心肌代謝和心力衰竭心衰治療新思路3頁(yè)

1、心肌代謝和心力衰竭：心衰治療新思路2012-01-06 13:33 來(lái)源：丁香園 作者：孤竹國(guó) 心力衰竭是各種心臟病的終末階段，隨著我國(guó)人口老齡化及心血管病發(fā)病率增加，心力衰竭的發(fā)病率有明顯增加的趨勢(shì)。近年由于對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心衰的發(fā)生和發(fā)展中的作用的深入研究，受體阻滯劑、ACE-I等藥物已成為心力衰竭治療的基礎(chǔ)。另一方面，對(duì)心衰時(shí)心肌能量代謝的深入研究也可以為我們提供心衰治療的新思路。1、正常心肌能量代謝的特點(diǎn)心肌的收縮和舒張需要能量，心臟可以將儲(chǔ)存在脂肪酸和葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為心肌纖維中肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用的機(jī)械能。這一轉(zhuǎn)化過(guò)程由三部分組成：（1）脂肪

2、酸及葡萄糖等產(chǎn)能底物的利用，（2）在心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸鏈中進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生能量（ATP），（3）這些能量的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸等都是提供能量的底物。在正常情況下，心肌所需能量的60%-90%來(lái)自游離脂肪酸的氧化，長(zhǎng)鏈脂肪酸借助肉堿丙酰轉(zhuǎn)移酶-1和-2（CPT-1和CPT-2）進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化，產(chǎn)生乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP提供能量。另外10%-40%的能量則由葡萄糖、乳酸和丙酮酸等碳水化合物提供。葡萄糖經(jīng)過(guò)醣酵解產(chǎn)生丙酮酸，乳酸則在乳酸脫氫酶（LDH）的作用下產(chǎn)生丙酮酸，最后在丙酮酸脫氫酶（PDH）作用下，轉(zhuǎn)變成乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)提供能量。從氧消耗量

3、來(lái)看，脂肪酸氧化是耗氧量更高的一種供能方式，同樣提供一分子ATP，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗10%的氧。在正常情況下，氧氣供應(yīng)充足，不會(huì)造成心肌能量代謝的障礙。在線粒體中，三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的電子通過(guò)呼吸鏈復(fù)合物轉(zhuǎn)移到氧上，產(chǎn)生跨線粒體膜質(zhì)子電化學(xué)梯度，驅(qū)動(dòng)ATP合成酶，使ADP磷酸化，產(chǎn)生ATP。ATP中的高能磷酸鍵與肌酸結(jié)合，形成肌酸磷酸。ATP釋放了一個(gè)磷酸后，變成ADP。肌酸磷酸可以彌散到肌纖維中，在肌酸激酶的催化下，重新釋放出ATP，用作心肌收縮和舒張的能量。正常情況下脂肪酸代謝和葡萄糖代謝是可以互相調(diào)節(jié)的。脂肪酸氧化代謝增強(qiáng)可以抑制葡萄糖的氧化代謝：（1）脂肪酸氧化產(chǎn)生的檸檬酸可以抑

4、制磷酸果糖激酶（PFK）的活性，（2）脂肪酸氧化增強(qiáng)可以增加乙酰輔酶A和還原型輔酶I（NADH）水平，并可抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）活性，進(jìn)而可抑制葡萄糖酵解。反之，葡萄糖和乳酸增加，或胰島素水平增加，可促進(jìn)乙酰輔酶A的合成，刺激丙二酰輔酶A生成，從而抑制脂肪酸的氧化。2、缺血心肌的能量代謝輕度缺血時(shí)，心肌的能量沒(méi)有明顯的變化。中度缺血時(shí)，心肌細(xì)胞的醣酵解加速，同時(shí)游離脂肪酸的氧化增強(qiáng)，葡萄糖的氧化磷酸化過(guò)程受到抑制。重度缺血時(shí)，游離脂肪酸和葡萄糖的氧化均受到抑制，此時(shí)葡萄糖酵解提供的少量ATP成為維持心肌細(xì)胞存活的唯一來(lái)源。所以，在中重度缺血時(shí)，葡萄糖的氧化磷酸化與無(wú)氧醣酵解是不匹配的，此時(shí)

5、游離脂肪酸氧化增強(qiáng)會(huì)加重心肌的缺氧和細(xì)胞內(nèi)酸中毒，從而可能會(huì)加重心肌細(xì)胞的損傷，或?qū)е滦募〖?xì)胞死亡。3、心衰時(shí)的心肌能量代謝心衰時(shí)主要的病理變化是心肌重構(gòu)和心肌纖維化。心肌重構(gòu)使單位重量心肌的毛細(xì)血管數(shù)量減少，氧彌散距離增大，心肌因而相對(duì)缺氧。此外，心衰時(shí)心肌中ATP酶的活性可降低20%-40%，使心肌能量的利用發(fā)生障礙，心肌收縮力因而減弱。在心衰早期，葡萄糖的利用增加，而游離脂肪酸的利用可以沒(méi)有變化，或僅有輕度增加。重度心衰時(shí)，游離脂肪酸的利用明顯減少。同時(shí)，由于重度心衰時(shí)可有胰島素抵抗，葡萄糖的利用也會(huì)減少。心衰時(shí)還可能有線粒體結(jié)構(gòu)異常，氧化磷酸化過(guò)程受損，線粒體中電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈復(fù)合物活性和A

6、TP的產(chǎn)生均降低或減少。嚴(yán)重心衰時(shí)，心肌中ATP水平可降低30%-40%，磷酸肌酸水平可降低30%-70%，同時(shí)肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能也降低。高能磷酸化合物減少和肌酸激酶系統(tǒng)活性降低，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)至肌原纖維的能量減少，最終導(dǎo)致心肌的收縮儲(chǔ)備降低。4、改善心肌的能量代謝可能是心衰治療的新思路（1）ACE-I是目前治療心衰的基石，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制心衰患者體內(nèi)過(guò)高的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抑制心肌重構(gòu)，從而阻斷心衰發(fā)生和發(fā)展的病理生理過(guò)程。但是從能量代謝的角度看，ACE-I也可以直接或間接地改善心肌的能量代謝過(guò)程，改善心肌細(xì)胞的線粒體功能，增加心肌高能磷酸化合物水平。（2）受體阻滯劑是治療慢性心

7、衰的主要藥物之一，它不僅可以改善心衰患者的臨床癥狀，而且還可以改善心衰患者的預(yù)后，降低心衰的死亡率。從能量代謝的角度看，心衰時(shí)有游離脂肪酸升高，且與肌酸磷酸激酶/ATP比值呈負(fù)相關(guān)，是心衰時(shí)心肌能量短缺的標(biāo)志。受體阻滯劑可以減少心肌的耗氧。另一方面，它可以抑制兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪分解和游離脂肪酸的釋放，減少耗氧較多的脂肪酸氧化，從而減輕心肌的缺氧狀態(tài)。受體阻滯劑還可以降低胰島素的敏感性，增加心肌對(duì)乳酸的攝取，使心肌更多地利用葡萄糖進(jìn)行能量代謝。受體阻滯劑的這些作用在一定程度上改善了心肌的能量代謝。它對(duì)心衰的治療獲益可能部分來(lái)源于能量代謝的改善。（3） 對(duì)于心肌缺血引起的心衰，由于脂肪酸氧化是較為

8、耗氧的代謝過(guò)程，在缺氧條件下，過(guò)多的脂肪酸氧化可加重心肌缺氧，并可引起細(xì)胞內(nèi)酸中毒。因此，適當(dāng)抑制脂肪酸氧化，使心肌供能較多地轉(zhuǎn)移到耗氧較少的葡萄糖氧化上，可能會(huì)有助于緩解心肌缺血、改善心肌供能以及減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒。曲美他嗪通過(guò)抑制脂肪酸的氧化，可以優(yōu)化心肌的能量代謝。TRIMPOL-I、TRIMPOL-II研究、Cochrane薈萃研究等研究證明，除了可以增加穩(wěn)定性心絞痛的運(yùn)動(dòng)能力外，還可以改善患者的心功能。國(guó)外和國(guó)內(nèi)還曾報(bào)告，PCI前使用常規(guī)劑量曲美他嗪一周，術(shù)前30分鐘再給予負(fù)荷劑量曲美他嗪60mg，與安慰劑組比較，曲美他嗪組可以明顯減少PCI術(shù)中心絞痛、術(shù)中缺血性心肌損傷。此外，術(shù)后心

9、功能也可得到明顯改善。與曲美他嗪類似的藥物有雷諾嗪，它也可以抑制脂肪酸的氧化，優(yōu)化心肌的能量代謝。（4）其他改善心肌能量代謝的藥物：1）左卡尼丁:左卡尼丁是脂肪酸代謝必需的輔助因子，可幫助將堆積的乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)，促使心肌內(nèi)能量代謝由以無(wú)氧醣酵解為主重新轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾舅嵫趸癁橹?，使?xì)胞內(nèi)能量代謝恢復(fù)正常。同時(shí)左卡尼丁可以減少游離脂肪酸及長(zhǎng)鏈脂酰左卡尼丁等有害物質(zhì)在心肌細(xì)胞內(nèi)堆積，減輕心肌細(xì)胞的損傷。左卡尼丁適用于擴(kuò)張性心肌病心衰。2）輔酶Q10：輔酶Q10作為電子傳遞的載體，在心肌線粒體氧化磷酸化過(guò)程中發(fā)揮作用，參與ATP的合成。3）磷酸肌酸：是心肌代謝中的主要功能物質(zhì)，外源性提供磷酸肌

10、酸，可以作用于心肌能量代謝的多個(gè)位點(diǎn)（能量的運(yùn)輸、儲(chǔ)存和分配），提供能量。4）磷酸果糖（FDP）：磷酸果糖是醣酵解的中間產(chǎn)物，在各種缺氧情況下，提供外源性醣酵解的反應(yīng)底物，在一定程度上可以增加少量ATP的產(chǎn)量。5）cAMP依賴性正性肌力藥物（環(huán)磷腺苷葡胺、米力農(nóng)、多巴酚丁胺等）：這類藥物可以外源性提供ATP，直接或間接激活一系列蛋白激酶，促進(jìn)鈣內(nèi)流，增強(qiáng)磷酸化作用。這類藥物可以改善心衰患者的癥狀，但是只能短期應(yīng)用。已有證據(jù)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用這類藥物可以增加患者的死亡率。6）肉堿丙酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）抑制劑：屬于這類藥物的有Etmoxir和Methylpalmoxir。其作用是通過(guò)抑制CPT-1，減少游離脂肪酸進(jìn)入線粒體，從而減少脂肪酸的氧化。7）中藥類：參麥注射液和黃芪。參麥注射液中的人參皂甙可以通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜的Na-K-ATP酶的活性，改善心肌的能量代謝，增加心肌的收縮力。麥冬可以穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，減少線粒體腫脹和乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶的釋放，加速損傷心肌細(xì)胞DNA復(fù)制的蛋白合成，有利于損傷修復(fù)，增加缺血心肌的