白血病實(shí)用教案

1、概述(i sh) 白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓( su)和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生積聚，并浸潤其他器官和組織，而正常造血受抑。第1頁/共82頁第一頁，共83頁。下列化驗(yàn)單哪一項(xiàng)高度(god)懷疑白血病9/L,HGB:124g/L,PLT:68X109/L9/L,HGB:67g/L,PLT:58X109/L9/L,HGB:212g/L,PLT:455X109/L9/L,HGB:78g/L,PLT:24X109/L第2頁/共82頁第二頁，共83頁。發(fā)病(f bng)情況 發(fā)病率(中國) ：萬.

2、近十年來發(fā)病率明顯上升(shngshng) 占惡性腫瘤的死亡率： 男第6位；女第8位；兒童及35歲以下居第1位 急性慢性 (5.5:1) ANLLALLCMLCLL第3頁/共82頁第三頁，共83頁。分類(fn li)1.根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(AL) 慢性白血病 (CL) 2.根據(jù)受累(shu li)的細(xì)胞系列分為: AL 急性髓細(xì)胞白血病(ANLL) 急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL) CL 慢性髓細(xì)胞白血病(CML) 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) 毛細(xì)胞白血病(HCL) 幼林巴細(xì)胞白血病(PLL)第4頁/共82頁第四頁，共83頁。 淋系髓 系A(chǔ)MLALLCLLCML白血病

3、的分類(fn li)第5頁/共82頁第五頁，共83頁。髓系的發(fā)育(fy)、成熟原粒 早幼粒 中幼粒 晚幼粒桿狀核分葉核第6頁/共82頁第六頁，共83頁。原始淋巴細(xì)胞成熟淋巴細(xì)胞第7頁/共82頁第七頁，共83頁。病因(bngyn)生物因素：病毒和免疫功能(gngnng)異常: HTLV-IATL， 自身免疫病物理因素：電離輻射化學(xué)因素: 苯、乙雙嗎啉 、氯霉素、保泰松藥物：抗腫瘤藥物：烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑遺傳因素：其他血液?。篗DS、HL、MM、PNH等 第8頁/共82頁第八頁，共83頁。發(fā)病(f bng)機(jī)制白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為(rnwi)是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù)發(fā)的根源，具有其特異的

4、性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報(bào)道的表型標(biāo)志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等第9頁/共82頁第九頁，共83頁。發(fā)病(f bng)機(jī)制基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用(zuyng)： 在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機(jī)染色體易位 目前認(rèn)為有兩類基因突變在白血病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用(zuyng)： ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突變第10頁/

5、共82頁第十頁，共83頁。發(fā)病(f bng)機(jī)制“多次打擊多次打擊”學(xué)說（階梯式發(fā)病機(jī)制）學(xué)說（階梯式發(fā)病機(jī)制） 對小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時可分別對小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時可分別引起引起CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-like）的造血異常，兩）的造血異常，兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生：者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生： 在在CML中，中，GATA-2突變可能突變可能(knng)與與BCR-ABL共同共同作用導(dǎo)致作用導(dǎo)致CML”急變急變“ 在在M2b性急性髓性白血病中，性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能突變可能(

6、knng)是是在在AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異?；A(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常 在在TEL-AML1相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常TEL基基因丟失作為第二次打擊而致病。因丟失作為第二次打擊而致病。第11頁/共82頁第十一頁，共83頁。概述 是造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病，骨髓中異常的原始細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并浸潤各種組織器官，正常造血受抑。主要表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)腫大、貧血(pnxu)、出血和感染 MIC分類 形態(tài)學(xué)+免疫學(xué)+細(xì)胞遺傳學(xué)急性(jxng)白血病第12頁/共82頁第十二頁，共83頁。 好治嗎？ 治療(zhlio)效果怎么樣？ 選擇何種方案？

7、外周血象生化(shn hu)全項(xiàng)染色體融合(rngh)基因免疫分型胸部X線片、彩超（深部、淺表淋巴結(jié)）CT心電圖骨髓象分析第13頁/共82頁第十三頁，共83頁。M1(粒細(xì)胞未分化(fnhu)型） BM原始(yunsh)細(xì)胞I型及II型占非紅系細(xì)胞(NEC)的90%及以上。第14頁/共82頁第十四頁，共83頁。M2(粒細(xì)胞部分(b fen)分化型) BM原始細(xì)胞(xbo)I型及II型占NEC的3079%，各 階段單核細(xì)胞(xbo)10%。第15頁/共82頁第十五頁，共83頁。M3a (早幼粒細(xì)胞粗顆粒(kl)型) BM中顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生(zngshng)為主，在NEC中30%。又分三

8、種亞型： 粗顆粒型(M3a)第16頁/共82頁第十六頁，共83頁。M3b (早幼粒細(xì)胞細(xì)顆粒(kl)型)細(xì)顆粒(kl)型(M3b)第17頁/共82頁第十七頁，共83頁。M3 (早幼粒細(xì)胞型變異型)變異型(M3v)BM形態(tài)近似(jn s) M3a或M3b，但周圍血早幼粒細(xì)胞胞核為雙葉、多葉或腎形，胞漿中嗜天青顆粒少，甚至缺如，而部分細(xì)胞仍呈典型的異常早幼粒細(xì)胞形態(tài)。第18頁/共82頁第十八頁，共83頁。M4(粒-單細(xì)胞型) BM中NEC的原始細(xì)胞(xbo)30% 原粒及以下各階段粒細(xì)胞(xbo)占3079% 各階段單核細(xì)胞(xbo)20%和/或外周血原粒細(xì)胞(xbo)35109/L。第19頁/共

9、82頁第十九頁，共83頁。M4E0 (粒-單細(xì)胞變異型) 嗜酸粒細(xì)胞NEC的5%，且胞漿中同時(tngsh)出現(xiàn)嗜鹼性顆粒，和/或不伴嗜酸性粒細(xì)胞。 染色體畸形(ivt 16)。第20頁/共82頁第二十頁，共83頁。M5(單核細(xì)胞型) M5a(原始(yunsh)單核細(xì)胞型):BM中原始(yunsh)細(xì)胞80% M5b: BM中原始(yunsh)細(xì)胞80%。第21頁/共82頁第二十一頁，共83頁。M6（急性(jxng)紅白血?。┕撬? su)中幼紅細(xì)胞50%，非紅系細(xì)胞中原始細(xì)胞（I型+II型）30%骨髓( su)原紅細(xì)胞胞體巨大，易見多個核和核分裂相第22頁/共82頁第二十二頁，共83頁。M7

10、（急性(jxng)巨核細(xì)胞白血?。?原始(yunsh)巨核細(xì)胞30% 原始(yunsh)細(xì)胞增多，核呈圓形、深藍(lán)，胞漿呈偽足狀第23頁/共82頁第二十三頁，共83頁。L1 胞體小，較一致；胞漿少；核形規(guī)則(guz)、核仁小而不清楚，少見或不見。 第24頁/共82頁第二十四頁，共83頁。L2 胞體大，不均一；胞漿常較多；核形不規(guī)則，常呈凹陷(oxin)、折疊，核形規(guī)則，核仁清楚，一個或多個第25頁/共82頁第二十五頁，共83頁。L3 胞體大，均一；胞漿多，深蘭色，有較多空泡，呈蜂窩狀；核形規(guī)則，核仁清楚，一個(y )或多個。第26頁/共82頁第二十六頁，共83頁。WHO分型急性髓系白血病急性髓系

11、白血病(AML) (AML) 分類分類伴有重現(xiàn)伴有重現(xiàn)(zhn xin)(zhn xin)性遺傳學(xué)異常性遺傳學(xué)異常AMLAML： AML AML伴有伴有t(8;21)(q22;q22)t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)(AML1/ETO) AML AML 伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13q22)inv(16)(p13q22)或或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL APL伴有伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)t(1

12、5;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其變異型及其變異型 AML AML伴有伴有11q23(MLL)11q23(MLL)異常異常伴有多系發(fā)育異常伴有多系發(fā)育異常AMLAML 繼發(fā)于繼發(fā)于MDSMDS或或 MDS/MPD MDS/MPD 無先期無先期MDSMDS或或MDS/MPDMDS/MPD，但髓系的，但髓系的2 2個或個或2 2個以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的個以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的50%50%第27頁/共82頁第二十七頁，共83頁。WHO分型治療相關(guān)性AML和MDS 烷化劑相關(guān)型 拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型） 其他不另作分類的AML（FAB

13、分類） 微分化AML(M0)； 無成熟跡象AML(M1)； 有成熟跡象AML(M2)； 急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)； 急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)； 急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血病）(M6a/M6b)； 急性巨核細(xì)胞白血病(M7)； 急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖癥伴有骨髓( su)纖維化； 粒細(xì)胞肉瘤； 非單一系別急性白血病第28頁/共82頁第二十八頁，共83頁。急性淋巴細(xì)胞性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病前體前體-B-B急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病/ /原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤（前體原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤（前體B-ALL/B-LBLB-ALL

14、/B-LBL） ：細(xì)胞：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如形態(tài)學(xué)如L1L1或或L2L2，免疫表型為，免疫表型為B B系，系，CD19CD19、CD22CD22、CD79aCD79a、CD10CD10陽性陽性(yngxng)(yngxng)，TdTTdT。占。占ALLALL中的中的8080-85-85。前體前體T-ALL/T-LBL T-ALL/T-LBL ：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1L1或或L2L2，免疫表型為，免疫表型為T T系，系，CD3CD3、CD7CD7、CD4CD4、CD8CD8陽性陽性(yngxng)(yngxng)，TdTTdT亦可。占亦可。占ALLALL中的中的15 15-20-20。 （WHO

15、WHO將將L3L3型歸入成熟型歸入成熟B B細(xì)胞腫瘤中）細(xì)胞腫瘤中）WHO分型第29頁/共82頁第二十九頁，共83頁。WHO分型WHOWHO分類的特點(diǎn)和與分類的特點(diǎn)和與FABFAB分類的區(qū)別：分類的區(qū)別：WHO WHO 分類綜合白血病生物學(xué)分類綜合白血病生物學(xué)( (形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué)形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué)) )和患和患者臨床特征作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能使每一亞類成為具有不者臨床特征作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能使每一亞類成為具有不同實(shí)驗(yàn)、臨床、預(yù)后特點(diǎn)的特定病種；同實(shí)驗(yàn)、臨床、預(yù)后特點(diǎn)的特定病種；WHO WHO 分類中診斷分類中診斷AML AML 的血或骨髓的血或骨髓( su)( su)原始

16、細(xì)胞下限從原始細(xì)胞下限從3030降為降為2020，并取消，并取消FABFAB分類中的分類中的MDS-RAEBtMDS-RAEBt，將其劃入，將其劃入“伴有多系病態(tài)造血的伴有多系病態(tài)造血的AML”AML”；第30頁/共82頁第三十頁，共83頁。WHO分型當(dāng)患者被證實(shí)有克隆(k ln)性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時，即使原始細(xì)胞20，也應(yīng)診斷為AML；由于MDS演化的或有類似于MDS特點(diǎn)的AML與原發(fā)、無明顯骨髓增生異常特點(diǎn)的AML有明顯不同的生物學(xué)和臨床特征，因此

17、將伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS分別單獨(dú)劃分為WHO-AML分類的一個獨(dú)立亞類；第31頁/共82頁第三十一頁，共83頁。WHO分型骨髓( su)中幼稚淋巴細(xì)胞25%時診斷采用急性淋巴細(xì)胞白血病這一名稱； 幼稚淋巴細(xì)胞25%稱為原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤； FAB分型中的L3與Burkitt淋巴瘤的白血病期相對 應(yīng)，直接診斷Burkitt淋巴瘤/白血病。第32頁/共82頁第三十二頁，共83頁。臨床表現(xiàn)正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)一、貧血:常為首發(fā)表現(xiàn),呈進(jìn)行性加重.二、發(fā)熱:低熱(dr)：常為白血病本身引起發(fā)熱，38.5高熱：提示有繼發(fā)感染, 體溫常38.5三 、出血: 原因:主

18、要因血小板 減少,其次為凝血機(jī)制障 礙,如合并DIC 部位:皮膚淤點(diǎn)、淤斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為主?？捎醒鄣壮鲅?，顱內(nèi)出血為常見死亡原因。第33頁/共82頁第三十三頁，共83頁。白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn)1.肝.脾.淋巴結(jié)腫大：多為輕至中度， 巨脾罕見。2.骨骼和關(guān)節(jié)：胸骨下端局限性壓痛， 關(guān)節(jié)疼痛。3.眼部：粒細(xì)胞肉瘤或稱綠色瘤。4.口腔和皮膚(p f)：M5和M4型可出現(xiàn)齒齦浸潤， 皮膚(p f)粒細(xì)胞肉瘤。第34頁/共82頁第三十四頁，共83頁。第35頁/共82頁第三十五頁，共83頁。第36頁/共82頁第三十六頁，共83頁。第37頁/共82頁第三十七頁，共83頁。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白

19、血病(CNS-L): 頭痛、頭暈，嘔吐、 頸項(xiàng)強(qiáng)直，重者抽搐、昏迷，常發(fā)生于緩解期的兒童急淋.6.睪丸浸潤：一側(cè)無痛性腫大,常發(fā)生于幼兒或青年急淋緩解期。7.肺、心、消化道、泌尿道等均可受累(shu li)，但不一定有臨床表現(xiàn)。第38頁/共82頁第三十八頁，共83頁。第39頁/共82頁第三十九頁，共83頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)1.全血細(xì)胞計(jì)數(shù)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)血紅蛋白減少血紅蛋白減少,正細(xì)胞正色正細(xì)胞正色素貧血素貧血白細(xì)胞白細(xì)胞9/l到到200 x109/l,中性中性(zhngxng)粒細(xì)胞減粒細(xì)胞減少，幼稚細(xì)胞增多少，幼稚細(xì)胞增多血小板減少血小板減少（30%)通常細(xì)胞過多通常細(xì)胞過多第42頁/

20、共82頁第四十二頁，共83頁。第43頁/共82頁第四十三頁，共83頁。第44頁/共82頁第四十四頁，共83頁。1.增生I或II級，粒紅比值M1-M42.某一系列的白血病細(xì)胞(xbo)極度增生FAB30%（占NEC）,WHO 20%3.白血病裂孔現(xiàn)象 4.正常幼紅細(xì)胞(xbo)和巨核細(xì)胞(xbo)減少5.白血病細(xì)胞(xbo)形態(tài)異常，Auer小體見于急粒、急單、急粒單，但不見于急淋。第45頁/共82頁第四十五頁，共83頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)3.細(xì)胞化學(xué)細(xì)胞化學(xué)(huxu)染色染色a)過氧化物酶過氧化物酶:-*ALL陰性陰性*AML陽性陽性原始(yunsh)粒細(xì)胞陽性第46頁/共82頁第四十

21、六頁，共83頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)b)過碘酸雪夫試驗(yàn)過碘酸雪夫試驗(yàn)(shyn)（PAS) * ALL (+)(成塊成塊)* AML（-） ALL成塊狀陽性(yngxng)第47頁/共82頁第四十七頁，共83頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)c)磷酸酯酶磷酸酯酶 :局灶陽性局灶陽性(yngxng) (T-ALL) 第48頁/共82頁第四十八頁，共83頁。 急性(jxng)單核細(xì)胞白血病，非特異性染色第49頁/共82頁第四十九頁，共83頁。三、細(xì)胞化學(xué)(huxu)染色：協(xié)助鑒別各類急性白血病 急淋白血病 急粒白血病 急單白血病過氧化物酶 （） 分化差的原始細(xì)胞 （）（+） （）（+） 分化好的原始

22、細(xì)胞 （+）（+）糖原PAS反應(yīng) （+）成塊或 （）或（+）， （）或（+） 顆粒狀 彌漫性淡紅色 呈彌漫性淡紅 色或顆粒狀非特異性酯酶 （） （）（+），NaF （+）,能被NaF 抑制不敏感 50% 抑制50%中性粒細(xì)胞堿 增加 減少或（） 正常或增加性磷酸酶 第50頁/共82頁第五十頁，共83頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)v免疫學(xué)檢查v 根據(jù)白血病細(xì)胞免 疫學(xué)標(biāo)志(biozh)區(qū)分急淋與急非淋，v T細(xì)胞急淋與B細(xì)胞急淋。v(一) ALL各亞型細(xì)胞表面主要陽性標(biāo)志(biozh)v裸型(Null-ALL): HLA-DR，其他CD大多數(shù)陰性。 v普通型(C-ALL): CD10、CD19。

23、v前B細(xì)胞型(Pre-B-ALL): CD19、CD20、CD22、 CyuvB細(xì)胞型(B-ALL): CD19、CD20、CD22、SmIg v前T細(xì)胞型(Pre-ALL): CD7、CD5、CD2。 vT細(xì)胞型(T-ALL): CD7、CD5、CD2、CD3、v CD4、CD8。 第51頁/共82頁第五十一頁，共83頁。(二) AML各亞型細(xì)胞表面主要陽性(yngxng)標(biāo)志M1: CD33、CD13、CD15。 M2 : 同M1。 M3 : CD33、CD13、CD15， 但HLA-DR及CD34應(yīng)陰性。 M4: CD33、CD13、CD15、CD14。 M5: 同M4。 M6: CD3

24、3、CD13。CD71(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)、血 型糖蛋白A、紅細(xì)胞膜收縮蛋白 M7: CD41、CD42、CD61、VWF。 第52頁/共82頁第五十二頁，共83頁。診斷技術(shù)(jsh)(免疫表型)Cell第53頁/共82頁第五十三頁，共83頁。第54頁/共82頁第五十四頁，共83頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)v染色體和基因改變v 克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種( j zhn)異常和分型有一定關(guān)系。v1. t(8；21) : 1015%的AML，主要為M2。 v2. t(15；17): AML-M3, PML/RARav3. inv/del(16)(q22 )

25、: 5%的AML，主要見于M4E0。v4. t(9：22): 25%的成人ALL，基本上無免疫表型特異性。v5. N-ras癌基因點(diǎn)突變，p53、Rb抑癌基因失活.第55頁/共82頁第五十五頁，共83頁。診斷(zhndun)技術(shù)(細(xì)胞遺傳學(xué))第56頁/共82頁第五十六頁，共83頁。 AML常見的細(xì)胞(xbo)遺傳學(xué)異常第57頁/共82頁第五十七頁，共83頁。APL 伴 t(15;17) PML-RAR第58頁/共82頁第五十八頁，共83頁。免疫(miny)分型CD33+ CD13+HLA-DR 和CD34 陰性共表達(dá)CD2 和CD9遺傳學(xué)t(15;17)(q22;q12)變異型: t(11;1

26、7)(q23;q12) PLZF/RARa; t(5;17)(q32;q12) NPM/RARa; t(11;17)(q13;q12) NuMA/RARa急性(jxng)早幼粒細(xì)胞白血病第59頁/共82頁第五十九頁，共83頁。急性(jxng)髓系白血病伴 t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO第60頁/共82頁第六十頁，共83頁。預(yù)后對化療(hu lio)反應(yīng)良好，完全緩解率高長期無病生存率高不良因素附加的染色體改變 如. 9q-CD56 +急性(jxng)髓系白血病伴 t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO第61頁/共82頁第六十一頁，共83頁。 FISH檢測(jin c)融合基因第62頁/共82頁第六十二頁，共83頁。急性(jxng)髓系白血病伴 t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO第63頁/共82頁第六十三頁，共83頁。 ALL常見(chn jin)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常第64頁/共82頁第六十四頁，共83頁。 FISH檢測融合(rngh)基因第65頁/共82頁第六十五頁，共83頁。急性(jxng)髓系白血病伴 inv(16)(p13q22) 或t(16;16)(p13;q22); CBFb/MYH11形態(tài)學(xué)為急性粒-單核細(xì)胞白血病AML-M4異常的嗜酸粒細(xì)胞伴有粗大嗜堿顆粒(kl)。免疫表型：粒系