藥品GMP檢查中的常見(jiàn)問(wèn)題分析

1、藥品GMP檢查中的常見(jiàn)問(wèn)題王力2013.12.10濟(jì)南主要內(nèi)容 一、藥品GMP檢查要點(diǎn) 二、檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng) 三、FDA483警告信介紹一、藥品一、藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)檢查前檢查前 了解產(chǎn)品批文情況。 了解生產(chǎn)線的歷史情況（許可證的范圍）。 了解產(chǎn)品工藝流程。查看產(chǎn)品的滅菌工藝，可最終滅菌、非最終滅菌。 對(duì)照工藝規(guī)程，仔細(xì)查看一批生產(chǎn)記錄。 查看車間工藝設(shè)備平面布局圖，重點(diǎn)查看人、物流走向是否合理，易產(chǎn)生污染物的房間對(duì)相鄰房間的壓差設(shè)計(jì)。 要求企業(yè)安排動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，檢查員最好從灌裝頭組裝開(kāi)始看起。 根據(jù)中心的檢查分工和方案，每個(gè)檢查員做好自己的檢查清單。藥品藥品GM

2、P檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)檢查車間現(xiàn)場(chǎng)檢查 洗瓶崗位 關(guān)注： 注射用水的壓力、溫度，壓力表是否記錄？是否校驗(yàn)？ 超聲波洗瓶機(jī)的頻率；藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)設(shè)備內(nèi)部非運(yùn)動(dòng)管路是否采用不銹鋼硬管連接，至少應(yīng)為304材質(zhì)；是否避免采用軟管連接?！咀ⅲ河行┩獠抗苈芬蚬に嚮蚴沁\(yùn)動(dòng)件可采用耐壓的軟管連接?！?清洗機(jī)工藝管路是否采用快卡連接方式（含硬管與軟管），是否避免采用螺紋卡箍連接?！咀ⅲ郝菁y卡箍存在衛(wèi)生死角，不易清潔?！靠炜ㄟB接快卡連接老式螺紋卡箍連接老式螺紋卡箍連接藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)工藝管路是否配置有壓縮空氣排空系統(tǒng)?！咀ⅲ褐饕乐箽埩羲e存管內(nèi)及微生物的滋生?！?/p>

3、藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)工藝管路的安裝是否設(shè)有斜度。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)水氣的通斷控制是否采用衛(wèi)生級(jí)隔膜閥(含手動(dòng)及氣動(dòng)隔膜閥)，是否避免采用電磁閥、球閥?！咀ⅲ弘姶砰y和球閥衛(wèi)生死角大，存在機(jī)械摩擦，易產(chǎn)生微粒?！克幤匪幤稧MP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)老式電磁閥老式電磁閥老式球閥老式球閥手動(dòng)隔膜閥手動(dòng)隔膜閥氣動(dòng)隔膜閥氣動(dòng)隔膜閥藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)外罩蒸汽抽取系統(tǒng)是否安裝有反倒流裝置。 清洗機(jī)中心是否設(shè)置有防止蒸汽二次掛水處理裝置，應(yīng)避免采用平面板結(jié)構(gòu)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)水箱、接水盤是否采用大圓角連接結(jié)構(gòu)，應(yīng)避免垂直焊接結(jié)構(gòu)。藥品藥品

4、GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 隧道式滅菌干燥機(jī)是否預(yù)留有高效過(guò)濾器完整性測(cè)試接口。 新安裝或更換后的高效過(guò)濾器是否通過(guò)完整性測(cè)試，即檢查PAO測(cè)試。PAO檢測(cè)口檢測(cè)口藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 高溫滅菌段溫度是否設(shè)置合理，是否超過(guò)過(guò)濾器所能承受最高溫度。 烘箱A級(jí)區(qū)域腔體內(nèi)壁的焊接是采用滿焊并經(jīng)拋光處理還是采用點(diǎn)焊結(jié)構(gòu)。老式人工點(diǎn)焊老式人工點(diǎn)焊藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 輸瓶轉(zhuǎn)送網(wǎng)帶是否配置有超聲波在線清洗裝置。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 隧道烘箱高溫段網(wǎng)帶下方是否設(shè)置有清潔口，網(wǎng)孔板應(yīng)設(shè)計(jì)為模塊化結(jié)構(gòu)（非整體式），可方便并快捷的對(duì)其進(jìn)行清潔，確保無(wú)難清潔部位或死角。 【注：中國(guó)根據(jù)國(guó)情

5、固產(chǎn)品選擇的包材為低硼硅或鈉鈣玻璃的瓶子，在高溫段滅菌時(shí)會(huì)出現(xiàn)炸瓶現(xiàn)象，碎玻屑掉落在高溫段的腔室內(nèi)；采用模塊化的結(jié)構(gòu)通過(guò)清潔口每天可進(jìn)行清潔驗(yàn)證，減少碎玻屑二次污染的風(fēng)險(xiǎn)】藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)模塊化結(jié)構(gòu)模塊化結(jié)構(gòu)老式整體式結(jié)構(gòu)老式整體式結(jié)構(gòu)清潔口清潔口藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 烘箱預(yù)熱段、高溫段、冷卻段與洗烘間及灌裝間與洗烘間是否設(shè)置有壓差監(jiān)測(cè)裝置，應(yīng)同時(shí)設(shè)置有數(shù)顯式壓差變送器及指針式壓差表或者在觸摸屏上能顯示壓差數(shù)據(jù)。壓力變送器壓力變送器預(yù)熱段與洗烘間預(yù)熱段與洗烘間高溫段與洗烘間高溫段與洗烘間冷卻段與洗烘間冷卻段與洗烘間灌裝間與洗烘間灌裝間與洗烘間藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要

6、點(diǎn) 注：壓差建議值：注：壓差建議值： 預(yù)熱段和洗烘間的壓差為正壓，建議值為2-12pa 冷卻段和洗烘間的壓差為正壓，建議值為2-12pa 高溫段與預(yù)熱段和冷卻段的壓差為正壓，建議值為2-5pa 灌裝間（B+A級(jí)區(qū)）與洗烘間的壓差為正壓，建議值為20-30pa不建議超過(guò)30pa以上，特別為超過(guò)50pa時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較大；不能設(shè)用級(jí)別套級(jí)別的原則。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 灌裝崗位 關(guān)注： 工作服的穿戴是否符合要求？ 手如何消毒？消毒的頻次規(guī)定？ 手套單層、雙層？打開(kāi)門的方式：用手或肘？ 工作服、手的監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)情況； 維修器具的處理情況 氣流的煙霧實(shí)驗(yàn)； 模擬灌裝驗(yàn)證的人員與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的人員是

7、否一致？ 粉針劑是否有混粉？混粉過(guò)程是否有防止污染的有效措施？藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 設(shè)備機(jī)座、底座等碳鋼件是否采用金屬烤漆處理，應(yīng)避免采用刷普通的防銹漆處理。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 建議傳動(dòng)部件應(yīng)盡量采用伺服進(jìn)行驅(qū)動(dòng)，省去齒輪、鏈輪、凸輪、連桿等部件的傳輸，避免傳動(dòng)部位產(chǎn)生“油氣”從而對(duì)A級(jí)環(huán)境及產(chǎn)品帶來(lái)不利影響。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 設(shè)備是否設(shè)置有不銹鋼支撐架及有機(jī)玻璃（或鋼化玻璃）防護(hù)門，是否采用軟簾結(jié)構(gòu)。 藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 是否設(shè)置光柵限制進(jìn)入，如手套進(jìn)入時(shí)，設(shè)備應(yīng)停止生產(chǎn)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 設(shè)備上是否設(shè)置有自動(dòng)取樣裝置或配置IPC

8、稱重系統(tǒng)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 設(shè)備上是否設(shè)置有無(wú)膠塞自動(dòng)剔除裝置。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 懸浮粒子監(jiān)測(cè)裝置是否設(shè)置在關(guān)鍵進(jìn)出料區(qū)域、高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（產(chǎn)品暴露時(shí)間較長(zhǎng)、人員可能干預(yù)區(qū)域，如灌裝加塞機(jī)的進(jìn)瓶、灌裝、加塞區(qū)域共三個(gè)點(diǎn)），另需用煙霧試驗(yàn)驗(yàn)證確認(rèn)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 設(shè)備上是是否設(shè)置有浮游菌采集器及沉降菌放置平臺(tái)。（浮游菌采集器一般在灌裝、加塞區(qū)域各放置一個(gè)點(diǎn)，沉降菌放置平臺(tái)在灌裝處放置一個(gè)點(diǎn)）藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 配液崗位 關(guān)注： 是否有濃、稀配之分，所用原料是否無(wú)菌原料？ 終端過(guò)濾器的位置及過(guò)濾器的處理、使用前后的驗(yàn)證； 消毒液的處理及使用、替代

9、情況； 緩沖罐的位置及在線清洗情況； 稱量配料的場(chǎng)地是否符合要求，如集中存放。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 輔助崗位 關(guān)注： 膠塞清洗及轉(zhuǎn)運(yùn)方式； 器具滅菌方式及轉(zhuǎn)運(yùn)和打開(kāi)方式； 鋁蓋清洗及轉(zhuǎn)運(yùn)方式。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 凍干 關(guān)注： 灌裝后的轉(zhuǎn)運(yùn)方式； 凍干機(jī)清洗的驗(yàn)證。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 軋蓋 關(guān)注： 軋蓋設(shè)置在A/B還是A/C(D)。 如果軋蓋工序設(shè)置在B級(jí)區(qū)，應(yīng)關(guān)注：產(chǎn)品始終處于A級(jí)氣流的保護(hù)中，A級(jí)送風(fēng)壞境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求軋蓋過(guò)程中的顆粒產(chǎn)生的問(wèn)題，應(yīng)該設(shè)置抽風(fēng)裝置鋁蓋需滅菌操作符合無(wú)菌工藝要求。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 如果軋蓋工序設(shè)置在C或

10、D級(jí)區(qū)，應(yīng)關(guān)注：產(chǎn)品始終處于A級(jí)氣流的保護(hù)中，A級(jí)送風(fēng)壞境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求對(duì)產(chǎn)品在軋蓋前的壓塞完好性進(jìn)行檢查，未正確軋蓋的產(chǎn)品不能退回?zé)o菌區(qū)繼續(xù)加工軋蓋過(guò)程中的顆粒產(chǎn)生的問(wèn)題，應(yīng)該設(shè)置抽風(fēng)裝置鋁蓋可以不滅菌。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 軋蓋機(jī)是否配置有A級(jí)層流保護(hù)裝置,確保A級(jí)送風(fēng)要求符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)產(chǎn)品從灌裝機(jī)至軋蓋機(jī)之間的傳送是否始終處于A級(jí)氣流的保護(hù)中。 灌裝加塞機(jī)灌裝加塞機(jī)A級(jí)層流保護(hù)裝置級(jí)層流保護(hù)裝置軋蓋機(jī)軋蓋機(jī)藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 軋蓋如設(shè)置在A/C(D)，軋蓋前是否設(shè)置有對(duì)膠塞狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)及自動(dòng)剔除的裝置。軋蓋前膠塞監(jiān)測(cè)

11、裝置軋蓋前膠塞監(jiān)測(cè)裝置光纖檢測(cè)裝置光纖檢測(cè)裝置視覺(jué)檢測(cè)系統(tǒng)視覺(jué)檢測(cè)系統(tǒng)藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)軋蓋部位是否配置有鋁屑收集裝置。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 滅菌柜 關(guān)注： 滅菌柜主體、滅菌車所用材質(zhì)，是否存在腐蝕生銹的情況。 滅菌柜內(nèi)置探頭的數(shù)量和位置，以及各探頭的精度。探頭數(shù)量和位置、精度應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證確定，至少應(yīng)包含：固定的溫度探頭3個(gè)（滅菌柜腔體、腔體進(jìn)水、腔體排水）和適當(dāng)數(shù)量的活動(dòng)裝載探頭，探頭精度應(yīng)一致。 是否有指示和控制探頭？ 滅菌車的裝載和卸載情況，是否便于工作人員操作，裝載和卸載的時(shí)間。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 裝載方式是否固定？裝載的數(shù)量和方式、裝載的分布

12、原則等。不是滿載的情況下是否使用色水瓶替代？ 滅菌區(qū)域是否與生產(chǎn)規(guī)模相匹配，能否有效區(qū)分滅菌前后產(chǎn)品，不同批次產(chǎn)品，防止混淆和差錯(cuò)。 噴水系統(tǒng)的噴淋方式能否保證均勻噴淋無(wú)死角。 滅菌柜的水位監(jiān)測(cè)是否配置檢測(cè)裝置和報(bào)警系統(tǒng)。 滅菌柜噴淋水是否每次更換？如循環(huán)使用是否對(duì)水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估？ 滅菌柜的設(shè)計(jì)是否易于清潔。 滅菌柜門的墊圈介質(zhì)以及性能是否有利于滅菌柜的泄露控制。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 查閱文件和記錄查閱文件和記錄 質(zhì)量管理 關(guān)注： 索取偏差記錄，了解企業(yè)存在的問(wèn)題。 是否理解質(zhì)量管理體系；藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 如某企業(yè)在GMP認(rèn)證中的缺陷： 1、已作廢的文件為標(biāo)識(shí)

13、，未按照文件管理規(guī)程規(guī)定的期限對(duì)文件系統(tǒng)進(jìn)行定期回顧； 2、設(shè)計(jì)方案發(fā)生變更時(shí)未按照制定的變更管理控制規(guī)程進(jìn)行管理；色氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、低硼硅安瓿、異型瓶增加供應(yīng)商是，QP與企業(yè)負(fù)責(zé)人在未完成相應(yīng)研究與評(píng)估（的情況下），已同意變更。 3、編號(hào)為PC20130901偏差調(diào)查報(bào)告內(nèi)容不完整，批號(hào)為130909水解蛋白濃縮液熱源不合格，未按照制定的偏差管理規(guī)程和（并）使用相應(yīng)的調(diào)查工具開(kāi)展全面調(diào)查。 4、質(zhì)量管理部門未對(duì)南通海浪玻璃制品廠、上海協(xié)和氨基酸有限公司物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。2021-11-28藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 機(jī)構(gòu)與人員 關(guān)注： 人員培訓(xùn)的有效性；是否對(duì)所有

14、文件都進(jìn)行了培訓(xùn)? 各關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 設(shè)備管理 關(guān)注： 是否建立設(shè)備檔案？ 是否有預(yù)防維修計(jì)劃？ 是否有校準(zhǔn)管理文件，該文件是否包括校準(zhǔn)周期，周期的制訂依據(jù)？ 制水系統(tǒng)滅菌方式和頻次，蒸汽滅菌時(shí)是否知道系統(tǒng)的最冷點(diǎn)？水的流速是否有規(guī)定？ 純化水、注射用水的生產(chǎn)能力是否與生產(chǎn)用水的能力匹配？ 是否所有溫度探頭數(shù)據(jù)均達(dá)到滅菌溫度才開(kāi)始記錄滅菌時(shí)間。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 每次滅菌周期是否有實(shí)時(shí)打印記錄，記錄是否至少包括：記錄或控制溫度探頭數(shù)據(jù)、活動(dòng)裝載探頭數(shù)據(jù)、壓力、裝在數(shù)量、起始和終止時(shí)間、升溫時(shí)間、滅菌時(shí)間、冷卻時(shí)間、壓縮空氣壓力、壓縮空氣速率或添加

15、量，添加時(shí)間，被滅菌物品信息等。 是否對(duì)滅菌周期中噴淋水量的變化幅度、噴淋水的速度、噴淋水的溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)？是否有噴淋水防止堵塞的措施等。 壓力探頭測(cè)得壓力是否穩(wěn)定？是否存在在保溫段對(duì)柜內(nèi)補(bǔ)充冷壓縮空氣的情況，該情況能否在溫度記錄中反映？ 無(wú)菌檢查的取樣計(jì)劃是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，是否從可能的冷點(diǎn)取樣；同一批產(chǎn)品分次分柜滅菌的是否從每次每柜取樣？ 不銹鋼管路是否能提供焊接記錄及內(nèi)窺鏡檢測(cè)報(bào)告。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 是否采用空氣阻斷裝置？水池水池需要水封，隔離外部氣體；不需要Air break什么是air break?有人譯作空氣破裂規(guī)范29條稱空氣阻斷功能裝置，意:不直接相連什么場(chǎng)合

16、要用air break?生產(chǎn)設(shè)備，不是洗手池由風(fēng)險(xiǎn)分析得出結(jié)論接地漏這段積水長(zhǎng)菌有人這樣理解配制罐風(fēng)險(xiǎn)不同2021-11-28不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同。問(wèn)：當(dāng)T1已清潔待用時(shí)，底閥不關(guān)，T3大量的臟水可能經(jīng)總管路進(jìn)入已清潔的貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風(fēng)險(xiǎn)！Air break改造可采用快接口污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下設(shè)水封2021-11-28Machine = 貯罐、滅菌柜，凍干機(jī)等Sink，前面已有示意圖疏水器排水管路密封地漏原因：擔(dān)心蒸汽影響環(huán)境將蒸汽管路與排水管分開(kāi)Air break在哪

17、？法規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)！CIP-SIP不一定用同一管路；應(yīng)考慮滅活和綜合利用！管積水接地漏藥液貯罐理念的缺失？ 潔凈區(qū)的水封直接與地漏相接，如何符合新版29條的要求? 貯罐、膠塞洗滅菌機(jī)、凍干機(jī)、脈動(dòng)真空滅菌柜等存在類似問(wèn)題 避免重蹈覆轍-70年代歐美LVP敗血癥的教訓(xùn)？2021-11-28 功能說(shuō)明 藥液 清洗-CIP 滅菌-SIP 止回閥/主觀上想防止倒灌 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) 平時(shí)管路積水 有倒灌的風(fēng)險(xiǎn) 地漏/水封對(duì)滅菌影響 正確做法：空氣阻斷貯液罐產(chǎn)品排水SIP止回閥積水2021-11-28空氣隔斷空氣隔斷 美國(guó)ASME BPE規(guī)定排水口與地漏連接管之間的距離一般要求為2d,但是最小不低于25mm。冷卻水排放

18、空氣隔斷冷卻水排放空氣隔斷 此種方式僅適合于冷卻水的排放，假如需要排放冷卻水和蒸汽（比如說(shuō)滅菌柜、凍干機(jī)），這種方式就不適合，因?yàn)檎羝麜?huì)彌漫到整個(gè)房間。蒸汽蒸汽空氣阻斷安裝形式空氣阻斷安裝形式放空氣隔斷放空氣隔斷1 1 解決方法1：蒸汽排放出來(lái)后用冷卻水直接冷卻，把蒸汽變成冷凝水后排放。蒸汽排蒸汽排空氣阻斷安裝形式空氣阻斷安裝形式放空氣隔斷放空氣隔斷2 2 解決方法2：蒸汽排放出來(lái)后用熱交換器冷卻，把蒸汽變成冷凝水后排放。蒸蒸汽汽排排放放蒸汽蒸汽空氣阻斷安裝形式空氣阻斷安裝形式排放空氣隔斷排放空氣隔斷3 3 解決方法3：蒸汽排放出來(lái)后用氣液分離器進(jìn)行蒸汽和冷凝水的分離，冷凝水水直接排放，蒸汽通

19、過(guò)排汽口排放。氣液分離器氣液分離器排水口排水口排汽口排汽口蒸汽排放口蒸汽排放口空氣阻斷安裝形式空氣阻斷安裝形式凝結(jié)水低于45時(shí)排放溫度高時(shí)，以自來(lái)水冷卻，溢流方案C示意（非綜合利用）噴淋可使蒸汽體積縮小1700倍!PS冷凝水T放空自來(lái)水水封空氣阻斷生產(chǎn)設(shè)備可在二樓或底樓，集水設(shè)施要考慮風(fēng)險(xiǎn)。采用開(kāi)放式冷凝水箱/罐，需要保溫。有空氣阻斷，清凈區(qū)能保持正壓。鍋爐的進(jìn)水溫度一般要求105以上此高溫冷凝水/凝結(jié)水箱中水溫度可超過(guò)90，節(jié)水、節(jié)能。套管鍋爐房高溫冷凝水罐通大氣大型用汽設(shè)備A溢流管大型用汽設(shè)備疏水器泵保溫層BSIP、滅菌柜.空氣阻斷2021-11-28Air / N2PP2SteamT2T

20、1SafetyvalveP1貯 罐無(wú)菌生產(chǎn)才需要呼吸過(guò)濾器的在線滅菌貯罐系統(tǒng)SIPGMP要求設(shè)：Air-break=不直接相聯(lián)空氣阻斷裝置防止倒吸！疏水器不應(yīng)再加止回閥藥液有礙滅菌！接地漏2021-11-28冷凝水與蒸汽有相同的溫度，在滅菌過(guò)程中溫度可能下降，它們會(huì)：阻礙熱傳導(dǎo)潤(rùn)濕/阻塞過(guò)濾器滅菌過(guò)程中的不凝性氣體、冷凝水混合物會(huì)：阻礙熱傳導(dǎo) 蒸汽薄層空氣冷凝水不銹鋼表面熱傳導(dǎo)2021-11-28 空氣-冷凝水對(duì)滅菌效果的影響，憑數(shù)據(jù)說(shuō)話： 以銅作為基準(zhǔn) = 1，空氣的阻熱性能約是銅的2萬(wàn)倍；水是銅480倍，它們會(huì)導(dǎo)致差的滅菌條件，必須在設(shè)計(jì)及安裝中加以考慮，這叫QbD。材料導(dǎo)熱系數(shù)導(dǎo)熱效果比

21、較絕熱性比較銅0.96500 mm2 m鐵0.20104 mm41cm水0.0021 mm4 mm空氣0.0000490.0254 mm0.1 mm2021-11-28階段滅菌過(guò)程描述占總能量的%蒸汽相變121的蒸汽全部變成冷凝水，放出熱量為：21994.1868=525（卡）525546=96%冷凝水降溫從121下降到100= 21卡100以下因滅菌率L太低，不予考慮21546 3.8%全過(guò)程能量525卡+21卡=546卡（1克）結(jié)論注：121蒸汽，壓力為2大氣壓蒸汽滅菌，近96%能量來(lái)自蒸汽潛熱切不可忽視蒸汽相變的巨大作用滅菌過(guò)程的能量轉(zhuǎn)換，憑數(shù)據(jù)說(shuō)話：當(dāng)冷凝水和空氣不能及時(shí)從系統(tǒng)排出時(shí)，

22、蒸汽難以殺滅設(shè)備表面的微生物，即滅菌不完全！2021-11-28如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？a)疏水器b)止回閥（也有直接接在疏水器后的形式）c)地漏/水封，以及d)交叉污染。Machine or sink設(shè)備或洗池 產(chǎn)品止回閥地/樓面疏水器20mm主主排排污污管管2021-11-28管路傾斜，讓空氣、冷凝水盡快排出系統(tǒng)空氣比蒸汽輕，也需從下部排放蒸汽空氣及冷凝水對(duì)影響滅菌因素的討論-原理蒸汽冷凝水通過(guò)疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性氣體疏水器Thermostatic Steam Trap-恒溫疏水器/閥 冷凝水+氣體熱脹冷縮縫隙溫度高：SIP-滅菌溫度低：排冷凝水及 不凝性氣體Steam t

23、rap = 疏水器恒溫疏水器的風(fēng)險(xiǎn)及措施閥芯風(fēng)險(xiǎn)：疏水器失靈措施：定期檢修注意設(shè)備易檢修的特點(diǎn)2021-11-28如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？a)疏水器b)止回閥（也有直接接在疏水器后的形式）c)地漏/水封，以及d)交叉污染。Machine or sink設(shè)備或洗池 產(chǎn)品止回閥地/樓面疏水器20mm主主排排污污管管2021-11-28閥閥體體閥閥座座閥閥芯芯預(yù)預(yù)壓壓彈彈簧簧導(dǎo)導(dǎo)向向孔孔閥閥蓋蓋固固定定座座旋啟式止回閥升降式止回閥影響SIP的重要因素：不應(yīng)安裝！2021-11-28 如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？ 疏水器 止回閥 地漏/水封：對(duì)滅菌影響 接疏水器后，在SIP時(shí)，冷凝水和空氣受到

24、2000帕+止回閥背壓，后果？ 交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)（已討論）。Machine or sink設(shè)備或洗池 產(chǎn)品止回閥地/樓面疏水器20mm主主排排污污管管滅菌不完全2021-11-28藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 物料 關(guān)注： 物料供應(yīng)商的審計(jì)是否依據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品需求來(lái)要求？ 逐袋鑒別的情況； 印刷包裝材料的內(nèi)容是否與批準(zhǔn)的一致？藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)與驗(yàn)證 設(shè)備確認(rèn)與驗(yàn)證是否經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估？藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)壓縮空氣、注射用水及循環(huán)水的過(guò)濾器濾芯是否根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)量及工藝條件對(duì)其使用多久時(shí)間后需進(jìn)行更換通過(guò)驗(yàn)證與確認(rèn)。 藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)壓縮

25、空氣、注射用水和循環(huán)水的過(guò)濾器是否根據(jù)工藝條件需要多大壓力進(jìn)行控制通過(guò)驗(yàn)證與確認(rèn)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)瓶的清洗時(shí)間是否根據(jù)生產(chǎn)速度通過(guò)驗(yàn)證與確認(rèn)。 根據(jù)不同廠家的瓶子，壓縮空氣壓力和注射用水、循環(huán)水的壓力應(yīng)該是不一樣的，是否通過(guò)驗(yàn)證與確認(rèn)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 清洗機(jī)注射用水的水溫和循環(huán)水的水溫多少度為最佳，例如：40-60等需通過(guò)驗(yàn)證與確認(rèn)，選擇合適的溫度。 清洗機(jī)循環(huán)水是否根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)量及工藝條件對(duì)清洗多少瓶后需進(jìn)行更換通過(guò)驗(yàn)證與確認(rèn)。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 培養(yǎng)基模擬灌裝是否模擬最差生產(chǎn)條件（如停機(jī)、設(shè)備維修、人員換班等）。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)

26、 驗(yàn)證資料中是否具有氣流流線型測(cè)試的錄像藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 滅菌柜是否進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，所有確認(rèn)工作是否有相應(yīng)的文件記錄？ 生產(chǎn)品種滅菌工藝是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，所有驗(yàn)證工作是否有相應(yīng)的文件記錄？ 所進(jìn)行的確認(rèn)和驗(yàn)證工作是否經(jīng)過(guò)科學(xué)的評(píng)估，如：探頭的數(shù)量、探頭擺放的位置是否合理，是否根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制定合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)等。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 驗(yàn)證過(guò)程與實(shí)際生產(chǎn)是否具有相關(guān)性和一致性，如：滅菌參數(shù)、裝載類型、裝載數(shù)量、裝載方式等。 是否對(duì)關(guān)鍵儀表、探頭進(jìn)行校驗(yàn)？ 驗(yàn)證過(guò)程是否包括升溫、滅菌和冷卻等全過(guò)程，每次溫度采集間隔時(shí)間是否合理？ 是否在設(shè)計(jì)的裝載量和裝

27、載密度下進(jìn)行布水方案論證（包括滅菌車的結(jié)構(gòu)對(duì)布水的影響），熱傳導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究及驗(yàn)證。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 文件管理 關(guān)注： 批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否反映驗(yàn)證內(nèi)容？ 工藝規(guī)程是否與批準(zhǔn)的相一致，尤其是凍干曲線； 是否按每個(gè)生產(chǎn)批量制訂工藝規(guī)程？ 批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)是否標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)? 操作規(guī)程是否包括了所有的生產(chǎn)操作活動(dòng)？藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 生產(chǎn)管理 關(guān)注： 物料平衡的管理； 周轉(zhuǎn)容器的標(biāo)識(shí)； 清潔方法的驗(yàn)證。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證 關(guān)注： QC與產(chǎn)品的適應(yīng)性； QA、偏差、變更、糾正與預(yù)防措施等的執(zhí)行情況。 產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析是否用于生產(chǎn)

28、和質(zhì)量管理的指導(dǎo)？ 是否建立了投訴與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度并有效實(shí)施。藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回 關(guān)注： 合箱問(wèn)題； 是否有模擬召回；藥品藥品GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn) 自檢 關(guān)注： 自檢的程序，特別是發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的解決方法和落實(shí)。二、檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)二、檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例1 主要缺陷：1項(xiàng) 1、現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，2號(hào)線出現(xiàn)故障未及時(shí)停機(jī)，事后未見(jiàn)偏差報(bào)告;對(duì)葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g批號(hào)：H12111203）滅菌報(bào)表顯示最冷點(diǎn)位置與驗(yàn)證分析結(jié)果不一致、T7（頂部噴淋位置）位置在滅菌過(guò)程中溫度最高達(dá)124.8, 超過(guò)企業(yè)溫差波

29、動(dòng)控制標(biāo)準(zhǔn)以及滅菌過(guò)程中出現(xiàn)的部分報(bào)警數(shù)據(jù)（如11月12日滅菌溫度過(guò)低、蒸汽壓力過(guò)高）、在線懸浮粒子監(jiān)控過(guò)程中的粒子超標(biāo)（如11月12日14;26分0.5m粒子超標(biāo)）等情形未按照偏差進(jìn)行調(diào)查。(第二百五十條)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例1一般缺陷：19項(xiàng)1、部分崗位人員培訓(xùn)不到位。（如：滅菌崗位人員對(duì)設(shè)備報(bào)警操作界面不熟:洗灌封崗位人員對(duì)在線塵埃粒子監(jiān)測(cè)報(bào)警界面不熟）（第二十七條）2、未考慮輔助房間,特別是設(shè)備控制房間對(duì)環(huán)境的要求。（第四十二條）3、防蟲設(shè)施僅有捕殺而無(wú)有效地防止進(jìn)入措施。（第四十三條） 4、倉(cāng)儲(chǔ)未設(shè)接受區(qū)，不能對(duì)貨物在入庫(kù)前做必要的外清。(第六十條)5、無(wú)設(shè)備檔案的管理

30、文件，設(shè)備檔案沒(méi)有集中管理;有文件規(guī)定設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)不得影響產(chǎn)品質(zhì)量，但沒(méi)有具體的措施;沒(méi)有按照設(shè)備的分類及使用情況制訂維修保養(yǎng)計(jì)劃。(第七十三條 第七十九條) 檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例16、洗灌封機(jī)清潔規(guī)程內(nèi)容與實(shí)際使用情況不一致，文件規(guī)定清潔劑為：注射用水、純化水和洗潔精，而實(shí)際為注射用水在線清潔;未在相應(yīng)的文件中要求已清潔設(shè)備干燥存放。( 第八十四條)7、注射用水分配系統(tǒng)未規(guī)定循環(huán)水的流速;對(duì)除純化水、注射用水總送水、總回水和儲(chǔ)罐外的其他使用點(diǎn)未定期全檢，僅控制微生物限度。( 第一百條)8、未按規(guī)定確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤;活性炭（批號(hào)：120508）、氯化鈉（批號(hào)：12

31、101014）的倉(cāng)庫(kù)貨位卡填寫不規(guī)范，12月的領(lǐng)用記錄僅填寫了領(lǐng)取數(shù)量，未說(shuō)明具體流向。(第一百一十條) 9、文件的發(fā)放、收回、銷毀控制記錄未體現(xiàn)所發(fā)放、收回文件的名稱及編號(hào)；個(gè)別通用性文件未按要求修訂。如：大容量注射劑半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（4-TES-001-00）未考慮不同車間的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，僅制定了六車間葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g）中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(第一百五十三條)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例1 10、葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g）工藝規(guī)程內(nèi)容不完整。（如：僅規(guī)定了葡萄糖的投料處方，未明確無(wú)水葡萄糖投料的詳細(xì)

32、處方，未明確投料順序及滅菌時(shí)壓力參數(shù)的設(shè)置）（第一百七十條） 11、葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g批號(hào): H12121701）批生產(chǎn)記錄不完整，未包括起泡點(diǎn)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等數(shù)據(jù)內(nèi)容；稱量記錄缺乏原始性，稱量是毛重，記錄的為凈重。(第一百七十五條) 12、對(duì)進(jìn)入C級(jí)潔凈區(qū)的物料未做表面清潔消毒處理的要求;濾芯滅菌后的存放無(wú)任何保護(hù)措施。(第一百九十七條)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例1 13、未保留檢驗(yàn)設(shè)備(紫外分光光度計(jì)、原子吸收分光光度計(jì))自動(dòng)打印的數(shù)據(jù)圖譜;未建立高效液相色譜用色譜柱及培養(yǎng)箱的使用記錄;未按照標(biāo)示的條件儲(chǔ)存培養(yǎng)基，培養(yǎng)基與液體化學(xué)試劑

33、共置一室。(第二百二十一條 第二百二十六條) 14、未建立樣品分發(fā)和接收記錄，未明確分樣責(zé)任人;未按照聚丙烯輸液瓶取樣規(guī)程（3-SOP-005-00）規(guī)定的取樣周期對(duì)聚丙烯輸液瓶取樣。(第二百二十二條) 15、對(duì)葡萄糖氯化鈉注射液說(shuō)明書的修訂、新增葡萄糖原料藥供應(yīng)商的情況未納入變更臺(tái)賬中。(第二百四十條)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例1 16、聚丙烯生產(chǎn)廠家中國(guó)石化上?；す煞萦邢薰灸壳罢趯徲?jì)中，但已列入合格物料供應(yīng)商名單。(第二百六十二條) 17、未定期進(jìn)行沉降菌的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及表面微生物的監(jiān)測(cè)。(附錄1第十一條) 18、對(duì)主要原料（葡萄糖、氯化鈉）僅按照法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢驗(yàn)，未根據(jù)產(chǎn)品特

34、點(diǎn)制定相應(yīng)的微生物和內(nèi)毒素控制項(xiàng)目。(附錄1第五十二條) 19、未明確規(guī)定藥液從開(kāi)始配制到滅菌相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn),未定期監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品微生物的污染水平。(附錄1第五十三條 附錄1第五十八條)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例2 一般缺陷： 1、企業(yè)制定了質(zhì)量目標(biāo)，但內(nèi)容不符合要求；（第五條） 2、灌裝區(qū)域生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的工具箱放有膠帶等雜物，不易清潔；（第七十條） 3、熱風(fēng)循環(huán)隧道烘箱沒(méi)有及時(shí)清理爆瓶產(chǎn)生的玻璃屑的有效措施；（第八十四條）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例2 4、已清潔的生產(chǎn)用容器未按規(guī)定在干燥條件下存放；（第八十五條） 5、注射用水系統(tǒng)消毒時(shí)采用純蒸氣滅菌方法，對(duì)使用點(diǎn)的小循環(huán)

35、系統(tǒng)滅菌過(guò)程無(wú)記錄；（第一百零一條） 6、未按規(guī)范要求對(duì)原料藥利福平（注射用）進(jìn)行逐件鑒別；（第一百一十條）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例2 7、熱風(fēng)循環(huán)隧道烘箱未按其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果對(duì)設(shè)計(jì)和安裝進(jìn)行確認(rèn)，僅作了性能和運(yùn)行確認(rèn)；（第一百三十八條） 8、注射用利福平質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中殘留溶劑檢查項(xiàng)目的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定使用無(wú)水乙醇，但檢驗(yàn)記錄顯示為乙醇，用詞不準(zhǔn)確；（第一百五十條） 9、注射用利福平凍干工序的生產(chǎn)操作有加入氮?dú)馄茐膬龈蓹C(jī)腔內(nèi)真空度的過(guò)程，但未在生產(chǎn)操作規(guī)程中體現(xiàn)，也未記錄；（第一百八十四條）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例2 10、配液使用的連接軟管未標(biāo)明使用用途；過(guò)濾間用于接注射用水的不

36、銹鋼盆、桶無(wú)標(biāo)識(shí)；（第一百九十二條） 11、偏差記錄顯示在生產(chǎn)0.45g注射用利福平（批號(hào)：20120482）時(shí)在轉(zhuǎn)盤軌道上發(fā)現(xiàn)1張標(biāo)簽，經(jīng)調(diào)查確定由于標(biāo)簽粘性不好造成脫落，CAPA處理建議因氣溫過(guò)低時(shí)應(yīng)使用電吹風(fēng)加熱以增加標(biāo)簽的粘性，但未對(duì)貼簽崗位操作規(guī)程進(jìn)行修訂；（第二百五十二條） 12、C級(jí)區(qū)用潔凈服未標(biāo)明使用期限。（附錄1，第二十六條）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例3 一般缺陷：14條 1、企業(yè)對(duì)質(zhì)量目標(biāo)理解不全面，其制定的質(zhì)量目標(biāo)沒(méi)有具體的分解到各部門的、可操作性的內(nèi)容（第5條）。 2、西林瓶小容量注射液操作人員培訓(xùn)不到位，操作不熟練；企業(yè)對(duì)培訓(xùn)的實(shí)際效果的評(píng)估缺乏有效性。如20

37、12年11月14日培訓(xùn)臺(tái)帳顯示，綜合車間凍干粉針/小容量注射劑生產(chǎn)線灌裝崗位操作等11個(gè)文件，培訓(xùn)所用時(shí)間僅為3個(gè)小時(shí)（第27條）。 3、亞葉酸鈣注射液工藝驗(yàn)證時(shí)間為2009年10月，未按規(guī)定進(jìn)行再驗(yàn)證；其崗位SOP增加了攪拌和溶解時(shí)間，但對(duì)此變更未進(jìn)行驗(yàn)證。小容量注射劑非最終滅菌與最終滅菌產(chǎn)品采用同一個(gè)滅菌柜，未對(duì)8030分鐘流通蒸汽滅菌進(jìn)行溫度分布確認(rèn)（第47條）。檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例3 4、企業(yè)對(duì)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不同潔凈級(jí)別之間的壓差設(shè)置理解不到位，如凍干車間一更與二更間的壓差的設(shè)置不足10pa（第48條）。 5、富馬酸伊布利特注射液設(shè)備選型不合適，如其脫碳過(guò)濾所選用的裝

38、置為布氏漏斗，不便于控制（第71條）。 6、小容量注射劑和大容量注射劑兩條生產(chǎn)線共用一臺(tái)稱量用的電子天平，有可能影響到稱量的準(zhǔn)確性（第75條）。 檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例3 7、部分已清潔的生產(chǎn)用容器具未按規(guī)定在干燥的條件下存放（第85條）。 8、未按規(guī)范要求對(duì)無(wú)菌原料藥（注射用）進(jìn)行逐件鑒別（第110條）。 9、凍干車間凍干粉針劑生產(chǎn)線空調(diào)系統(tǒng)壓差分布驗(yàn)證，實(shí)測(cè)壓差未達(dá)到規(guī)定的范圍，但結(jié)論卻為合格（第139條）。檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例3 10、富馬酸伊布利特注射液產(chǎn)品工藝驗(yàn)證中對(duì)驗(yàn)證的概念不清，將試驗(yàn)批與驗(yàn)證批混淆（第140條第 ）。 11、對(duì)凍干原料/粉針劑生產(chǎn)線共線

39、生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其降低風(fēng)險(xiǎn)的措施未納入SOP（第150條）。 12、粉針劑生產(chǎn)線分裝注射用還原型谷胱甘肽，在加料過(guò)程中加料斗有少量粉塵溢出（第190條）。 檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例3 13、注射用頭孢唑林鈉（批號(hào)：13700290），檢驗(yàn)記錄中酸度檢查項(xiàng)檢驗(yàn)記錄不完整，如PH計(jì)校準(zhǔn)時(shí)使用了2個(gè)緩沖液，但只記錄了1個(gè)緩沖液（第223條）。 14、廠外車間粉針劑生產(chǎn)線煙霧試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)，只關(guān)注了層流的流型，而忽略了交界區(qū)的氣流流向（附錄第33條）。檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例4 1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程實(shí)際操作性不強(qiáng)，如未明確相關(guān)的組織機(jī)構(gòu)與職責(zé)及內(nèi)部操作流程。（第十五條） 2、企業(yè)培

40、訓(xùn)方案或計(jì)劃內(nèi)容不全，如缺少培訓(xùn)目的、內(nèi)容及方式方法等。（第二十六條） 3、 C級(jí)潔凈區(qū)二更潔凈服與用過(guò)的工作服未分開(kāi)存放。（第三十四條 一般缺陷）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例4 4、 D級(jí)潔凈區(qū)使用的不銹鋼桶未在干燥的條件下存放。（第八十五條） 5、 CDDA-12膠塞清洗機(jī)正處于清洗狀態(tài)，懸掛標(biāo)識(shí)與實(shí)際狀態(tài)不符。（第八十七條） 6、多組空氣凈化機(jī)組系統(tǒng)共一套驗(yàn)證方案和報(bào)告，但部分?jǐn)?shù)據(jù)分散在不同部門未進(jìn)行歸檔。（第一百四十八條）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例4 7、粉針用鋁塑復(fù)合膜包裝袋進(jìn)出潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未對(duì)鋁塑包裝袋使用的結(jié)余包裝袋送出如何操作作明確規(guī)定。（第一百七十條） 8

41、、生產(chǎn)記錄內(nèi)容不全，未記錄隧道滅菌的起始和結(jié)束時(shí)間；紅參提取油水分離崗位未記錄藥液溫度。（第一百七十五條） 9、關(guān)鍵物品取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)取樣工具的規(guī)定不合理，如文件規(guī)定用20cm取樣勺取樣，不能滿足對(duì)桶裝物料的取樣，取樣器具未編號(hào)。（第二百二十二條）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例4 10、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的產(chǎn)品品種信息歸檔不全，如缺少產(chǎn)品注射用鹽酸地爾硫和注射用丹參多酚酸的信息。（第二百六十六條） 11、自檢報(bào)告內(nèi)容不全，無(wú)評(píng)價(jià)的結(jié)論及提出的糾正和預(yù)防措施的建議。（第三百零九條） 12、前處理車間挑選、切藥等工序除塵通風(fēng)設(shè)施不完善。（附錄5，第八條）檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例5

42、主要缺陷：1項(xiàng) 1、企業(yè)注射用水定期檢測(cè)記錄不全，個(gè)別使用點(diǎn)（小容量注射劑車間潤(rùn)碳室）未定期檢測(cè)。1002021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例5 一般缺陷：15項(xiàng) 1、個(gè)別生產(chǎn)、輔助崗位人員培訓(xùn)效果不佳，生產(chǎn)操作中剔除掉塞瓶時(shí)動(dòng)作不規(guī)范。27 2、個(gè)別人進(jìn)入潔凈區(qū)未對(duì)眼鏡進(jìn)行消毒處理。34 3、小容量注射劑車間廢物傳出使用的傳遞窗斷電時(shí)可以同時(shí)打開(kāi)。382021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例5 4、現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)普通制劑樓洗衣中心傳遞間對(duì)外壓差小于10帕。48 5、普通制劑水站注射用水2號(hào)儲(chǔ)水罐水溫測(cè)定探頭失靈，未及時(shí)進(jìn)行處理。80 6、頭孢凍干車間C級(jí)潔凈區(qū)走廊消

43、防口未制定清潔規(guī)程。83 7、用于傳遞無(wú)菌原料藥的無(wú)菌傳遞窗空載驗(yàn)證的過(guò)氧化氫化學(xué)指示卡未歸檔保存。1482021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例5 8、注射用頭孢米諾鈉成品在線取樣只記錄數(shù)量未詳細(xì)記錄分段取樣情況。175 9、小容量注射劑車間燈檢前、燈檢后托盤無(wú)狀態(tài)標(biāo)識(shí)；C級(jí)區(qū)域膠塞清洗進(jìn)料斗無(wú)標(biāo)識(shí)。191 10、企業(yè)無(wú)菌檢查記錄中未對(duì)檢品培養(yǎng)觀察情況進(jìn)行記錄。222 11、粉針一車間動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)取消外瓶清洗未及時(shí)申請(qǐng)變更。（因洗瓶機(jī)C-05-197故障）。2432021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例5 12、企業(yè)用于滅菌后膠塞傳遞的無(wú)菌袋供應(yīng)商審計(jì)內(nèi)容不全，未確

44、定供應(yīng)商生產(chǎn)的潔凈級(jí)別。256 13粉針劑一車間裝配期間膠塞震蕩斗處設(shè)置的塵埃粒子探頭蓋未打開(kāi)；B級(jí)生產(chǎn)區(qū)動(dòng)態(tài)塵埃粒子監(jiān)測(cè)周期偏長(zhǎng)（三個(gè)月）。無(wú)菌附錄10. 14、B級(jí)潔凈區(qū)使用的口罩選材不合適，著裝后呼吸不暢；個(gè)別操作人員動(dòng)作幅度大。無(wú)菌附錄。無(wú)菌附錄51 15、注射用頭孢匹胺鈉工藝規(guī)程中未規(guī)定配液時(shí)限。無(wú)菌附錄572021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例6 1、樣品檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)時(shí)可以隨意獲得樣品的行為未得到限制，不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)OOS。 （第十二條第五點(diǎn)） 2、未能用前瞻性的方式對(duì)涉及最終滅菌 8F012內(nèi)的產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)備保障的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 （第十三條）2021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)

45、評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例6 3、進(jìn)入潔凈區(qū)的維修人員微生物知識(shí)培訓(xùn)不足。 （第二十七條） 4、五車間、六車間物料稱量臺(tái)秤不在A級(jí)送風(fēng)保護(hù)區(qū)域內(nèi)。 （第三十八條） 5、軟袋L線C級(jí)潔凈區(qū)走廊消防抽煙口電機(jī)反轉(zhuǎn)導(dǎo)致外風(fēng)倒灌。 （第四十二條）2021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例6 6、五車間、六車間物料稱量間與濃配區(qū)之間無(wú)壓差計(jì)。（第五十三條） 7、灌裝設(shè)備、過(guò)濾器清洗設(shè)備的直排下水無(wú)空氣阻斷設(shè)施。（附錄1第二十九條） 8、成品庫(kù)中的成品批之間無(wú)間隔，易產(chǎn)生混淆。（第五十七條） 9、活性炭稱量罩設(shè)計(jì)的送風(fēng)壓力直接導(dǎo)致電子臺(tái)秤計(jì)量產(chǎn)生誤差。（第七十一條）2021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)

46、評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例6 10、未按生產(chǎn)品種使用過(guò)濾器濾芯。 （第七十四條） 11、裝量檢查使用的量筒的量程未覆蓋裝量測(cè)定范圍；無(wú)壓縮空氣含油量檢測(cè)儀器。 （第七十五條） 12、灌裝機(jī)上使用的壓縮空氣過(guò)濾器使用的壓力表為普通壓力表，其內(nèi)部彈簧管存油易對(duì)后續(xù)吹瓶或吹接口造成污染。 （第七十七條）2021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例6 13、注射用水輸送泵后使用的過(guò)濾器未在確定的參數(shù)下使用；塑瓶線稀配后0.45um過(guò)濾器未在確認(rèn)的參數(shù)下使用。 （第八十三條） 14、對(duì)塑瓶輸液容器用聚丙烯接口供應(yīng)商的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)未形成報(bào)告，并對(duì)生產(chǎn)的聚丙烯接口的潔凈區(qū)與灌裝潔凈區(qū)之間的差異進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 （第二百五十八條）2021-11-28檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)檢查報(bào)告點(diǎn)評(píng)-案例案例6 15、未對(duì)瓶胚輸送需要靜電離子去除工藝的離子風(fēng)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。 （第一百三十八條） 16、未建立、確認(rèn)藥液裝量PLC相應(yīng)時(shí)間與實(shí)際裝量對(duì)應(yīng)關(guān)系的文件。 （第一百四十條第四點(diǎn)） 17、變更控制管理規(guī)程未對(duì)次要變更做出流程規(guī)定。 （第一百五十條）18、未將脈動(dòng)真空滅菌設(shè)備自動(dòng)打印記錄、滅菌柜循環(huán)水的電導(dǎo)率記錄納入批記錄。 （第一百六十條）2021-11-28檢查