注射用七葉皂苷鈉制劑的相關(guān)質(zhì)量研究

1、    注射用七葉皂苷鈉制劑的相關(guān)質(zhì)量研究    張慶昆摘要：目的：通過對本公司生產(chǎn)的32批注射用七葉皂苷鈉藥品檢驗情況的實際考察分析，總結(jié)注射用七葉皂苷鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀及存在問題，并建立注射用七葉皂苷鈉質(zhì)量分析方法。方法：以2015年版的中國藥典）中對應(yīng)的標(biāo)準檢驗方法為依據(jù)，采用堿水解一酸滴定的方法測定注射用七葉皂苷鈉中皂苷的總含量，結(jié)合探索性的研究檢驗所抽取的樣品，采用卡氏法測定水分，通過高效液相色譜法進行本品的主要含量、有關(guān)物質(zhì)及構(gòu)型比例的測定，并進行相應(yīng)的探索性研究。設(shè)定色譜柱條件為odshypersil-c18色譜柱（4.6mm×250m

2、m，5m），以0.05%三氟乙酸溶液一乙腈（65：35）作為流動相，設(shè)定流速為1.0ml/min，對本次試驗的結(jié)果進行比較分析。結(jié)果：按照法定檢驗標(biāo)準及探索性研究方法進行檢驗，生產(chǎn)的32批樣品均合格，合格率為100%。結(jié)論：整體分析，本廠所生產(chǎn)的該藥品質(zhì)量狀況良好，但現(xiàn)行的法定檢測標(biāo)準在檢測的靈敏度、準確性及專屬性方面有待完善和加強，以便更全面的控制產(chǎn)品質(zhì)量。關(guān)鍵詞：注射制劑；七葉皂苷鈉；質(zhì)量分析從天師栗（七葉樹科植物）的成熟果實（娑羅子）中提取而得的三萜皂苷鈉鹽被制成藥物七葉皂苷鈉，其中七葉皂苷是該藥的主要成分。由于七葉皂苷水溶性差，故而取水溶性好的鈉鹽作為注射制劑，七葉皂苷鈉有良好的抗炎、

3、消水腫、抗?jié)B出的功能，同時有助于增加靜脈張力改善血液循環(huán)。臨床上廣泛應(yīng)用于術(shù)后的輔助消炎、消水腫和慢性靜脈功能障礙等疾病，效果顯著。目前，該藥物在提取的同時得到約30多種其他皂苷類成分，采取有效的方法確定七葉皂苷鈉原料中其他的化學(xué)成分組成并能對其進行控制，是注射用七葉皂苷鈉等成品制劑保證產(chǎn)品質(zhì)量及安全性的重要課題。高效液相色譜（hplc）法作為藥物分析中常用的一種檢測分析方法，利用不同組分被載體流動相攜帶時對應(yīng)的移動的速度不同，通過高壓輸液泵輸送待測物質(zhì)，來分離和檢測待測物種的不同組分。本次試驗通過對本公司生產(chǎn)的32批次注射用七葉皂苷鈉的質(zhì)量進行分析，總結(jié)本公司該藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀及存在的問題，并

4、在技術(shù)上為藥品質(zhì)量的提高和監(jiān)管的全面提供依據(jù)。1.基本信息目前七葉皂苷鈉成品的市售劑型主要有注射劑、注射用粉針劑、凝膠劑及片劑等，其中本品的注射用粉針劑應(yīng)用最為廣泛，常見規(guī)格為5mg或10mg的白色凍干塊狀物。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站上數(shù)據(jù)庫的記錄，國內(nèi)共有17家企業(yè)生產(chǎn)注射用七葉皂苷鈉，34個批準文號。本次對我公司生產(chǎn)的32批次有效樣品進行檢測，涉及2個批準文號，樣品100%確認。2.以現(xiàn)行標(biāo)準為依據(jù)進行檢驗及結(jié)果的分析七葉皂苷鈉含量的測定采用堿水解一酸滴定的方法測定，檢測結(jié)果顯示七葉皂苷鈉的含量在標(biāo)示量的97.9%101.5%，全部合格。該方法可有效的檢出三萜皂苷鈉鹽的混合總量，但對

5、于b構(gòu)型的主要活性成分含量無法區(qū)分，不能反映藥品有效成分中互為異構(gòu)體的4個組分的具體含量及比例；同時，水分、相關(guān)物質(zhì)及藥品的含量是否均勻等不能通過此類方法有效的控制，按照法定的方法檢驗，所有檢測項目的檢測結(jié)果滿足國家標(biāo)準的要求。3.探索性研究3.1有關(guān)物質(zhì)、含量測定與構(gòu)型比例3.1.1儀器與試藥安捷倫1260 infinity液相色譜系統(tǒng)（自動進樣器），配套光學(xué)設(shè)計的uv檢測器，設(shè)定色譜柱條件為ods hypersil-c18色譜柱（4.6mm×250mm，5m），以0.05%三氟乙酸溶液-乙腈（65：35）作為流動相，設(shè)定流速為1.0ml/min，紫外檢測波長220nm，柱溫40，

6、試驗用水為超純水，乙腈為色譜純，其余所用分析試劑均為分析純，本公司生產(chǎn)的32批次藥品均為試驗樣品。3.1.2實驗方法與結(jié)果精密稱取混勻后的注射用七葉皂苷鈉內(nèi)容物，加35%乙腈溶液溶解并制成2.5mg/ml的七葉皂苷鈉溶液作為供試品。取七葉皂苷鈉對照品適量，用35%乙腈溶液溶解并稀釋成濃度為1.25mg/ml、2.5mg/ml、5.0mg/ml的七葉皂苷鈉系列對照品溶液。以七葉皂苷鈉4個組分（a、b、c、d）異構(gòu)體峰面積之和作為總量的響應(yīng)值，通過標(biāo)準曲線計算出七葉皂苷鈉的總含量，有關(guān)物質(zhì)的量用歸一化法進行詳細計算；取構(gòu)型的七葉皂苷鈉a和七葉皂苷鈉b峰面積之和與七葉皂苷鈉c、d峰面積的和進行比較，

7、算出構(gòu)型與構(gòu)型在本品中所占的比例在測定完32批次樣品后，可得出有關(guān)物質(zhì)的歸一化結(jié)果為2.85%18.7%，rsd為50%；七葉皂苷鈉4組分異構(gòu)體含量不均，離散性大，與法定檢驗含量測定結(jié)果有明顯的差異；構(gòu)型與b構(gòu)型的比例測定結(jié)果介于0.23-1.28，rsd為28%。3.1.3實驗結(jié)果分析在實驗過程中，根據(jù)出峰情況及峰面積的大小來看，七葉皂苷鈉中的其他雜質(zhì)非常多且與七葉皂苷鈉的峰間距較近，可能為是在結(jié)構(gòu)上與七葉皂苷鈉比較相似的其他三萜皂苷類化合物。本探索性研究可以將七葉皂苷鈉的a、b、c、d4個組分的異構(gòu)體含量進行分別計算，并以此算出每只樣品份總皂苷含量，與法定檢測方法相比更準確的標(biāo)示了具有活性

8、成分含量的構(gòu)型七葉皂苷鈉的含量，并且可以計算出樣品含量的均勻度，由于生產(chǎn)工藝及藥物的原料來源不同，各批次間的藥品構(gòu)型比例差異很大，從而導(dǎo)致該藥臨床效果差異明顯。通過此方法對七葉皂苷鈉的質(zhì)量進行控制可在很大程度上提高藥品的質(zhì)量及構(gòu)型比例，從而改善該藥的臨床應(yīng)用效果，保證產(chǎn)品的質(zhì)量，提高藥物的安全性。4.總體質(zhì)量評價及建議沈芊等學(xué)者對注射用七葉皂苷鈉中七葉皂苷鈉a和b的含量進行了測定，結(jié)果顯示酸堿中和滴定法用于總量的測定專屬性差，且精密度容易受到多種因素的干擾，國家標(biāo)準以此方法測定七葉皂苷鈉的含量很難達到全面控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。本次試驗也通過認真的分析對比，認為高效液相色譜法可在注射用七葉皂苷鈉的質(zhì)量分析上更準確的測定該藥品中4組分異構(gòu)體各自的含量，并能根據(jù)計算得出活性組分所占的比例，從而可以進一步提高藥物的有效組分含量，提高藥物的質(zhì)量和安全性，能更有針對性的對該藥品進行深度的研究和利用，臨床上有良好的影響。同時建議在藥物的生產(chǎn)上應(yīng)進一步改進生產(chǎn)工藝