液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告

1、液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估扌艮告編碼:液備臍件?過稈質em險評（撇告版本號：01第1/15頁概述2目的 3風險管理人員及其職責分工4風險分析 5風險評估6風險管理評審結論編碼：液備臍件?過稈質em險評（撇告版本號：01第2/15頁丄我公司液體制劑車間主要生產(chǎn)10ml和100ml屮藥合劑，為確保液體制劑車間能 順利的生產(chǎn)出符合標準和規(guī)范要求的產(chǎn)品（合劑），確定并控制潛在的質量風險，消 除或者不斷降低中間產(chǎn)晶給藥晶質量造成的風險，公司就液體制劑車間生產(chǎn)過程進行 了風險評估、風險控制和管理。2目的對影響生產(chǎn)過程控制的因索進行評價，對可能的危害進行判定，對于每種危害可 能產(chǎn)生損害的嚴重程度、危害的發(fā)

2、生概率和可檢測性進行估計,在某一風險水平不可 接受時，建議采取降低風險的措施，在口常管理中進行控制。3.風險管理人員及其職責分工序號管理人員部門職務職責1生產(chǎn)副總組長1）提供風險管理所需的資源；2）批準風險管理計劃；3）批準風險管理報告。4）負責對參與風險管理人員的資格認可；5）全面監(jiān)督、組織實施風險管理活動；2質量管理 部經(jīng)理1）對風險控制措施的結果進行驗證；2）負責不合格品的評審；3）組織實施風險管理活動；4）負責風險分析和評價。3生產(chǎn)技術 部經(jīng)理經(jīng)理1）提供生產(chǎn)過程與風險有關的相關信息；2）在生產(chǎn)過程中采取風險控制措施，降低或 消除風險；3）參與風險分析和評價。5供銷部經(jīng)理1）參與產(chǎn)品原

3、輔料的質量跟蹤，并反饋相關 信息；2）參與風險分析和評價。6設備動力 組組長1）參與產(chǎn)品與設備相關的工藝參數(shù)的制定， 并反饋相關信息；2）參與風險分析和評價。7質量控制 實驗室主任1）負責全過程的產(chǎn)品監(jiān)控；2）負責qc人員的培訓；3）負責檢驗數(shù)據(jù)的采集、分類、歸檔；4）負責原始記錄、報告的管理。4. 風險分析4.1.主要從人流與物流、公用工程、設備、清潔消毒、物料系統(tǒng)、空調系統(tǒng)共六編碼：液備臍件?過稈質em險評(撇告版本號：01第3/15頁個方面進行分析，詳見下圖:人流物流公用工程設備設計人流進午間物流進乍間工藝條件操作檢測結果消毒清潔/ 物料供應 物料儲存一 物料使用/工藝參數(shù)設計清潔消毒物

4、料系統(tǒng)空調系統(tǒng)4.2風險等級判定:采用rpn (嚴重程度、發(fā)牛頻率和可發(fā)現(xiàn)的可能性等級三者乘積)進行風險優(yōu)先 數(shù)量等級判定。危害性(s):根據(jù)對藥品質量的影響判定一15分 對產(chǎn)品質量產(chǎn)生嚴重影響，使藥品不合格，5分 造成產(chǎn)品不合格，需對產(chǎn)品進行返工，4分造成產(chǎn)品收率達不到要求，3分對產(chǎn)品產(chǎn)生輕微影響，2分對產(chǎn)品質量幾乎無影響，1分 發(fā)生的可能性(p)：根據(jù)出現(xiàn)頻次判定15分每周出現(xiàn)1次5分每月出現(xiàn)1次4分每季度岀現(xiàn)1次3分每半年出現(xiàn)1次2分每年出現(xiàn)1次1分可發(fā)現(xiàn)性(d):根據(jù)風險發(fā)生時能夠檢測的程度判定15分 難以檢測5分需要專職人員檢測4分 操作員工能夠檢測3分 一般人員容易檢測2分 有儀器

5、儀表檢測1分4. 3風險等級判斷編碼：液備臍件?過稈質em險評（撇告版本號：01第4/15頁1-8分為低等級風險，可以接受；9-36分為中等級風險，曲車間工藝員和現(xiàn)場 qa加大復核檢查的頻次予以控制；37-80分為高等級風險，予以特別關注，計劃制訂 專門的管理制度、操作規(guī)程以及采用預防和糾止措施予以控制，并通過對風險進行控 制后的風險進行兩次風險評估，確認其rpn分數(shù)已下降到可以接受的程度。4. 4風險評級及措施要求測量范帀1-5rpn風險等級措施要求嚴重性x發(fā)生可能 性x可測性18低有一定措施防止風險上升即可。936中須采取有效措施控制解決。37 80高應立即采取冇效措施控制解決，在 得不到

6、有效解決之前，不能繼續(xù)操 作。5. 風險評估:5. 1.成立木項質量風險評估小組：人員由上述相關管理人員和質量部qa、液體制劑車間管理人員及主要現(xiàn)場操作人員組成。5. 2.風險評估環(huán)節(jié)的資料和信息的收集及處理：由評估小組內人員根拯各自的崗位和職責對風險環(huán)節(jié)的資料和信息進行收集和 整理；小組成員對收集的資料進行分析和討論、評估。5. 3.確定風險評估標準：根據(jù)本項質量風險發(fā)生的嚴重性、發(fā)生的可能性和可檢測性制定出具體的評分標 準，并對該項風險進行評估，給出該項風險的評估分數(shù)（rpn指數(shù)）。5. 4.評估結果的輸出：根據(jù)分析岀的風險結果與風險標準比較，做出是否接受該風險的決定；若風險結 果超出風險

7、標準，則進入風險控制環(huán)節(jié)。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第5/15頁人流與物流項h可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴重 程度s發(fā)生 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風險 水平人流未經(jīng)批準的人員進入 車間來口丁外部環(huán)境的 活性粒子及非活性 粒子污染環(huán)境排風系統(tǒng)操作不當，進 入控制設計不當，不符 合sop42216人工控制。設計上只有 經(jīng)過更衣室才能進入 車間，sop到位。中未按規(guī)定程序洗手、更 衣未按規(guī)定操作，缺乏培 訓培訓到位物流非預期物料進入車間物料包裝的污染導 致廠房少產(chǎn)品污染進入控制設計不當43224檢查物料進入車間的控 制中物料未按操作規(guī)程進 入車間

8、不符合sop檢查sop c衛(wèi)生及更衣）物料進入乍間的程序 不當缺乏培訓培訓到位1.人流、物流進入千間都存在污染的小度風險，通過對操作人員的培訓和控制（比如采用人數(shù)控制的方式），風險已經(jīng)降至可接受水平。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第6/15頁公用工程項h可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴重 程度s發(fā)生 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風險 水平純化水純化水質量不當存在顆粒 化學污染 微生物污染設施污染41416周期性取樣在線監(jiān)測（電 導率、溫度）中壓縮空氣壓縮空氣質量不當存在顆粒 微生物污染設施污染使用點過濾器損壞41312規(guī)定終端過濾器使用期 限中蒸汽壓力

9、溫度不夠目標消毒不成功操作不當54120規(guī)程規(guī)定操作中冷卻水溫度不夠空調、水沉溫度達不 到操作不當4128規(guī)程規(guī)定操作低2公用工程的純化水、壓縮空氣、蒸汽存在中度風險，通過采用校驗儀表.完善操作規(guī)程、對過濾器進行完整性檢查，風險已經(jīng)降至可接受水平，但生產(chǎn) 過程中須加強水質監(jiān)控，如：微生物監(jiān)測。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第7/15頁洗瓶機、隧道烘箱er發(fā)現(xiàn) 可能 性ds險平子洗 瓶清未沖血槪 子水子或 瓶波瓶剌不計檔4226豐一嵐 用制速 使控命中烘砂求底5量 徹5質 卜達口 刁 ta iu 干溫產(chǎn) 烘降響貳計檔43363般r 使控速中編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報

10、告版本號:01第8/15頁配料罐、水沉與過濾系統(tǒng)項r發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)險平一ij設備 清潔染染 污污 備叉 設交清當員43224淘檢加豐核中滋染 物污 生叉 微交消當員242o42e區(qū)蠢 料監(jiān)pi 配差so低料料-2低敢制 藥酣數(shù)溫b 當值 £ph陽數(shù)44116作與;藝 操坍當工 曲冷適滬 準備熱數(shù)沁 權設加參騎 儀叢工血中編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第9/15頁項目可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴重 程度sw發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風險 水平r不當?shù)牟僮鲄?shù)（水沉 時間、溫度、攪拌時間 等）分層效果不好參數(shù)不當 控制系統(tǒng)不當422

11、16經(jīng)過驗證確定參數(shù)屮溶液 過濾過濾器完整性不當 過濾參數(shù)不當（轉速、壓力等）產(chǎn)站澄清度不合格過濾器不到位或位置 不正確過濾器阻塞或不適合 的過濾器完整性缺乏參數(shù)不當4218確認設備附近是否安裝 過濾器過濾步驟前進行過濾器 完整性測試記錄并審核批記錄中的 工藝參數(shù)低存放 時間缺乏所建立的保留條 件（時間等）顆粒或微生物污染 溶液配料罐呼吸器維護不 當41312呼吸器的周期性維護中溶液降解（缺乏批均 一性溶液保留時間長于所 規(guī)定的時間保留條件錯誤4114根據(jù)規(guī)程記錄關鍵時間 控制并記錄保附參數(shù)低4.配料罐及管道、過濾器清潔消毒方面存在中度風險，通過采用批準的清潔方法和清潔完成后的檢查、周期性清潔

12、監(jiān)測來降低風險水平。液體制劑的配 料、水沉、存放時間是關鍵操作步驟存在屮度風險，通過采取一系列控制措施來降低風險至可接受水平，但在正常牛產(chǎn)過程屮應做為質量監(jiān)控的重點。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第10/15頁灌裝機項目可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因程度s發(fā)生 兒率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風險水平清潔方法未包括清潔所 有藥液接觸的部位不當?shù)那鍧嵰?guī)程未遵循清潔順序設備污染， 交叉污染清潔規(guī)程的設計不當 員工使用方法的不當43224清潔工藝完成后進行冃檢 批準清潔方法周期性清潔監(jiān)測、記錄中灌封裝量不足或裝量過多產(chǎn)品超出規(guī)格參數(shù)不當，藥液泵性能 不當，在線控

13、制不當設備調整不當4218工藝中控制并調整灌裝量 灌裝點探測液位的傳感器 檢測低封口不嚴或外觀不合 格顆?；蛭⒆∥镂廴?溶液外觀質量不合格設備運行不正常，破 瓶、卡瓶4218調整設備，控制設備運行速度低相對丁滅菌壓差不夠顆粒或微生物污 染溶液設計缺陷，耒按規(guī)程操 作4114sop到位 培訓到位低編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第11/15頁滅菌項目町能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一貓適用性各參數(shù)的控制不準確 溫度傳感器布置不合理部分產(chǎn)品火菌不 徹底控制溫度傳感器顯示 不準確未能監(jiān)測到冷點的溫 度、fo值4333

14、6校驗儀表 系統(tǒng)維護 合理布置探頭中性能裝載最與配料罐、生產(chǎn)線能 力不匹配超最裝載影響火 菌效果未按文件規(guī)定裝載2124按滅菌和驗證最大裝載量配制藥品sop規(guī)怎裝載方式和裝載屋低降溫介質對產(chǎn)品造成污染微牛物污染純化水污染32318定期清潔滅菌柜，每柜更換 純化水中柜體壓力顯示、泄壓系統(tǒng)開關門安全系統(tǒng)安全事故壓力超過規(guī)定限度 開門安全裝置失靈3216校驗儀表系統(tǒng)維護sop規(guī)定詳細注意事項低滅菌1. 溫度傳感器準確度漂移， 記錄數(shù)據(jù)與真實值不符合2. 意外事件導致滅菌中斷 和數(shù)據(jù)丟失記錄的數(shù)據(jù)不能 反映真實情況， 火菌不徹底傳感器失靈 線路干擾4218校驗儀表 系統(tǒng)維護低產(chǎn)品混淆未火菌產(chǎn)品流出碩件

15、措施缺失 未按規(guī)定執(zhí)行44336制定詳細的管理規(guī)程和操作 規(guī)程中6.滅菌柜和滅菌工藝方面滅菌控制系統(tǒng)和已滅菌、未滅菌混淆存在屮度風險，通過采用校驗儀表、驗證和生產(chǎn)過程小的檢杳監(jiān)控來降低風險至可接受水平。 在正常生產(chǎn)中做為檢查監(jiān)控的重點。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第12/15頁燈檢、外包項目町能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴重 程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一需燈檢不合格品流入市場影響患者健康燈檢員視力不合格，培 訓不到位44116選擇視力合格，責任心強 的燈檢員，加強崗前培訓 和生產(chǎn)過程中的抽查低印字信息（批 號、有效期）不 清晰或錯

16、誤缺乏生產(chǎn)批次的可 跟蹤性設備性能不當44232批次生產(chǎn)前進行1=1檢 以確認批號及有效期 在線控制中包裝使用其他產(chǎn)品的說明 書產(chǎn)品或說明書缺失標識不當，缺乏病患 所需信息，產(chǎn)品缺失使用錯課說明書的 人為失誤4218包裝操作開始時進行 目檢包聶工藝中進行在線 控制低產(chǎn)品混批影響患者健康場不徹底42324嚴格清場sop 加強檢查中編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:01第13/15頁編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號：01第13/15頁空調系統(tǒng)項目可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴重 程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一需設計所供應的空氣質量不

17、空氣速度小于設定值顆粒引起的產(chǎn)品污 染車間微生物污染過濾器壓差不當4218儀表安裝空調系統(tǒng)控制系統(tǒng) 完整性試低工藝風量不當：空氣不流通 區(qū)域換氣次數(shù)減少 房間z間的壓差不當產(chǎn)品污染進風口和排風口位置 錯誤，形成空氣不流通 區(qū)過濾器堵塞造成壓差 平衡問題進/排風閥調節(jié)錯謀44116安裝儀表測量每個房間 內的風量、壓差空調控制系統(tǒng)完整性測 試中參數(shù)溫濕度超出所設定的 限制舒適環(huán)境缺失工藝參數(shù)不當1515安裝儀表測量主耍房間 的溫濕度空調控制系統(tǒng)低消毒不徹底微化物污染消毒周期不恰當 消毒方法不當2228制定恰當?shù)南疽?guī)程 按規(guī)定的周期、方法進行 消毒低編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號:0

18、1第14/15頁編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質量風險評估報告版本號：01第14/15頁物料系統(tǒng)項目町能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴重 程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一貓物料 供應原材料和包裝材料質 量不符合規(guī)定存在于原材料和包 裝材料中的微生物 可能進入產(chǎn)品未進行供應商評估或 評估流于形式3319進行嚴格的供應商評估重點 關注供應商的生產(chǎn)過程對微 生物污染、細菌內毒素污染、 產(chǎn)品混淆和交叉污染風險的 控制中原材料和包裝材料發(fā) 運過程中破損原材料和包裝材料 受到污染對發(fā)運方式未做要求32212簽訂采購合同時將發(fā)運方式 和包裝作為一項重要內容寫 入合同中物料不符合標準或工 藝要求不符合要求的物料 用于生產(chǎn)，影響產(chǎn)品 質最未按規(guī)定進行驗收 取樣不能代表整批物 料的質最22416制定詳細的収樣sop 按規(guī)定取樣檢驗中物料 貯存物料受到污染被污染的原材料和 包裝材料用于生產(chǎn)未按要求貯存