綜述化療在宮頸癌中應(yīng)用進(jìn)展

1、綜述化療在宮頸癌中應(yīng)用進(jìn)展【摘要】目的：總結(jié)化療在宮頸癌治療中的應(yīng)用進(jìn) 展。方法：查閱和整理宮頸癌治療中應(yīng)用化療的相關(guān)文獻(xiàn)。 結(jié)果與結(jié)論：隨著化療在宮頸癌治療中的不斷拓展，目前化 療主要應(yīng)用在新輔助化療、同步放化療、術(shù)后補(bǔ)充化療、復(fù) 發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療四個方面。目前順鉗聯(lián)合紫杉醇、卡 鉗聯(lián)合紫杉醇、順鉗聯(lián)合拓?fù)涮婵凳枪J(rèn)的有效的聯(lián)合化療 方案。宮頸癌的治療以綜合性治療為主，治療方案的制定需 要個性化評估?！娟P(guān)鍵詞】宮頸癌；化療；應(yīng)用進(jìn)展【中圖分類號】r737. 3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】a【文章編號】 1004-4949 (2013) 08-250-032008年統(tǒng)計資料顯示：宮頸癌是女性第三大最常見

2、的惡 性腫瘤，居婦科惡性腫瘤發(fā)病率首位，死亡率居第二位，近 年來其發(fā)病率呈上升和年輕化趨勢1。目前宮頸癌的治療 以手術(shù)、化療、放療的綜合性治療為主，其中化療是宮頸癌 的重要治療手段，目前化療方式包括：新輔助化療、同步放 化療、術(shù)后補(bǔ)充化療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤的化療等。本文就化 療在宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。1化療藥物及方案宮頸癌常用化療藥物包括：紫杉類藥物(紫杉醇、多西 他賽）、鉗類藥物（順鉗、卡鉗、奈達(dá)鉗、奧沙利鉗）、拓?fù)?替康、伊立替康、長春新堿、長春瑞濱、吉西他濱、5-氟尿 囉唳等。其中順鉗被證明是對宮頸癌復(fù)發(fā)最有效的單藥。宮 頸癌的化療方案經(jīng)歷了單藥到聯(lián)合用藥的轉(zhuǎn)變。21世紀(jì)以 前，bv

3、p方案（順鉗+長春新堿+博萊霉素）、fp方案（順鉗 +5-氟尿喘唳）、vp方案（長春新堿+順鉗）、bip方案（博萊 霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉗）、mep方案（順鉗+依托泊昔+絲裂霉 素）是常用的化療方案。順鉗為主的化療方案，1999年由美 國國立癌癥研究所推薦，成為宮頸癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療 方案。隨著紫杉醇類藥物的問世，紫杉醇單藥和聯(lián)合用藥也 被認(rèn)為是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的有效化療方案。2009年美國 婦科腫瘤聯(lián)盟（gynecologic oncology group gog） 204 號 試驗(yàn)對比了不同化療方案對反復(fù)或持續(xù)性的宮頸癌ivb期治 療的療效，數(shù)據(jù)顯示pc （順餡+紫杉醇）、vc （長

4、春瑞濱+順 鈾）、gc （吉西他濱+順鉗）、tc （拓?fù)涮婵?順鉗）方案中， pc反應(yīng)率最高，為29.1%,且在pfs （無瘤生存率）、0s （總 生存期）、rr （有效率）上優(yōu)于另外三種化療方案2。tp方 案（鉗類藥物+紫杉醇類藥物）自此被認(rèn)為是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 宮頸癌的有效化療方案。繼而tp方案廣泛應(yīng)用于宮頸癌化 療中。目前順鉗聯(lián)合紫杉醇、卡苗聯(lián)合紫杉醇、順鉗聯(lián)合拓 撲替康是公認(rèn)的有效的聯(lián)合化療方案。2化療方式2. 1新輔助化療新輔助化療(neoadjuvant chemotherapynact)是由 file等首次提出的，針對局部晚期宮頸癌（locally advancedcervical

5、cancer,lacc）（主要包括宮頸局部腫瘤直徑4 cm的ib2iib期）和組織分化差（病理分級iii級或以上）、或 特殊病理類型（宮頸腺鱗癌、黏液性腺癌、小細(xì)胞癌等特殊 類型）在手術(shù)前或放療前先行23個療程化療的治療方法。 新輔助化療分為術(shù)前新輔助化療和放療前新輔助化療兩種。2. 1. 1術(shù)前新輔助（1）術(shù)前nact的概念和意義：術(shù)前nact的優(yōu)點(diǎn)在于: 減小腫瘤體積，改善宮旁浸潤，降低臨床分期，提高手術(shù) 完整切除率；降低腫瘤細(xì)胞活力，減少術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn) 移；消除亞臨床病灶，降低復(fù)發(fā)；手術(shù)治療前腫瘤血管 床保存完好，化療藥物對腫瘤細(xì)胞殺傷作用最有效，且通過 術(shù)前化療療效可觀察腫瘤對化療的

6、反應(yīng)，為患者的后續(xù)治療 提供依據(jù)3。（2）術(shù)前nact的化療療效：術(shù)前nact能使腫瘤體積減少，軟化宮旁組織，為根治性手術(shù)創(chuàng)造條件。bvp方案、vp方案、bip方案、fp方案、mep方案對lacc （ib2-iib期） 化療的臨床有效率報道不一，其總體有效率為65. 0%-90. 3%4-7,手術(shù)完整切除率高達(dá)90%。而tp方案因其耐受性好，總體有效率為73.1%95. 0%81,故廣泛應(yīng)用 于術(shù)前新輔助化療。he cm等9最新研究顯示tp方案（紫 杉醇+順鉗）對lacc （ib2-iib期）有效率為90.32%,完全 緩解率為30. 65%,根治手術(shù)切除率為90. 3%o術(shù)前nact能縮小瘤

7、體，軟化宮旁，提高手術(shù)切除率， 但是對間質(zhì)侵潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤、宮旁浸 潤、切緣陽性的影響卻報道不一。有研究顯示術(shù)前nact較 單純手術(shù)治療者能降低宮頸深部間質(zhì)浸潤率、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移率、宮旁轉(zhuǎn)移率、切緣陽性率和淋巴脈管浸潤10 o然而, 一些研究結(jié)論與之相反11。有研究顯示術(shù)前nact能有效 降低手術(shù)切緣陽性率和宮頸深肌層浸潤12,但并不能降低 淋巴脈管浸潤和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13,也有研究報道宮頸深 部間質(zhì)浸潤的發(fā)生率也沒有明顯差異14,但是對術(shù)前nact 化療反應(yīng)組較無反應(yīng)組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（和宮頸深間質(zhì)浸潤 超過二分之一者均有明顯差異12。最新研究顯示新輔助化 療不能減少前哨淋

8、巴結(jié)總體的陽性率，但能降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 率15。（3）術(shù)前nact的應(yīng)用：術(shù)前nact主要應(yīng)用在年輕lacc 初治患者，經(jīng)nact后瘤體明顯縮小，宮旁軟化者。理想的 新輔助化療能提高手術(shù)完整切除率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，從 而降低宮頸癌復(fù)發(fā)。toita t等16研究顯示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移、臨床分期、腫瘤大小、臨床反應(yīng)和殘余腫瘤大小中只有 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)重要的危險因素。xiong y等4也得出類似的結(jié)論，nact反應(yīng)率高者較無反應(yīng)者，盆腔淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移率降低（12. 8%比38. 1%）。需要強(qiáng)調(diào)的是術(shù)前行nact 的患者，若兩個療程后腫瘤對化療無反應(yīng)者或反應(yīng)小者， 應(yīng)立即轉(zhuǎn)放療以免延誤最佳治療

9、時機(jī)17。2. 1.2放療前新輔助化療。（1）放療前nact的意義：理論上，放療前行新輔助化 療可以為放療增敏。鉗類藥物能夠與腫瘤細(xì)胞dna鏈間及鏈 內(nèi)形成交鏈，形成ddp-dna復(fù)合物，破壞dna的正常結(jié)構(gòu)， 阻礙復(fù)制功能；紫杉醇類藥物屬于雙菇類化合物，它能促進(jìn) 微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管，從而使細(xì)胞有絲分裂停止在對 放療敏感的g2/m期，妨礙細(xì)胞復(fù)制。（2）放療前nact的療效：放療前新輔助化療的療效并 不確定。一項(xiàng)meta分析回顧性比較了 18項(xiàng)隨機(jī)的臨床試驗(yàn)（化療方案均以順鉗為主要化療藥物），結(jié)果并不支持放療 前nact,并且得出nact化療周期14d,不僅不能提高生存 率，反而會降低患

10、者生存率的結(jié)論18o tzioras s等19 對晚期（iiiiv期）宮頸癌患者新輔助化療聯(lián)合放療與單純 放療的meta分析（包括22個臨床隨機(jī)試驗(yàn)，3878例患者） 指出，放療前nact與單純放療比較未顯示出優(yōu)越性。（3）放療前nact的應(yīng)用：放療前nact的應(yīng)用是存在 爭議的。nact的主要缺點(diǎn)在于：可能延誤有效治療時機(jī)；可 能導(dǎo)致對放療的交叉耐藥；可能引起放療耐藥癌細(xì)胞的形 成。雖然腫瘤在化療后可縮小，但化療后可出現(xiàn)腫瘤的再增 殖，特別是化療周期和藥物劑量并不理想時，瘤體的大小可 能恢復(fù)到原來體積，而且可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療或放療的 敏感性降低，反而降低放療療效20 o綜上所述，到目前為

11、 止臨床上仍然不主張放療前行nacto2. 2 同步放化療(concurrent chemoradiotherapy ccrt)2. 2. 1ccrt的概念和意義ccrt是指同時接受化療及放射線治療，相互作用，加強(qiáng) 治療效果。原因在于化療藥物能使腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性 加強(qiáng)，為放療增敏，同時避免了放療前行化療產(chǎn)生的對放療 的交叉耐藥。2. 2. 2ccrt的療效1999年，宮頸癌同步放化療的5個大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié) 果表明：放療同期配合以順鎧(cisplatin ddp)為主的化 療能使宮頸癌生存率提高30%50%。據(jù)此，美國國立綜合癌 癥網(wǎng)絡(luò)(national comrehensive can

12、cer network nccn) 強(qiáng)烈建議對于應(yīng)用放射治療的宮頸癌患者應(yīng)同期配合以ddp 為主的化療。但是green ja等21分析表明：同期放化療 能提高iii期宮頸癌患者的生存率，但并未改善iii期及 以上患者的預(yù)后。而另一項(xiàng)研究也對比了同步放化療與單純 放療在晚期宮頸癌的應(yīng)用，結(jié)果顯示中位數(shù)為21. 5個月的 隨訪中，同步放化療較單純放療在復(fù)發(fā)率、無進(jìn)展生存率、 總生存期上并無顯著差異22 o但是英國癌癥研究中心放射 科比較了晚期宮頸癌根治性放療和同步放化療兩種方法：總 的5年生存率為56%；根治性放療和同步放化療5年生存率 分別為44%和55%；根治性放療的5年總生存率為59% （i

13、b 期），44% （iib期）和24% （iiib期），同步放化療的5年總 生存率為65% （ib期），61% （iib期）和44% （iiib期）。結(jié) 果顯示同步放化療能更有利于改善生存，且并沒有明顯增加 合并癥23 o2. 2. 3同步放化療的應(yīng)用對于初治的局部晚期宮頸惡性腫瘤，nccn推薦采用順鈾 單藥、順鉗聯(lián)合氟尿囉噪或以鉗類為基礎(chǔ)的同步放化療。目 前，同步放化療已成為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方 案。nccn還建議通過影像學(xué)檢查、細(xì)針穿刺活檢或腹膜外/ 腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)，了解淋巴結(jié)（包括盆腔淋巴結(jié)及腹 主動脈旁淋巴結(jié)）是否轉(zhuǎn)移。如淋巴結(jié)陰性，則行盆腔化療 +含順的的同步化療+近

14、距離放療；如盆腔淋巴結(jié)陽性但腹主 動脈旁淋巴結(jié)陰性，則考慮行盆腔化療+含順鉗的同步化療+ 近距離放療+腹主動脈旁淋巴結(jié)化療或淋巴結(jié)可能陽性；如 盆腔淋巴結(jié)陽性且腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性，建議行延伸葉放 療+含順鉗的同步化療+近距離放療。2. 3術(shù)后化療2. 3. 1術(shù)后化療的意義婦科腫瘤聯(lián)盟（gynecologic oncology group gog）認(rèn) 為宮頸惡性腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素包括：宮頸深部間質(zhì)浸潤、 淋巴脈管浸潤、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑4cm。對 于術(shù)后發(fā)現(xiàn)以上高危因素者，術(shù)后補(bǔ)充化療可以降低腫瘤細(xì) 胞的活力，消除亞臨床病灶，降低復(fù)發(fā)，從而避免根治性術(shù) 后補(bǔ)充放射治療引起的腸梗阻

15、等并發(fā)癥，也保留了 ccrt作 為隨訪期間盆腔復(fù)發(fā)后的治療的方案。2. 3. 2術(shù)后化療的療效補(bǔ)充治療有化療和放療兩種。hosaka m等24對比了根 治性手術(shù)后，對高風(fēng)險因素人群補(bǔ)充化療（紫杉醇/順鉗） 或放療，共125例手術(shù)病人納入研究，化療放療49例，化 療32例，化療組顯著提高生存率（p=0.02）,但3年無病生 存率兩組（p=0. 23）沒有顯著差異，tp組32例復(fù)發(fā)（21.9%）, rt組49例（32. 7%）, rt組和tp組復(fù)發(fā)后生存時間的中位 數(shù)為8. 5個月，12. 0個月。術(shù)后腸梗阻rt組大于tp組（p二 0. 01）o matsumuram 等25對 46 例 ib2-

16、iib 期患者實(shí)行術(shù) 前術(shù)后共六個周期化療，除了在復(fù)發(fā)的情況下，不使用放射 治療，在中位數(shù)為38.8個月的隨訪期間，共有3例盆腔復(fù) 發(fā)，2年和3年無進(jìn)展生存率分別為91. 2%和86. 1%o結(jié)果表 明：nact聯(lián)合根治性手術(shù)加術(shù)后化療，避免了術(shù)后放療引 起的嚴(yán)重并發(fā)癥，值得推廣。2. 3. 3術(shù)后化療的應(yīng)用以往認(rèn)為，由于廣泛子宮切除術(shù)及盆腔淋巴清掃術(shù)后盆 腔血管大部分已結(jié)扎，局部血供明顯減少，化療藥物的局 部濃度明顯降低，所以不把術(shù)后化療作為宮頸癌術(shù)后的主 要治療方法26。nccn建議ccrt為術(shù)后輔助治療的首選。 但并沒有明確證據(jù)表明術(shù)后行放射治療對生存是有利的 27 o而多項(xiàng)結(jié)果表明，術(shù)

17、后補(bǔ)充化療避免了補(bǔ)充ccrt可 能會引起嚴(yán)重的下肢淋巴水腫，腸梗阻或其他顯著的晚期毒 性，僅把ccrt作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移采取的治療手段。2.4復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療2. 4. 1復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療的意義宮頸癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的治療是一大難題，常常無法采取手 術(shù)治療，化療成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要治療手段。tp方 案（紫杉醇/順鉗）是目前婦科腫瘤學(xué)組（gog）所推薦的對 轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)的化療方案2。2. 4. 2復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療的療效g0g169號研究了順鎧聯(lián)合紫杉醇用藥方案，而g0g179 號研究了拓?fù)涮婵德?lián)合順鉗化療方案，g0g169和g0g179的 反應(yīng)率分別為（37%比2

18、6%）,無進(jìn)展生存期（4.8個月比4. 6 個月）和總生存期（9. 7個月比9. 2個月）。進(jìn)一步證實(shí)pc （順鉗+紫杉醇）對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移宮頸癌的有效治療。tp方案 目前正在研究的是紫杉醇/多西紫杉醇+卡鉗/奈達(dá)鉗/奧沙 利鉗。hisamatsu t等28研究對復(fù)發(fā)或晚期宮頸癌，紫杉 醇卡鎧化療反應(yīng)良好，顯示了 60.7%的反應(yīng)率，化療有效者 中位無進(jìn)展生存期為20個月。yin mz等29對比了奈達(dá)鉗 和紫杉醇（np）和順鈾+紫杉醇（pc）對復(fù)發(fā)性腫瘤的治療, np和pc的整體回應(yīng)率分別為80. 77%和68. 24%, 5年dfs率 分別為83. 11%和67. 28%, 5年os率分別為81

19、. 54%和92. 88%, 有統(tǒng)計差異。dennis yk等30對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌，紫 杉醇聯(lián)合奧沙利鉗完全反應(yīng)率22%,平均無進(jìn)展生存期是21 周，平均總生存期為52周。2. 4. 3復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤化療的應(yīng)用tp方案（鉗類藥物+紫杉醇類藥物）是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或持 續(xù)性宮頸癌的推薦化療方案。nccn建議對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸 癌采用單用順鉗、卡鉗、紫杉醇或聯(lián)合用藥方案。目前順鉗 聯(lián)合紫杉醇、卡苗聯(lián)合紫杉醇、順鉗聯(lián)合拓?fù)涮婵凳枪J(rèn)的 有效的聯(lián)合化療方案。新藥的研究也取得進(jìn)展，最近日本發(fā) 表了 一項(xiàng)口服依托泊昔聯(lián)合順鉗治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的多中 心研究結(jié)果30例患者參加，有效率為16. 7%,中位無進(jìn)展

20、生 存期和總生存期分別為4. 5和9. 7個月31 o3結(jié)語和展望宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，有效的化療能提 高治愈率，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高生存率，改善患者生 活質(zhì)量。宮頸癌治療方案的制定需個體化評估。對于早期宮 頸癌以手術(shù)治療為主，根據(jù)術(shù)后情況決定是否需要補(bǔ)充化療 或補(bǔ)充放化療，有高危因素者可選擇補(bǔ)充化療，既減輕術(shù)后 并發(fā)癥，也可提高患者生存質(zhì)量，而把同步放化療作為復(fù)發(fā) 或轉(zhuǎn)移的治療手段；對于晚期宮頸癌，首選同步放化療，但 是對于年輕的局部晚期宮頸癌患者，也可以選擇術(shù)前新輔助 化療，以期有效縮小瘤體，提高手術(shù)切除率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移，改善患者生存率；對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤，應(yīng)采用敏感

21、 的化療治療方案，有放療指針者可配合同步放化療治療?；?療在宮頸癌中目前應(yīng)用廣泛，需結(jié)合患者病情制定個體化方 案。參考文獻(xiàn)1 ferlay j, shin hr, bray f, et al. estimates of worldwide burden of cancer in 2008 : gl0b0can 2008j. international journal of cancer, 2010, 127( 12)： 2893-29172 bradley jm, michael ws, david ec, et al. phaseiii trial of four cisplatin-con

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