造血干細(xì)胞移植

1、文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.造血干細(xì)胞移植Hematopoietic stem cell transplantation馬驍孫愛寧陳峰王熒（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）【適應(yīng)癥及預(yù)處理】一、惡性血液病（一）急性白血病1、 急性髓細(xì)胞白血病（1）適應(yīng)癥（異基因移植）第一次緩解期患者：.標(biāo)準(zhǔn)“3+7”誘導(dǎo)化療不敏感的患者；.細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后良好組患者：存在 c-kit 突變、鞏固化療期間 MRD 不降反升的患者；.細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后中等組患者；.細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后不良組患者；第二次及以上緩

2、解期患者；難治性 AML 患者：標(biāo)準(zhǔn)“3+7”誘導(dǎo)方案 2 療程不緩解；含高劑量 Ara-C 的誘導(dǎo)方案無效；誘導(dǎo)緩解后早期（小于 12 個月）復(fù)發(fā)，再誘導(dǎo)無效；復(fù)發(fā)狀態(tài)患者：移植前盡可能行再誘導(dǎo)化療以力求緩解或減低腫瘤負(fù)荷；（2）適應(yīng)癥（自體移植）可用于化療敏感的預(yù)后良好組患者，以及因各種原因無法實施異基因移植的非預(yù)后良好組患者。（3）預(yù)處理通常情況下，首選清髓性移植，而年齡50 歲或有較嚴(yán)重合并癥的患者應(yīng)選擇減低劑量預(yù)處理（RIC）作為預(yù)處理方式。清髓性預(yù)處理各單位結(jié)合自身實際情況，以選擇 

3、TBI/CY或 Bu/CY 方案為主。有條件、有適應(yīng)癥的可以聯(lián)合使用單抗。（4）APL 的 HSCT自身移植適應(yīng)癥：第二次緩解期并能獲得基因水平緩解的患者；異體移植適應(yīng)癥：常規(guī)治療不能獲得持續(xù)基因水平緩解的患者。（5）老年患者的 HSCT1文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.鑒于老年 AML 患者化療的長期生存率不高，所有年齡小于 70 歲的老年 AML 患者都有異基因移植的適應(yīng)癥。取得完全緩解的患者首選 RIC 移植以降低治療

4、相關(guān)死亡率。2、 急性淋巴細(xì)胞白血?。?）適應(yīng)癥（異基因移植）具有以下不良預(yù)后因素的 CRI 患者：.成年人；.初診高白（B 系3.0×109/L，T 系10.0×109/L）；.具有不良預(yù)后的細(xì)胞遺傳學(xué)變化，如 t（9;22）、t（4;11）、t（1;19）、復(fù)雜染色體等；.有髓外病變；.標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療 5 周以上才獲緩解；.鞏固治療期間 MRD 持續(xù)不降者。CR2 或難治/復(fù)發(fā)患者。（2）適應(yīng)癥（自體移植）目前療效仍存在爭議?？捎糜跓o不良預(yù)后因素的 CR

5、1 患者，以及由于各種原因無法實施異基因移植的非預(yù)后良好組患者。（3）預(yù)處理通常情況下，患者應(yīng)選擇清髓性移植，有條件的單位首選TBI/CY 方案；有適應(yīng)癥、有條件的宜聯(lián)合使用單抗。（4）CNS 白血病的防御患者需在移植前（移植前 30 天內(nèi)）和移植后第 1 月至第 6 月，每月腰穿鞘注化療藥物一次。（5）兒童患者的 HSCT鑒于兒童 ALL 預(yù)后顯著優(yōu)于成人，應(yīng)嚴(yán)格掌握兒童 ALL 患者的移植適應(yīng)癥。（二）慢性白血病1、 慢性髓細(xì)胞白血病CML&

6、#160;患者除非參加特定臨床試驗，否則不推薦行自體干細(xì)胞移植。異體移植適應(yīng)癥：非第一次慢性期的患者；第一次慢性期，因各種原因病人強(qiáng)烈要求行移植；第一次慢性期，但存在酪氨酸激酶抑制劑耐藥的患者。2、 慢性淋巴細(xì)胞白血病2文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.CLL 患者除非參加特定臨床試驗，否則不推薦行自體干細(xì)胞移植。因絕大多數(shù) CLL 患者為老年病人，RIC 的異基因移植是主要的移植方式。除難治/復(fù)發(fā)患者外，高?；颊撸篫AP70（+）、CD38（+）、有 11q22-或 17p13-染色

7、體改變的患者也應(yīng)考慮異基因移植治療。（三）骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS 患者除非參加特定臨床試驗，否則不推薦行自體干細(xì)胞移植。所有年齡小于 70 歲的 MDS 患者如無禁忌均宜行異基因移植。MDS 預(yù)后國際評分標(biāo)準(zhǔn)的中危、高危組患者建議盡早進(jìn)行移植；低危組的移植時機(jī)尚無確定概念。干細(xì)胞來源首選骨髓，其次外周血干細(xì)胞和臍血。預(yù)處理應(yīng)根據(jù)具體病情采用傳統(tǒng)清髓性方案或 RIC 方案。（四）惡性淋巴瘤1、 適應(yīng)癥（自體移植）（1）復(fù)發(fā)的中度或高度惡性 NHL，1 年內(nèi)復(fù)發(fā)的 H

8、L；（2）難以達(dá)到 CR、發(fā)生耐藥的 NHL 和 HL；（3）具有明顯不良預(yù)后因素的患者；（4）進(jìn)展較快、常規(guī)化療不理想的低度惡性 NHL。2、 適應(yīng)癥（異基因移植）（1）自體移植后仍復(fù)發(fā)的 NHL 和 HL；（2）部分高度惡性 NHL。3、 預(yù)處理常用含有 CTX、VP-16、BCNU、Ara-C、TBI 的預(yù)處理方案，如 BEAM、Cy-TBI、BEAC等，但是治療劑量可以酌情適當(dāng)調(diào)整。有條件、有適應(yīng)癥的宜聯(lián)合使用單抗，如抗CD20 單抗等。

9、4、 移植后復(fù)發(fā)和維持治療自體移植后復(fù)發(fā)的患者可予異基因移植；仍復(fù)發(fā)可酌情選用免疫治療、再次移植、姑息治療或臨床試驗。移植后應(yīng)用以免疫治療為主的維持治療可能有益。（五）多發(fā)性骨髓瘤1、 適應(yīng)癥所有年齡小于 70 歲的 MM 患者如無禁忌均宜行自體移植或異基因移植。3文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.2、 其他建議MM 發(fā)生早期宜化療，爭取 CR 或 VGPR，序貫以含有馬法蘭的預(yù)處理的自體移植/異基因移植，并以沙利度胺/雷那度胺為主的維持治療有利

10、于改善預(yù)后。移植的時機(jī)目前更傾向于化療達(dá) CR 后早期進(jìn)行，這樣做對化療達(dá)不到 CR 的患者也是有利的。如果行自體移植，建議在化療 4 個療程以內(nèi)采集儲備好干細(xì)胞。（六）、實體瘤及其他實體瘤患者除非參加特定臨床試驗，否則一般不推薦行異基因移植。1、 適應(yīng)癥（自體移植）（1）對放化療敏感的惡性腫瘤，如乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、睪丸癌、卵巢癌、腦瘤等等；（2）已經(jīng)獲得緩解，但預(yù)期常規(guī)化療不易使患者長期存活的惡性腫瘤；（3）常規(guī)治療未緩解，強(qiáng)烈治療有緩解可能的惡性腫瘤，可同時配合其他治療；（4）全身狀況可以耐受強(qiáng)烈治療，患者依從性好。

11、2、 其他建議不同的腫瘤酌情使用不同的預(yù)處理化療方案，或者應(yīng)用化療聯(lián)合 TBI。不同干細(xì)胞來源的移植差別不顯著。其他并發(fā)癥的處理參考血液病的造血干細(xì)胞移植治療。3、 其他如：各種骨髓增殖性疾病等，建議常規(guī)治療效果不理想的高危組患者或疾病進(jìn)展期、終末期患者行造血干細(xì)胞移植治療。應(yīng)嚴(yán)格掌握這類患者的移植適應(yīng)癥。二、非惡性血液?。ㄒ唬┮浦策m應(yīng)癥及時機(jī)1、 再生障礙性貧血（AA）（1）重型再生障礙性貧血（SAA）；或非重型再障，但為輸血依賴者；（2）經(jīng) ATG 為主的強(qiáng)化免疫抑制治療（IST）無效者；（3）有 HLA 相合

12、同胞供體或無關(guān)供體；（4）年齡40 歲；（5）無移植禁忌癥。SAA 患者如有 HLA 相合同胞供體，同胞異基因移植可做為一線治療；如無 HLA 相合同胞供體，可在 IST 失敗時再選擇 HLA 相合無關(guān)供體移植或臍血移植。4文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.2、 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）常規(guī)治療無效，為輸血依賴性者；年齡40 歲，在 HLA 相合同胞通體或無關(guān)供體；無移植禁忌癥者。3、 先天性再生

13、障礙性貧血（范可尼貧血，F(xiàn)anconi Anemia）輸血依賴者，年齡16 歲，有 HLA 相合的正常同胞供體或無關(guān)供體，無移植禁忌癥。4、 珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血、海洋性貧血）輸血依賴者，年齡16 歲，有 HLA 相合的正常同胞供體或無關(guān)供體，無移植禁忌癥。5、 異常血紅蛋白病輸血依賴者，年齡16 歲，有 HLA 相合的正常同胞供體或無關(guān)供體，無移植禁忌癥。6、 先天性免疫缺陷病嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID），Wiskott-Aldrich 綜

14、合征等；有 HLA 相合的正常同胞供體或無關(guān)供體，無移植禁忌癥。7、 代謝產(chǎn)物貯積性疾病高雪氏?。河?#160;HLA 相合的正常同胞供體或無關(guān)供體，無移植禁忌癥。8、 溶酶體病Lasch-Nyhan 綜合征：有 HLA 相合的正常同胞供體或無關(guān)供體，無移植禁忌癥。（二）預(yù)處理1、 AA推薦應(yīng)用以氟達(dá)拉濱/CTX 為主的 RIC 預(yù)處理或經(jīng)典的 BU/CY 預(yù)處理。其它預(yù)處理方案（EBMT 推薦）：CY 方案；CY/ATG 方

15、案。2、 Fanconi 貧血推薦應(yīng)用經(jīng)典的 BU/CY 聯(lián)合氟達(dá)拉濱的預(yù)處理。3、 地中海貧血推薦應(yīng)用經(jīng)典的 BU/CY 預(yù)處理。（三）造血干細(xì)胞來源及數(shù)量1、 AA：HLA 相合同胞供體首選骨髓，次選動員的外周血干細(xì)胞，回輸 CD34+細(xì)胞數(shù)應(yīng)2×106/kg（受者體重）；HLA 相合無關(guān)供體如有條件，亦應(yīng)首選骨髓，次選外周血干細(xì)胞，回輸 CD34+細(xì)胞數(shù)應(yīng)3×106/kg（受者體重）；單份臍帶血如為 HLA5-6/6 相合，且有核

16、細(xì)胞總數(shù)（TNC）4.0×107/kg（受者體重），也可選用。2、 其它：可參考 AA。5文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.【常見并發(fā)癥】一、移植物抗宿主?。ㄒ唬┘毙?#160;GVHD1、 臨床表現(xiàn)（1）皮膚：皮膚最早和最常累及。表現(xiàn)為手掌和腳掌的斑丘疹，是aGVHD 發(fā)生的標(biāo)志，伴有搔癢和/或疼痛，然后皮疹范圍擴(kuò)大，可以累及全身。嚴(yán)重者皮膚顯著充血，類似陽光灼傷樣改變，皮膚疼痛，甚至表皮壞死、皮膚剝脫和水皰形成，嚴(yán)重者發(fā)生皮膚廣泛大泡性表皮松解壞死。也有小部分患者皮疹面積小，不進(jìn)展加重，無需治療可自行

17、消退。（2）肝臟：主要是肝膽管系統(tǒng)，常見為膽汁淤積性肝病，伴有或不伴有黃疸，轉(zhuǎn)氨酶的升高是非特異性改變。由 aGVHD 引起的肝功能衰竭和肝性腦病少見，由于 aGVHD 時小腸粘膜蛋白滲漏和負(fù)氮平衡，可出現(xiàn)低蛋白血癥。肝臟活檢顯示肝膽管損害，是aGVHD的特征性改變。（3）胃腸道：腸道 aGVHD 常在皮膚 aGVHD 出現(xiàn)后一至數(shù)周內(nèi)發(fā)生，最常見的表現(xiàn)為腹瀉，常為墨綠色水樣便，嚴(yán)重者為血水樣便，伴腹部痙攣性疼痛、惡心、嘔吐、厭食，嚴(yán)重者可累及整個消化道。小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸的aGVHD 癥狀包括大量腹瀉、腸道

18、出血、腹部痙攣性疼痛和腸梗阻，腹瀉外觀為黃綠色水性粘液與脫落的細(xì)胞混和，口服止瀉劑無效。鋇餐檢查可見粘膜下層水腫，排空加速，結(jié)腸袋皺襞消失。（4）眼部：眼睛受損可發(fā)生在移植后 50 天內(nèi)，包括畏光、結(jié)膜出血、偽膜形成和兔眼。2、 診斷、鑒別診斷和分級（1）皮疹：要排除藥物性皮疹和病毒感染，C 反應(yīng)蛋白、病毒學(xué)檢查和皮膚活檢有助于鑒別。皮膚 aGVHDC 反應(yīng)蛋白低，皮膚基底細(xì)胞空泡形成，表皮細(xì)胞單個細(xì)胞壞死等，典型的皮疹分布及表現(xiàn)即可確診。對于可疑藥物過敏者停藥期間皮疹無減輕，病毒檢查陰性者，支持 aGVHD 的診

19、斷，但也有部分 aGVHD 并發(fā)病毒感染。（2）腹痛、腹瀉、惡心：藥物毒副作用、病毒感染和 GVHD 都可以引起，需做消化道內(nèi)窺鏡檢查以及病毒檢查。（3）黃疸、肝酶增高：可見于藥物、溶血、病毒性肝炎、VOD 及 GVHD。肝臟活檢見單個細(xì)胞壞死、肝細(xì)胞/肝內(nèi)膽管損害并存，提示 GVHD。如有肝腫大，肝臟豐盈度、柔韌度增加，谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高，肝活檢時血液外滲，腹水則支持 VOD。肝臟6文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.的 aGVHD 的臨床診斷是比

20、較困難的，肝臟活檢顯示肝膽管損害，是 aGVHD 的特征性改變。肝臟的 aGVHD 需要與下列疾病鑒別：肝靜脈阻塞?。╒OD）、感染以及藥物毒性。由于環(huán)孢素 A 所導(dǎo)致的肝臟毒性可引起孤立性高膽紅素血癥，藥物調(diào)整后癥狀可改善。aGVHD 的嚴(yán)重度分級是以器官受累類型和臨床征象確定的。推薦采用西雅圖Glucksberg 分級系統(tǒng)或國際骨髓抑制登記處（IBMTR）的積分法。3、 預(yù)防盡量選用 HLA 相匹配的供者；移植物的體外處理，如去 T 細(xì)胞移植；移植前后采用免疫抑

21、制劑，如經(jīng)典的 CsA 聯(lián)合短程 MTX；無菌環(huán)境的保護(hù)合適的預(yù)處理以減輕粘膜屏障的破壞等。4、 治療一線治療：甲基強(qiáng)的松龍是 aGVHD 治療的首選藥物，劑量為 2mg/kg/d，聯(lián)合 CsA，治療 2 周，有效后逐漸減量。aGVHD 對一線治療的反應(yīng)對預(yù)后的判斷具有重要的意義。治療失敗包括：3 天后疾病進(jìn)展；治療 7 天病情無改善；治療 14 天無完全反應(yīng)。二線治療：包括聯(lián)合他克莫司，替換 CsA、MMF；高劑量的甲基強(qiáng)的

22、松龍，520mg/kg；單克隆抗體，如 OKT3，抗 IL-2 受體、抗 TNF-；ATG；西羅莫司等。然而沒有一種方案是持續(xù)有效的。支持治療：胃腸道的準(zhǔn)備，胃腸外高營養(yǎng)，補(bǔ)充腸道丟失的水分，疼痛的控制，感染的預(yù)防。（二）慢性 GVHD1、 臨床表現(xiàn)和診斷：（1）皮膚：通常首先表現(xiàn)為苔蘚樣變，分布范圍也沒有規(guī)律性可循。后期患者多有硬皮病樣變和皮膚色素異常。由真皮層纖維化所致的硬皮病樣變既可以是局限的，也可以是廣泛的，如累及關(guān)節(jié)，則會導(dǎo)致活動障礙。（2）口腔：口腔干燥是最初的表現(xiàn)，患者對辛辣和酸性的食物感覺過敏，部分病人有疼痛感?；颊咭?/p>

23、口腔自潔能力下降，容易伴發(fā)齲齒和病毒、真菌感染。口腔病變是 cGVHD的有力證據(jù)，但仍然需要病理檢查以和單純感染、TBI 術(shù)后口腔干燥等其它病因相互鑒別。（3）肝臟：肝臟 cGVHD 主要表現(xiàn)為膽汁淤積，患者膽紅素和堿性磷酸酶增高。單純由 cGVHD 導(dǎo)致肝功能衰竭很少見。同時高膽紅素血癥的嚴(yán)重程度與臨床轉(zhuǎn)歸并無密切關(guān)聯(lián)。擬診孤立性肝臟 cGVHD 的患者應(yīng)行肝穿刺檢查，以與病毒性、藥物性肝損鑒別。7文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.（4）眼睛：眼部病變包括角膜結(jié)膜炎和眼球干

24、燥癥，嚴(yán)重的病例會發(fā)生角膜潰瘍，最終失明。臨床癥狀主要有激惹、畏光和灼痛。Schirmer 試驗和角膜熒光顯微鏡檢查是最常用的診斷方法。2、 分型常用的 cGVHD 臨床分型犯法是：根據(jù)病史特點將 cGVHD 分為進(jìn)展型（直接由aGVHD 轉(zhuǎn)化而來）、靜止型（起病時 aGVHD 已緩解）和原發(fā)型（無 aGVHD 病史）。根據(jù)病變的廣泛程度將 cGVHD 分為局限型和廣泛型。3、 預(yù)防選擇合適供體和移植物；預(yù)防 aGVHD；其它，如延長免疫抑制劑，

25、如 CsA 的服用時間、移植胸腺組織、補(bǔ)充免疫球蛋白、口服反應(yīng)停以及對亞臨床型cGVHD 的早期干預(yù)治療，但都不能達(dá)到在不影響長期生存率的前提下減少 cGVHD 發(fā)生率的目的。4、 治療亞臨床型和局限型 cGVHD 通常不需要治療，或僅需給予局部對癥治療措施。廣泛型cGVHD 無自發(fā)改善的可能，需要系統(tǒng)性治療。CsA 聯(lián)合強(qiáng)的松是最常用的一線藥物。起始劑量為強(qiáng)的松 1mg/kg/d，CsA10mg/kg/d，其中 CsA 用量尚需根據(jù)腎功能及血藥濃度調(diào)整。對以激素為

26、主的一線治療耐藥，則需二線治療方案。常用的藥物和方法：普樂可復(fù)、霉酚酸酯、沙利度胺、雷帕霉素、單克隆抗體、體外光照療法等等。二、肝靜脈閉塞癥（VOD）（一）臨床表現(xiàn)通常表現(xiàn)為黃疸、肝區(qū)腫痛、體重增加、腹水等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)多器官的功能衰竭，典。型病例的發(fā)病時間是在預(yù)處理后的第一個月內(nèi)（也有遲發(fā)病例）（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷更多地依靠臨床表現(xiàn)。HSCT 后早期出現(xiàn)黃疸、肝臟腫大/肝區(qū)疼痛、腹水和體重增加組成的四聯(lián)綜合征，即可診斷 VOD。推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)：HSCT 后最初 30 天內(nèi)出現(xiàn)二項以上下列表現(xiàn)：膽紅素2mg/dL；右上腹肝臟腫大或肝區(qū)疼痛；腹水；體

27、重增加（2%基礎(chǔ)體重）。（三）預(yù)防和治療1、 肝素：100U/kg·d，持續(xù)靜脈滴注直至移植后 30 天。8文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word 版本可編輯.歡迎下載支持.2、 前列腺素 E1（PGE1）：0.3g/kg·h，持續(xù)靜脈滴注直至移植后 30 天。3、 去纖苷：20mg40mg/kg·d，分 4 次靜脈滴注，直至移植后 30 天。推薦 1 或 1、2 聯(lián)合預(yù)防 VOD；推薦 3 治療重癥 VOD。其他如 tPA、AT、熊去氧膽酸等藥物治療療效不確切。三、出血性膀胱炎（HC）（一）臨床表現(xiàn)從輕微血尿、尿頻、尿急、尿痛到無法控制的大量血尿、尿道阻塞，甚至急性腎功能衰竭。根據(jù)血尿的程度和是否出現(xiàn)并