獻(xiàn)1 barbet n c, schneider u, helliwell s b, et al. tor controls transittion initiation and early g1 progression in yeast j. molecular biolog

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