抗生素呼吸系統(tǒng)應(yīng)用

1、抗生素在呼吸系統(tǒng)疾病中的合理應(yīng)用天津市胸科醫(yī)院 林燕萍 抗生素的濫用，不僅不利于健康，還會給人體帶來嚴(yán)重傷害?？股貫E用現(xiàn)已成為一個重大公共衛(wèi)生問題 , 成為威脅公眾健康的生存之患。因此，在 2011 年世界衛(wèi)生組織將“抵御抗菌素耐藥性今天不采取行動 , 明天就無藥可用”作為第 60 個世界衛(wèi)生日的宣傳主題對世人進(jìn)行警告。 我國是全球細(xì)菌耐藥最嚴(yán)重的國家之一，而且也是世界細(xì)菌耐藥率增長最快的國家之一，年平均增長率為 22% 。 2007 年的一項調(diào)查顯示，我國抗生素人均使用量是美國的 10 倍。由于當(dāng)前抗生素濫用的嚴(yán)重形式，導(dǎo)致超級耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)和播散，使得人類在感染病菌后無法治愈，

2、當(dāng)前細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的危害要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于抗生素給人類帶來的益處。因此我國衛(wèi)生部出臺了一系列的相關(guān)的政策以及行動，并在 2012 年頒布實施抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法，目的在于遏制當(dāng)前的抗生素濫用的情況，提倡合理的選擇抗菌藥物。 一、抗生素合理用藥的關(guān)鍵和依據(jù) 安全、有效、便利是我們合理選用抗菌藥物的關(guān)鍵。因此，要做到合理的選擇抗菌藥物，就要明確當(dāng)前藥物的種類和作用機制以及每種藥物的抗菌譜、給藥的方法、藥物的相互作用以及不良反應(yīng)，甚至價格問題等。 （ ppt9 ）圖片顯示的是抗生素、細(xì)菌、人類之間的關(guān)系?？咕幬锱c其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌。藥物 - 人體 - 致病菌是

3、確定抗菌藥物給藥方案的三要素。藥代動力學(xué) (PK) 與藥效動力學(xué)（ PD ）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)，抗菌藥物 PK/PD 理論是臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。 二、抗生素合理用藥的相關(guān)概念 在給予抗生素治療時，應(yīng)該采取降階梯的治，在感染的早期給予一個恰當(dāng)?shù)?、短程的治療。如果病情需要?yīng)該采取聯(lián)合用藥來治療的原則，在治療過程當(dāng)中，給予優(yōu)化的藥動與藥效學(xué)的原則。同時，在殺滅敏感菌時要注意去除定植菌。 （一）抗菌藥物的藥代動力學(xué)（ PK ）：藥代動力學(xué)包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄。 1. 藥物的吸收：主要體現(xiàn)在吸收的半衰期、生物利用度、藥物的達(dá)峰時間和血藥的峰濃度等； 2. 藥物的分布：主要

4、是用分布容積和血漿蛋白結(jié)合率來表現(xiàn)； 3. 藥物的代謝：在抗菌藥物的代謝過程當(dāng)中，微粒體細(xì)胞色素 P-450 酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)； 4. 藥物的排泄：抗菌藥物的排泄一部分是經(jīng)腎臟排泄，還有部分藥物是經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，主要的參數(shù)體現(xiàn)在血漿消除半衰期，消除速率常數(shù)和藥物的清除率。 （二）抗菌藥物的藥效動力學(xué)（ PD ）的參數(shù) 1 MIC 、 MBC ：通常以 MIC 50 、 MIC 90 、 MBC 50 、 MBC 90 來表示 MBC 與 MIC 值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。 2. 累積抑菌百分率：以 MIC 試驗中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可

5、用于比較不同抗菌藥物效價強度。 （三）抗生素的 PK/PD 分類：抗生素可分為濃度依賴性的殺菌劑和時間依賴性的殺菌劑。 1 濃度依賴性的抗生素：主要是指對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，藥物的濃度與殺菌活性是正相關(guān)，主要參數(shù)為 AUC 24 /MIC 或 Cmax/MIC, 如氨基甙類、氟喹諾酮類、 兩性霉素 B 、甲硝唑類和阿奇霉素等。 2. 時間依賴性的抗生素：抗菌作用與同細(xì)菌接觸的時間密切相關(guān)，主要參數(shù)為 T>MIC ，如 - 內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類 ( 除外阿奇霉素 ) 、林可霉素類、氟胞嘧啶等。 （四）抗生素的殺菌曲線：殺菌曲線是以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時效

6、曲線。曲線分為延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期三個時相?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。 （五）抗生素后效應(yīng)（ PAE ）：細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)（如阿奇霉素）。 （六）防細(xì)菌突變濃度（ MPC ）：如（ ppt17-19 ）示意圖所示， MPC 是指防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥物濃度，在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩步以上突變才能生長。實驗表明 MPC 通常高于 MIC 4-8 倍，應(yīng)用 MPC 值，能預(yù)測藥物在達(dá)到清除感染目的同時能否兼顧防止耐藥的產(chǎn)生。 三、臨床上合理應(yīng)用抗生素的原則

7、 （一） MPC 的臨床應(yīng)用 細(xì)菌之所以出現(xiàn)耐藥就是因為在應(yīng)用抗菌藥物的劑量和濃度當(dāng)中存在著在最小益菌濃度（ MIC ）和防突變濃度之間（ MPC ）有一個突變選擇窗（ MSW ）。如果要想避免細(xì)菌的耐藥，就必須把 MSW 關(guān)閉，也就是說 MSW 的區(qū)域越小，抗菌藥物處在這個區(qū)域的時間就會越短，發(fā)生細(xì)菌的耐藥可能性就愈小。（ ppt21 ）圖片顯示的是氟喹諾酮類藥物不同藥代動力學(xué)情況下細(xì)菌生長曲線與 MPC 關(guān)系。 （二） PK/PD 在臨床上的應(yīng)用 目前臨床應(yīng)用 PK/PD 存在問題，首先是沒有分清所用抗菌藥物是屬于濃度依賴性還是時間依賴性，將濃度依賴性抗菌藥物分次給藥，將時間依賴性抗菌藥物

8、一次給藥。結(jié)果導(dǎo)致重癥感染時用藥劑量不足，不能充分利用抗菌藥物 PK/PD 原理治療耐藥菌感染。我們在給予患者用藥方案的設(shè)計時，為了保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶的病原菌，就必須根據(jù) PK 、 PD 相結(jié)合的原則來給予制定治療方案。 1. 濃度依賴性的藥物：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素 B 等其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通過提高 Cmax 來提高臨床療效，但 Cmax 不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。 2. 時間依賴性藥物： - 內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、磺胺類等其抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰

9、濃度關(guān)系較小。時間依賴性藥物 T MIC 大于給藥間隔時間的 50% ，臨床療效較好。使 T MIC 最大化的原則是：選擇 PD （藥效）優(yōu)異的抗菌藥物；選擇安全性高的藥物；增加每天用藥次數(shù)；增加每次使用劑量；延長每次用藥的持續(xù)時間。 3. 時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物：阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。此類抗生素藥物要根據(jù)藥物種類的不同，給予不同的給藥方案。 （三）抗菌藥物合理應(yīng)用的基本原則 1. 藥物的有效性：藥物的抗菌譜、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)及藥敏結(jié)果； 2. 藥物的安全性：應(yīng)充分考慮藥物毒副反應(yīng)； 3. 藥物的敏感性：結(jié)合本地區(qū)和本

10、醫(yī)院細(xì)菌耐藥狀況，選用致病菌敏感的抗菌藥物； 4. 藥物的經(jīng)濟性：“物美價廉”優(yōu)先； 5. 其他：病情嚴(yán)重程度、感染發(fā)展規(guī)律與基礎(chǔ)病的關(guān)系、機體病生理、免疫功能、藥物相互作用等； 6. 給藥途徑：根據(jù)感染的程度決定； 四、臨床上抗生素藥物的治療方案 在抗菌藥物的治療過程中，根據(jù)致病菌是否明確可以分為預(yù)防性治療、經(jīng)驗性治療和目標(biāo)性治療。 （一）目標(biāo)治療：已知感染的部位、病原菌及有效藥物。目標(biāo)治療成功的關(guān)鍵在于把握好用藥的時機，并且能夠有一個條件良好的微生物實驗室保證有正確的方法得出正確的細(xì)菌培養(yǎng)的報告，而且能夠通過藥物敏感實驗發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的耐藥性。 （二） 經(jīng)驗性抗菌藥物治療：主要是結(jié)合病人的臨床表

11、現(xiàn)、病原微生物和抗菌藥物。只有這三個方面有機的結(jié)合起來，才能取得較好的治療效果。臨床表現(xiàn)包括感染的部位、病程的長短、實驗室檢查的數(shù)據(jù)和影像學(xué)檢查的情況；病原微生物包括是無菌部分的感染還是非無菌部位的感染，是社區(qū)感染還是院內(nèi)的感染，還是機會感染，是細(xì)菌是還是真菌等；抗菌藥物主要考慮抗菌譜、用藥途徑， PD 、 PK 的治療原因，以及藥物的毒副反應(yīng)及其價格。 經(jīng)驗治療的理想抗生素應(yīng)該是能夠 廣泛覆蓋相關(guān)的致病菌，在缺乏明確的病原學(xué)診斷的情況下盡可能覆蓋病原菌 ；理想的抗生素是 殺菌而不是抑菌，同時其靶組織治療濃度要高 ， 細(xì)胞內(nèi)殺菌的治療濃度高 ， 耐受性和安全性好 ， 應(yīng)用方便。 五、呼吸系統(tǒng)疾

12、病抗生素的應(yīng)用 （一）呼吸道生理特征對抗生素的影響 1. 呼吸道分泌物的功能：呼吸道分泌物具有防水效應(yīng)，可減少呼吸道水分的丟失，同時在吸入刺激物和粘膜細(xì)胞間構(gòu)成一物理屏障；分泌物形成一粘液毯，通過纖毛作用可將攫獲的顆粒由上向下推送而排出呼吸道；對吸入的病原體通過抗體或某些非特異性免疫因子而抗感染作用。 2. 呼吸道生理特征：由（ ppt33 、 34 ）圖片中可以明顯的看到，小氣道的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過大氣道，小氣道表面積遠(yuǎn)超大氣道。 小氣道的特點為：小氣道管腔總橫截面積大，氣流阻力小 , 氣流速度慢，有利于吸入氣體的均勻分布；管徑纖細(xì)、管壁菲薄，缺乏纖毛上皮，痰液清除功能差，易阻塞；小氣道無軟骨支持

13、而平滑肌厚度相對增多，易于受胸腔壓力變化及肺容量大小的影響；小氣道易受炎癥、阻塞、重塑及周圍組織的變化影響。因此，選用治療肺部感染的抗菌藥物，不僅要考慮藥物的抗菌活性，同時也需要考慮藥物在小氣道肺組織中的濃度。抗菌藥物在肺組織中的濃度有助于預(yù)測其治療肺部感染的臨床療效。 （二）當(dāng)前抗菌藥物的種類 當(dāng)前用于呼吸系統(tǒng)的抗生素主要有 - 內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素、環(huán)糖肽類、四環(huán)素類及氯霉素類、磺胺類及 TMP 、真菌類及其他如甲硝唑、利福平等。 （三）抗生素的作用機制 （ ppt38 ）圖片顯示的是抗生素的作用機制。主要有：阻斷細(xì)胞壁的合成，主要包括 - 內(nèi)酰胺類、萬古

14、霉素等；進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)阻斷核糖體蛋白合成，主要有氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素；通過損傷細(xì)胞漿、細(xì)胞膜，影響細(xì)胞的通透性，引導(dǎo)殺傷細(xì)菌的作用，包括多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素等；影響細(xì)菌葉酸的代謝，主要包括磺胺類、抗結(jié)核的藥物；阻斷細(xì)菌的 RNA 與 DNA 的合成，包括喹諾酮類、利福平、阿糖腺苷、新生霉素等。 （四）經(jīng)驗性抗生素治療步驟 1. 首先在抗生素治療前留取培養(yǎng)的標(biāo)本，然后根據(jù)患者的臨床癥狀和本病區(qū)細(xì)菌耐藥性的資料以及感染治療的指南，選擇廣譜的抗生素，制定經(jīng)驗性治療的方案。 2. 在獲得了標(biāo)本培養(yǎng)的結(jié)果以后，認(rèn)真的分析微生物學(xué)的資料。 3. 結(jié)合前幾天經(jīng)驗性治療的臨床療效和獲得培養(yǎng)的

15、結(jié)果綜合的分析，進(jìn)行治療方案的調(diào)整。 4. 數(shù)天以后再次對患者病情進(jìn)行評價，然后再做出對治療方面的調(diào)整。 （五）療效的評價 通過注意體溫的變化、白細(xì)胞的變化、痰的變化和胸片的變化，以及病人的意識、氧合狀態(tài)、氣道的阻力和肺的順應(yīng)性的一系列變化進(jìn)行療效的評價；同時對病人的一般情況，包括免疫狀態(tài)、重要的臟器的功能、營養(yǎng)的情況、甚至病人咳痰能力的改善等也要進(jìn)行評估。一般來說，如果是接受了正確的抗生素治療的病人，臨床參數(shù)在第一周的改善最為明顯。 （六）無反應(yīng)性肺炎 1. 無反應(yīng)性肺炎的定義：無反應(yīng)性肺炎是指的在經(jīng)過抗生素的治療以后，臨床癥狀改善不充分，即臨床癥狀進(jìn)一步的惡化或者說臨床癥狀沒有變化。 無反

16、應(yīng)性肺炎可分為早期失敗和晚期失敗兩類。早期失敗是指在 72 小時治療以內(nèi)，病人主要表現(xiàn)為血流動力學(xué)不穩(wěn)定，出現(xiàn)呼吸衰竭，需要機械通氣，胸部影像學(xué)繼續(xù)惡化或者是出現(xiàn)了新的感染病灶；晚期失敗是指的治療大于 72 小時以后，病人仍然持續(xù)高熱，伴有一系列臨床癥狀，同時血流動力學(xué)不穩(wěn)定，出現(xiàn)呼吸衰竭。 2. 無反應(yīng)性肺炎的原因： 40% 的因素是因為感染，包括有可能是耐藥的病原體，比如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或者綠膿桿菌，另外也可能是軍團(tuán)菌的感染，或者是少見的病原體，比如結(jié)核分支桿菌、真菌的感染、奴卡氏菌的感染甚至可能是卡氏肺孢子菌肺炎。還有大約 15% 是因為非感染的因素，包括有新生物的出現(xiàn)，肺出血

17、、肺水腫、嗜酸性肺炎、藥物誘發(fā)浸潤，以及肺血管炎等。還有大約 45% 的比例的病人病因不明。 3. 無反應(yīng)性肺炎的對策：采取進(jìn)一步的升級治療；通過一系列的相關(guān)的化驗，重新審視起始的診斷；在治療上根據(jù)重新的診斷給予修訂轉(zhuǎn)變。 （七）靜脈轉(zhuǎn)口服治療和出院 血流動力學(xué)穩(wěn)定、臨床改善后，有功能正常的胃腸道消化口服藥物病人應(yīng)當(dāng)由靜脈給藥改為口服給藥。一旦患者的臨床穩(wěn)定，沒有其他進(jìn)展性醫(yī)學(xué)問題且有一個安全的環(huán)境繼續(xù)休養(yǎng)，應(yīng)當(dāng)出院 。 （八）治療時間 在停用抗生素之前，應(yīng)該要考慮抗生素的應(yīng)用至少是 5 天，或者是退熱以后繼續(xù)用藥 48-72 小時，或者是不多于一項與感染相關(guān)的體征沒有穩(wěn)定。但是如果在起始治療沒有針對目標(biāo)病原菌或肺外感染時，需要考慮較長的治療療程。 六、抗生素的安全性問題與抗生素的理想治療 抗生素的安全性問題包括病人本身對抗生素的過敏反應(yīng)、藥物本身所有的不良反應(yīng)以及是否出現(xiàn)了二重感染。另外，應(yīng)用抗生素帶來的附加損害也非常重要，包括可能敏感菌殺滅但是選擇出了耐藥菌株，也可能是發(fā)生了多重耐藥細(xì)菌的定植或者感染。 總體來說，應(yīng)用抗生素要有一個整體的觀念，把握好時機，提前治療點，全面、系統(tǒng)、動態(tài)地看待每一個感染的病人，在應(yīng)用抗生素控制感染的同時，時刻注意保護(hù)其他重要臟器的功能。在治療過程中，抗生素僅僅是治療的選擇之一，而不是全部，局部治療的成功不是真正的