北大醫(yī)學院細胞應答

1、1會計學北大醫(yī)學院細胞應答北大醫(yī)學院細胞應答細胞免疫應答(Cellular Immune Responses)免疫應答(immune response)免疫細胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化,增殖,分化, 最終形成效應細胞,并通過其所分泌的抗體或者細胞因子表現(xiàn)出一定生物學效應的過程.啟動階段 Mf 清除(固有免疫) Ag DC/Mf 淋巴結(jié) (誘導特異性T&B)增殖 activation and proliferation Ag特異性T/B的克隆選擇和擴增效應階段調(diào)節(jié)復原Immunoregulation免疫應答的基本過程獲得性免疫應答的啟動1. DC (resting) DC活化 淋巴結(jié)(D

2、C: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation3. Soluble Ag, 皮下內(nèi)皮（調(diào)理素）淋巴結(jié)(DC/ Mf)血液中脾(Mf)DC啟動獲得性免疫應答被膜輸出淋巴管外 來 抗 原 的 捕 獲 與 遞 呈 局 部 組 織引流淋巴管樹突細胞異物抗原輸入淋巴管皮質(zhì)淋 巴 結(jié)蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈內(nèi)源性抗原遞呈途徑 (I類抗原）外源性抗原遞呈途徑

3、 （II類抗原）*是細胞內(nèi)或細胞外合成的抗原肽TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的組裝運輸至膜表面短肽內(nèi)源性蛋白 細 胞 核 CD8 T 細胞APCB7CD281234 MHC-I 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體內(nèi)源性抗原遞呈途徑 細胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體裂解為小的肽段，通過TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在此具有一定基序的肽段與MHC-Ia 和b2m結(jié)合并通過高爾基體被遞呈于細胞表面。CD8+的T細胞通過其TCR和CD8分子識別MHC-I/抗原肽復合分子。 MHC-I 抗原抗原遞呈途徑（class I antigen presen

4、tation pathway）自身蛋白（功能/結(jié)構(gòu)） 降解成單個氨基酸 TAP合成微生物蛋白 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（+MHC-I） 高爾基體（I類） 細胞表面 細 胞 核 CD4 T 細胞APCB7CD285 MHC-II 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑MHC-II分子的合成a,b鏈和不變鏈的運輸運輸至膜表432溶酶體吞噬體CD4TCR抗原肽1外源性遞呈途徑 細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-IIa 和 b 鏈與不變鏈首先組裝。 抗原遞呈細胞（APC）獲取外源性抗原之后形成吞噬體，隨后與溶酶體融合為吞噬溶酶體，溶酶體酶在此將外來抗原裂解為肽段。隨后吞噬溶酶體與含有MHC-II分子的內(nèi)體融合，具有適當基序的肽段得

5、以與MHC-II分子結(jié)合，并與之一起表達于細胞表面。CD4+的T細胞通過其TCR和CD4分子識別MHC-II/抗原肽復合分子。 MHC-II 抗原遞呈途徑（class II antigen presentation pathway）*CLIP, class II-associated invariant chain peptide外源性抗原吞噬體溶酶體吞噬溶酶體MHC-II+恒定鏈（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）MHC-II+CLIP（胞內(nèi)小體）MHC-II，-CLIP，+ 肽細胞表面融合融合（ II 類）T細胞的活化（細胞對Ag的識別）T - APC的黏附TCR MHC/Peptide的識別共刺激因子，第二信號

6、信號傳導（轉(zhuǎn)導）特異性細胞的活化，增殖和分化T - APC的黏附*T細胞表面有多種黏附分子(adhesion molecules)*黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成員*維持T/APC短暫的相對穩(wěn)定結(jié)合CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22參與 T 細胞活化的膜表面分子T細胞APCCTLA-4T細胞與APC的附著TCR MHC/Peptide的識別*MHC限制*TCR輔助受體的限制(CD4-MHC-II/b2, CD8-MHC-I/a3)，即其與MHC的結(jié)合是細胞活化的

7、必要條件共刺激分子，第二信號*APC的共刺激分子(co-stimulatory molecules)與細胞表面的配體的結(jié)合為細胞的活化提供了第二信號*TCR-MHC/Peptide為第一信號*Th cell, B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28 Tc cell, B7/IL-2-CD28/IL-2RAPC Th細胞活性封閉Th細胞活化的雙信號模型IL-2RAPCTh信號1信號2炎癥 LPS 細菌 化學趨化因子 補體 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信號1Th細胞活化、增殖Tc 細胞活化的雙信號模型信號傳導（轉(zhuǎn)導）(Signal transduction)*TCR與MH

8、C/P結(jié)合導致CD45分子構(gòu)象變化并靠攏CD4/CD8. *CD45的胞漿區(qū)具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞區(qū)結(jié)合的酪氨酸激酶(PTK) lck, 去磷酸化而激活*激活的lck使CD3胞內(nèi)區(qū)的ITAM(免疫受體酪氨酸活化基序)磷酸化，使之與fyn和ZAP-70等蛋白激酶結(jié)合*fyn和ZAP-70通過激活磷酸脂酶C (PLC)造成胞漿內(nèi)鈣離子濃度驟升和DNA轉(zhuǎn)錄因子的活化*CD28胞內(nèi)區(qū)結(jié)合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)漿內(nèi)激酶級聯(lián)反應激活相應的DNA轉(zhuǎn)錄因子*激活的DNA轉(zhuǎn)錄因子進入胞核，啟動細胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表達CD28PI-3k激酶鏈的信號整合轉(zhuǎn)錄因子被

9、活化胞核 早期基因 IL-2基因/IL-2Ra基因細胞免疫應答的效應*黏附分子使效應細胞與靶細胞接觸*識別MHC/Peptide*釋放細胞因子或殺傷靶細胞輔助性細胞 (Helper T cells)1. 激活細胞產(chǎn)生抗體2. 激活Mf，增強其殺傷和抗原遞呈能力3. 輔助殺傷細胞的活化殺傷性細胞（Cytotoxic T cells, Tc) (Cytotoxic T lymphocytes, CTL)殺傷機制1. 穿孔素(perforin)穿孔, 絲氨酸蛋白酶，酶解蛋白，細胞死亡2. CTL釋放TNF-a和IFN-g, 與靶細胞表面受體結(jié)合，細胞死亡3. CTL表面的FasL表達水平增高，與靶細

10、胞表面的Fas交聯(lián)，凋亡免 疫 后 天 數(shù)外周血中抗原特異性T細胞的比率感應階段初次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T 細 胞 免 疫 應 答 的 一 般 規(guī) 律 Immunological memoryMemory T Cells:Resting stateLong lived (continuously renewal)Easily triggered (do not need co-stimulatory molecules)Responsible for maintaining immunological memory 獲得性免疫應

11、答的啟動1. DC (resting) DC活化 淋巴結(jié)(DC: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation3. Soluble Ag, 皮下內(nèi)皮（調(diào)理素）淋巴結(jié)(DC/ Mf)血液中脾(Mf)蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈內(nèi)源性抗原遞呈途徑 (I類抗原）外源性抗原遞呈途徑 （II類抗原）*是細胞內(nèi)或細胞外合成的抗原肽CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-