糖尿病腎病中西醫(yī)治療研究進(jìn)展李平主任實用教案

1、內(nèi)容提要內(nèi)容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)糖尿病腎病是CKD的第一(dy)殺手！第1頁/共54頁第一頁，共54頁。糖尿病嚴(yán)重危害國民健康與經(jīng)濟糖尿病嚴(yán)重危害國民健康與經(jīng)濟(jngj)(jngj)發(fā)展發(fā)展International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas update poster, 6th edn. Brussels, Belgium, 2014.復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生(n n wi shn)學(xué)院, 祝菁菁,等.中國衛(wèi)生經(jīng)濟，2013,32(4):32-34WHO. Robert C. Atkins, et al. Blo

2、od Purif 2010;29:317320JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59u2014年資料顯示全球有年資料顯示全球有3.87億億糖尿病患者糖尿病患者(hunzh)；我國流；我國流行病學(xué)資料表明：行病學(xué)資料表明：2010年中國年中國有有1.14億糖尿病患者億糖尿病患者(hunzh)。u世界衛(wèi)生組織預(yù)計世界衛(wèi)生組織預(yù)計2025年糖尿年糖尿病將消耗我國病將消耗我國40%的醫(yī)療衛(wèi)生資的醫(yī)療衛(wèi)生資源。源。第2頁/共54頁第二頁，共54頁。糖尿病并發(fā)癥防治面臨糖尿病并發(fā)癥防治面臨(minlng)(minlng)嚴(yán)峻的挑嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)戰(zhàn)20年來年來(ninli)唯獨唯獨DN致死率

3、未見改善致死率未見改善New England J Med, 2014, 370 (16) J InI Med Res，2009，37：1493-1500一旦出現(xiàn)臨床大量蛋白尿，一旦出現(xiàn)臨床大量蛋白尿，DN進(jìn)展進(jìn)展(jnzhn)至終末期腎病速度約為其他腎病的至終末期腎病速度約為其他腎病的14倍！倍！我國糖尿病人群中糖尿病腎病我國糖尿病人群中糖尿病腎病(DN)患病率約患病率約40%BMC Family Practice 2014, 15:8. 中華內(nèi)科雜志，2012,51:18-23中國慢性病預(yù)防與控制，201 1，5：509-511第3頁/共54頁第三頁，共54頁。糖尿病腎病防治面臨(minln

4、g)的挑戰(zhàn)N Engl J Med.2014 ,370(16):1514-23 20年來唯獨(wi d)糖尿病腎病致死率未見改善！我國已成為(chngwi)糖尿病大國JAMA,2013,310(9):948-959糖尿病腎病為導(dǎo)致透析的第一位病因USRDS 2013 ADR晚期并發(fā)多器官損害第4頁/共54頁第四頁，共54頁。內(nèi)容提要內(nèi)容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)臨床如何診斷(zhndun)糖尿病腎?。康?頁/共54頁第五頁，共54頁。美國美國(mi u)糖尿病及慢性腎臟病臨糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南床實踐指南 糖尿病腎臟病的篩查糖尿病腎臟病的篩查 1 1型糖尿病患

5、者在發(fā)病后型糖尿病患者在發(fā)病后5 5年開始篩查；年開始篩查； 2 2型糖尿病在確診后即開始篩查；型糖尿病在確診后即開始篩查； 篩查內(nèi)容篩查內(nèi)容 尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐肌酐 血肌酐血肌酐 腎小球濾過率腎小球濾過率 影響影響(yngxing)(yngxing)尿白蛋白的因素尿白蛋白的因素 代謝紊亂：酮癥、高血糖代謝紊亂：酮癥、高血糖 血流動力學(xué)因素：運動、蛋白攝入、利尿劑、尿血流動力學(xué)因素：運動、蛋白攝入、利尿劑、尿路感染路感染KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabete

6、s and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007 Feb; 49(2 Suppl 2): S12-154. 第6頁/共54頁第六頁，共54頁。糖尿病腎病的臨床糖尿病腎病的臨床(ln chun)診斷診斷 糖尿病腎病的早期診斷線索：糖尿病腎病的早期診斷線索： 確診有糖尿?。ù_診有糖尿病（1 1型型 或或 2 2型）。型）。 腎小球濾過率增高、或有微量白蛋白尿（開始為間腎小球濾過率增高、或有微量白蛋白尿（開始為間歇性，后來為持續(xù)性）。歇性，后來為持續(xù)性）。 臨床和實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。臨床和實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。 糖尿病腎

7、病的診斷依據(jù)為：糖尿病腎病的診斷依據(jù)為： 確診有糖尿病，確診有糖尿病，1 1型糖尿病病程常超過型糖尿病病程常超過1010年，年，2 2型型糖尿病罹病時間常超過糖尿病罹病時間常超過5 5年。年。 微量白蛋白尿合并糖尿病視網(wǎng)膜病變。微量白蛋白尿合并糖尿病視網(wǎng)膜病變。 持續(xù)、大量白蛋白尿。持續(xù)、大量白蛋白尿。 臨床和實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。確診臨床和實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。確診常需要腎活檢常需要腎活檢(hu jin)(hu jin)病理診斷。病理診斷。第7頁/共54頁第七頁，共54頁。糖尿病腎病糖尿病腎病(shn bn)的的Mogenson分期分期腎小球高濾過腎小球高濾過(l u

8、)(l u)和腎臟肥大期，和腎臟肥大期，GFRGFR增高，增高，約約150ml/min150ml/min。無明顯的組織病理損害。無明顯的組織病理損害。正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAEUAE）20ug/min20ug/min或或30mg/24h30mg/24h；GFRGFR增高或正常，約增高或正常，約130-150ml/min130-150ml/min；腎小球基底膜（腎小球基底膜（GBMGBM）開始增厚和系膜基質(zhì)增加。）開始增厚和系膜基質(zhì)增加。早期早期DNDN，微量白蛋白尿期。，微量白蛋白尿期。UAE20ug/minUAE20ug/min或或30mg/24h30

9、mg/24h；GFRGFR大致正常約大致正常約130ml/min130ml/min；GBMGBM增厚增厚和系膜基質(zhì)增加明顯，部分小球結(jié)節(jié)性硬化。和系膜基質(zhì)增加明顯，部分小球結(jié)節(jié)性硬化。I 期：II 期：III 期：其中(qzhng)I - III期為早期第8頁/共54頁第八頁，共54頁。臨床臨床(ln chun)DN(ln chun)DN，大量白蛋白尿期。，大量白蛋白尿期。UAE UAE 200ug/min200ug/min或或0.5g/24h0.5g/24h；GFRGFR明顯明顯 下降約下降約60-130ml/min 60-130ml/min ；結(jié)節(jié)性腎小球硬化，毛細(xì)血管腔閉塞，腎小球動結(jié)節(jié)

10、性腎小球硬化，毛細(xì)血管腔閉塞，腎小球動脈硬化、玻璃樣變，腎小球部分荒廢。脈硬化、玻璃樣變，腎小球部分荒廢。ESRDESRD期（尿毒癥期）。期（尿毒癥期）。GFRGFR呈進(jìn)行性下降，晚期呈進(jìn)行性下降，晚期10ml/min10ml/min；大量蛋白尿，腎小球廣泛硬化、荒廢。大量蛋白尿，腎小球廣泛硬化、荒廢。IV 期：V 期：糖尿病腎病糖尿病腎病(shn bn)的的Mogenson分期分期第9頁/共54頁第九頁，共54頁。糖尿病腎病的病理糖尿病腎病的病理(bngl)特征特征 DNDN的基本病理特征是腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜的基本病理特征是腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚和腎小球硬化，早期表現(xiàn)增厚和腎

11、小球硬化，早期表現(xiàn)(bioxin)(bioxin)為腎小球體為腎小球體積增大。積增大。 DNDN還常有腎小動脈透明樣變、腎小管間質(zhì)損害。還常有腎小動脈透明樣變、腎小管間質(zhì)損害。 免疫熒光檢查可見免疫熒光檢查可見IgGIgG呈節(jié)段性沿腎小球毛細(xì)血管襻、呈節(jié)段性沿腎小球毛細(xì)血管襻、腎小囊基底膜、腎小管基底膜線樣沉積。腎小囊基底膜、腎小管基底膜線樣沉積。 電鏡檢查可見腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚和系膜基質(zhì)電鏡檢查可見腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚和系膜基質(zhì)增多。增多。第10頁/共54頁第十頁，共54頁。糖尿病腎病的病理糖尿病腎病的病理(bngl)(bngl)分期分期2010 JASN2010 JASN第11頁

12、/共54頁第十一頁，共54頁。彌漫性糖尿病腎小球硬化癥，彌漫性糖尿病腎小球硬化癥，GBMGBM增厚，系膜基質(zhì)增厚，系膜基質(zhì)(j zh)(j zh)增多增多第12頁/共54頁第十二頁，共54頁。結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥，系膜基質(zhì)結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥，系膜基質(zhì)(j zh)(j zh)結(jié)節(jié)狀增生，結(jié)節(jié)狀增生，K-WK-W結(jié)節(jié)形結(jié)節(jié)形成成第13頁/共54頁第十三頁，共54頁。第14頁/共54頁第十四頁，共54頁。 Nodular sclerosis ( Kimmelstiel-Wilsons nodule) (Masson trichrome stain) normal nodular scler

13、osisAccumulation of increased mesangial matrix 第15頁/共54頁第十五頁，共54頁。exudative lesion (with nodular sclerosis)exudative lesion (with nodular sclerosis) normal 第16頁/共54頁第十六頁，共54頁。糖尿病腎病糖尿病腎病(shn bn)(shn bn)免疫熒光與電鏡檢查免疫熒光與電鏡檢查 免疫病理：血漿白蛋白、免疫病理：血漿白蛋白、IgGIgG以及以及(yj)(yj)其他球蛋白均可呈線狀其他球蛋白均可呈線狀沿沿GBMGBM沉積。沉積。 電鏡：電鏡

14、：GBMGBM彌漫性均質(zhì)增厚，系膜基質(zhì)增多。彌漫性均質(zhì)增厚，系膜基質(zhì)增多。第17頁/共54頁第十七頁，共54頁。糖尿病腎小球硬化癥，糖尿病腎小球硬化癥，IgGIgG沿毛細(xì)血管沿毛細(xì)血管(mo x xu un)(mo x xu un)壁線狀沉積壁線狀沉積第18頁/共54頁第十八頁，共54頁。糖尿病腎小球硬化癥，系膜基質(zhì)增多糖尿病腎小球硬化癥，系膜基質(zhì)增多(zn du)(zn du)， GBM GBM均勻性增厚均勻性增厚第19頁/共54頁第十九頁，共54頁。Thickening of the basement membrane ( DM-GBM ) ( normal GBM) Excess pro

15、duction of type IV collagen by epithelial cells Degree of thickening : No relation to renal function (related to duration period of hyperglycemia)第20頁/共54頁第二十頁，共54頁。糖尿病腎病在臨床糖尿病腎病在臨床(ln chun)(ln chun)上需與以下疾病鑒別上需與以下疾病鑒別第21頁/共54頁第二十一頁，共54頁。原發(fā)性腎小球疾病原發(fā)性腎小球疾病(jbng)(jbng)第22頁/共54頁第二十二頁，共54頁。高血壓腎損害高血壓腎損害(sn

16、hi)(snhi)第23頁/共54頁第二十三頁，共54頁。淀粉淀粉(dinfn)(dinfn)樣腎病樣腎病第24頁/共54頁第二十四頁，共54頁。肥胖肥胖(fipng)(fipng)相關(guān)性腎病相關(guān)性腎病第25頁/共54頁第二十五頁，共54頁。內(nèi)容提要內(nèi)容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)如何(rh)治療糖尿病腎??？第26頁/共54頁第二十六頁，共54頁。糖尿病合并糖尿病合并(hbng)CKD(hbng)CKD的治療及目標(biāo)值的治療及目標(biāo)值 控制血糖，控制血糖，HBA1C的目標(biāo)值應(yīng)的目標(biāo)值應(yīng)7% 控制血壓，血壓的目標(biāo)值應(yīng)控制血壓，血壓的目標(biāo)值應(yīng)130/80mmHg 調(diào)節(jié)血脂，調(diào)節(jié)

17、血脂，LDL-C的目標(biāo)值應(yīng)的目標(biāo)值應(yīng)100mg/dL 控制蛋白攝入，推薦控制蛋白攝入，推薦(tujin)攝入攝入0.8g/kg/d 控制體重，控制體重，BMI目標(biāo)值在目標(biāo)值在18.5-24.9kg/m2 培養(yǎng)健康的生活方式（戒煙、運動、堅持服藥）培養(yǎng)健康的生活方式（戒煙、運動、堅持服藥）第27頁/共54頁第二十七頁，共54頁。有希望有希望(xwng)的新藥和老藥新用的新藥和老藥新用 蛋白激酶蛋白激酶C-抑制物抑制物-ruboxistaurin 氨基葡聚糖氨基葡聚糖-舒洛地特舒洛地特 糖基化代謝終產(chǎn)物形成糖基化代謝終產(chǎn)物形成(xngchng)抑制物抑制物-維維生素生素B6 抗纖維化治療抗纖維化治

18、療-甲苯吡啶酮、抗甲苯吡啶酮、抗CTGF抗體抗體 內(nèi)皮素拮抗劑內(nèi)皮素拮抗劑-avosentan、SP301 腎素直接抑制物腎素直接抑制物-阿利吉侖阿利吉侖 醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑-螺內(nèi)酯、螺內(nèi)酯、epleronone 抗炎藥抗炎藥-己酮可可堿己酮可可堿 過氧化物酶增殖活化劑過氧化物酶增殖活化劑-羅格列酮、吡格列酮羅格列酮、吡格列酮第28頁/共54頁第二十八頁，共54頁。病例病例(bngl)(bngl)舉例舉例第29頁/共54頁第二十九頁，共54頁。病例病例(bngl)(bngl)舉例舉例第30頁/共54頁第三十頁，共54頁。病例病例(bngl)(bngl)特點特點第31頁/共54頁第三十一頁

19、，共54頁。腎活檢腎活檢(hu jin)(hu jin)第32頁/共54頁第三十二頁，共54頁。第33頁/共54頁第三十三頁，共54頁。第34頁/共54頁第三十四頁，共54頁。第35頁/共54頁第三十五頁，共54頁。第36頁/共54頁第三十六頁，共54頁。病例病例(bngl)(bngl)隨訪結(jié)果隨訪結(jié)果第37頁/共54頁第三十七頁，共54頁。糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的治療(zhlio)(zhlio)要點要點第38頁/共54頁第三十八頁，共54頁。內(nèi)容提要內(nèi)容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)中醫(yī)中藥治療糖尿病腎病作用(zuyng)如何？第39頁/共54頁第三十九頁，共54頁

20、。糖腎方糖腎方祝諶予祝諶予時振聲時振聲呂仁和呂仁和(rn h)第40頁/共54頁第四十頁，共54頁。糖腎方對糖腎方對 STZ STZ誘導(dǎo)糖尿病腎病誘導(dǎo)糖尿病腎病(shn bn)(shn bn)大鼠大鼠的治療作用的治療作用1. DNA Marker 2. Sham 3. Model 4. High dose TSF 5. Low dose TSF 6. MN第41頁/共54頁第四十一頁，共54頁。糖腎方對自發(fā)性糖尿病腎病糖腎方對自發(fā)性糖尿病腎病(shn bn)(shn bn)大鼠的治大鼠的治療作用療作用第42頁/共54頁第四十二頁，共54頁。 randomizationPatient scree

21、nPatient screenSigned consent2 weeks run-inTSF groupPlacebo groupBasic western medicine treatment + TSF andBasic western medicine treatment +placeboExaminations passedData analysis：General linear model &Mixed effect linear model糖腎方治療糖尿病腎病(shn bn)的多中心臨床試驗2 : 1Allocation concealment: at the drug d

22、istribution procedure第43頁/共54頁第四十三頁，共54頁。protocoltime2007.62009.12centers6 centersrandomizationStratified blocked randomization Outcome messurementPrimary outcomeSecondary outcomeOthers 24 hour urinary protein, urinary albumin excretion rateRenal function and blood lipid parametersTCM syndrome and q

23、uality of lifeDatabase Epidata Single inputStatistical methodsFASPPSSSMissing value imputationmeasurement data: General linear model & Mixed effect linear modelNumeration data ：chisquare test or rank sum test臨床試驗方案臨床試驗方案(fng n)(fng n)第44頁/共54頁第四十四頁，共54頁。192 patients screened11 excludedRandomized

24、 n=181TSF,n=122例（stage ,n=65,n=65,Stage ,n=57Stage ,n=57）Withdraw,n=13discontinue,n=113 excludedVialation of protocol：n=4Only baseline information,n=9analysisFAS：n=109（ stage, n=59, stage ,n=50）PPS：n=105（ stage ,n=58 , stage,n=47） Withdraw, n=7discontinue,n=26 excludedVialation of protocol：n=2 Only

25、baseline information,n=4PLA,n=59（stage,n=31,n=31,Stage ,n=28Stage ,n=28）analysisFAS：n=53（ stage ,n=27,stage ,n=26）PPS：n=48（ stage ,n=25, stage ,n=23） 病例納入病例納入(nr)(nr)流程流程TSFTSF：Tangshen FormulaTangshen FormulaPLAPLA：placeboplacebo第45頁/共54頁第四十五頁，共54頁。 基線(jxin)水平分析 (1)第46頁/共54頁第四十六頁，共54頁。Main paramete

26、rsMain parameters：There were no There were no significant difference of the significant difference of the main parameters between TSF main parameters between TSF group and placebo groupgroup and placebo group。基線(jxin)水平分析 (2)第47頁/共54頁第四十七頁，共54頁。多中心臨床研究表明：糖腎方具有調(diào)節(jié)(tioji)脂代謝紊亂、減少蛋白尿、保護腎功能的作用P=0.026P=0.

27、0204糖腎方治療后血脂下降幅度 6家中心(zhngxn)、隨機雙盲、安慰劑平行對照臨床試驗。注冊號：ChiCTR-TRC-10000843P=0.024第48頁/共54頁第四十八頁，共54頁。49糖腎方改善了糖腎方改善了2 2型糖尿病動物型糖尿病動物(dngw)(dngw)脂代謝異常脂代謝異常和肝腎損傷和肝腎損傷自發(fā)性2型糖尿病模型(mxng)db/db小鼠自發(fā)性2型糖尿病模型(mxng)OLETF大鼠LETOOLETF糖腎方組36周齡56周齡db/mdb/dbdb/db+糖腎方油紅OPASdb/mdb/dbdb/db+糖腎方db/dbdb/m蒙諾組36周齡 56周齡腎小球硬化指數(shù)OLETF

28、LETOLETO第49頁/共54頁第四十九頁，共54頁。研究證實肌苷、腺苷、SAH和亞油酸含量(hnling)是與糖尿病腎病患者腎功能進(jìn)展密切相關(guān)的敏感性指標(biāo)。以腺苷為例與對照組相比，糖腎方可以更好改善由于糖尿病腎病引起的體內(nèi)代謝紊亂，并向正常水平發(fā)展，表明(biomng)糖腎方在保護和恢復(fù)腎功能方面具有優(yōu)于西藥的療效。中藥組中藥組對照組對照組給藥前3個月 6個月 給藥前 3個月 6個月 肌苷（肌苷（mg/L） 0.33 0.150.13 0.07 *0.082 0.034 *0.32 0.040.14 0.02 *0.089 0.021 *腺苷（腺苷（mg/L） 0.82 0.320.27 0.12 *0.35 0.14 *0.93 0.050.87 0.27 0.72 0.13 SAH（ g/L）10.12 2.735.03 0.76 *4.86 0.93 *8.15 0.875.67 0.69 *5.06 0.55 *亞油酸亞油酸（mg/L）120.0 8.1120.9 14.2111.2 13.3120.0 8.1111.9 19.9132.1 27.1肌苷（肌苷（m