醫(yī)學(xué)糖尿病的胰島素治療

1、會(huì)計(jì)學(xué)1醫(yī)學(xué)糖尿病的胰島素治療醫(yī)學(xué)糖尿病的胰島素治療2342500萬年萬年50 年年人類的進(jìn)化，生活方式的改變 5糖尿病對全因致死因素的貢獻(xiàn)率 (%)6糖尿病死亡率逐年增加糖尿病死亡率逐年增加Sobel BE, et al. Circ. 2003;107:636-642. (CDC, PMD).-50-40-30-20-10010203040501980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998糖尿病死亡率癌癥死亡率全因死亡率主要心血管疾病死亡率主要心血管疾病死亡率年年自1979年年齡校正的死

2、亡率改變(%)7調(diào)查年份糖尿病發(fā)病率%*僅行空腹血糖篩查Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 中國2型糖尿病防治指南。中華內(nèi)分泌與代謝雜志. 2008; 24(2)中國14省市糖尿病和代謝綜合征得患病率調(diào)查 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)網(wǎng)站 /page.jsp?id=15 8Chan JCN, et al. Diabetes Care 2009;32:227-233.患者比例患者比例%3.6%49.0%64.4%33.2%19.2%36.4%TG 40 mg/dLLDL-C 100 mg/dL血壓

3、血壓 130/80 mmHgHbA1c 7%0%20%40%60%HbA1c,BP, LDL-C達(dá)到推薦目標(biāo)達(dá)到推薦目標(biāo)全部地區(qū)全部地區(qū) (n=9,901)IDMPS研究人群來自17個(gè)國家，歐洲3519例，亞洲5888例，非洲276例9潘長玉等，中華內(nèi)分泌代謝雜志2004;20:420-424患者比例%HbA1c水平(根據(jù)APDPC治療指南分層)10經(jīng)濟(jì)成本和社會(huì)成本主要來自糖尿病并發(fā)癥經(jīng)濟(jì)后果主要來自:治療成本因殘疾和過早死亡而引起的生產(chǎn)力降低2007年，全球用于治療和預(yù)防糖尿病的健康成本至少達(dá)2320億美元無并發(fā)癥歐元6000500040003000200010000微血管病變大血管病變微

4、血管和大血管病變1542266531225403歐洲2型糖尿病慢性并發(fā)癥治療費(fèi)用 (CODE-2)（來自德國、比利時(shí)、法國、意大利、挪威、西班牙、瑞典、英國的超過7000例2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)）3.5倍倍Williams R, et al. Diabetologia 2002, 45:S13S17Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 200611唐玲等。中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì) 2003年第12期第22卷：21-23。2 2型糖尿病的年總成本（百萬元型糖尿病的年總成本（百萬元/ /年）年）調(diào)查2002年中國城市2型糖

5、尿病及其并發(fā)癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)12有并發(fā)癥患者的直接醫(yī)療成本有并發(fā)癥患者的直接醫(yī)療成本無并發(fā)癥患者的直接醫(yī)療成本無并發(fā)癥患者的直接醫(yī)療成本2.8倍倍醫(yī)療成本占人年均收入的比例%唐玲等 中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì) 2003年第12期第22卷：21-23調(diào)查2002年中國城市2型糖尿病及其并發(fā)癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)131920193019401950196019701980199020001923 動(dòng)物胰島素1973 單組分胰島素1987 人胰島素1996 胰島素類似物1938 NPH insulin1953 長效胰島素1415SSA A鏈鏈B B鏈鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTy

6、rGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS1617胰島素胰島素結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因m mRNARNA前前胰島素原胰島素原翻譯翻譯核糖體核糖體胰島素原胰島素原(86(86個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸) )內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊折疊鋅鋅- -胰島素胰島素原六聚體原六聚體鋅鋅- -胰島素六聚體胰島素六聚體C C肽肽(31(31個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸) )酶酶高爾基體高爾基體儲(chǔ)存在同一個(gè)分泌顆粒中

7、，儲(chǔ)存在同一個(gè)分泌顆粒中，總儲(chǔ)存量為總儲(chǔ)存量為300U300U酶酶18時(shí)間時(shí)間 ( (分鐘分鐘) )血漿胰島素血漿胰島素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一時(shí)相第一時(shí)相第二時(shí)相第二時(shí)相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌1920胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素分泌與血糖的關(guān)系 早餐午餐晚餐3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m. .p.m.p.m.7575505025250 0基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)血

8、糖胰島素胰島素( (U/mL)U/mL)血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)時(shí)間時(shí)間2 2型糖尿病早期基礎(chǔ)及餐后血糖升高型糖尿病早期基礎(chǔ)及餐后血糖升高 Riddle. Riddle. Diabetes Care.Diabetes Care. 1990;13:676-686. 1990;13:676-686.血糖血糖 (mg/dL)(mg/dL)2002001001000 012001200時(shí)間時(shí)間18001800240024002 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人060006001501502502505050基礎(chǔ)血糖水平升高基礎(chǔ)血糖水平升高餐后高血糖餐后高血糖4:0025507516:0020

9、:00 24:004:00BreakfastLunchDinner基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Time25生理胰島素模式生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配匹配可溶人胰島素可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌但但這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式胰島素作用模式 雙相人胰島素雙相人胰島素 30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素

10、但是中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPH275004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時(shí)間（小時(shí)）28吸收緩慢吸收緩慢 較長的作用時(shí)間較長的作用時(shí)間 注射時(shí)間依從性差注射時(shí)間依從性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險(xiǎn)增加低血糖的危險(xiǎn)2930 NPH的吸收變異性導(dǎo)致的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定的不穩(wěn)定 葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)31323334sA-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm & L

11、udvigsen. Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰島素的保留氨基酸自身分泌胰島素的保留氨基酸:受體結(jié)合位點(diǎn)氨基酸受體結(jié)合位點(diǎn)氨基酸353637抗原性強(qiáng)；藥物動(dòng)力學(xué)特性差等甘精胰島素，來得時(shí) 2000年全球上市地特胰島素2004年上市中性精蛋白胰島素（1946年）38ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCys

12、CysCysCysThrLysPro-Asp門冬胰島素門冬胰島素39速效胰島素類似物二聚體結(jié)合不緊密速效胰島素類似物二聚體結(jié)合不緊密單體間單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離氨基酸氨基酸B28B29T50% 人胰島素人胰島素ProLys2 hour門冬胰島素門冬胰島素 AspLys1 hour賴脯胰島素賴脯胰島素 LysPro1 hour120 29129 2040Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.峰時(shí)峰時(shí) = 40-50 min峰時(shí)峰時(shí) = 80-120 min常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素門冬胰島素

13、門冬胰島素 (諾和銳諾和銳)毛細(xì)血管膜毛細(xì)血管膜41Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小時(shí)小時(shí) 血漿胰島素（pmol/L）葡萄糖輸注率（mg/min）門冬胰島素門冬胰島素人胰島素人胰島素1023410234胰島素類似物比人胰島素更具優(yōu)勢胰島素類似物比人胰島素更具優(yōu)勢- -短效短效門冬胰島素門冬胰島素(諾和銳諾和銳)比人胰島素達(dá)峰更早，峰值更高比人胰島素達(dá)峰更早，峰值更高42速效部分回落更快速效部分回落更快，與中效部分疊加，與中效部分疊加少，少，低血糖低血糖發(fā)生率發(fā)生率更低

14、更低Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403 Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614*p 0.0001n = 24全天時(shí)間全天時(shí)間(小時(shí)小時(shí))血漿胰島素血漿胰島素 (mU/l)25201510508:00 11:00 14:00 17:0020:0023:00 2:00 5:00 8:00*人胰島素30R諾和銳 30葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率 (mg/kg/min)128642010時(shí)間時(shí)間 (分分)0240480720960 1200 1440n = 24, 劑量劑量= 0.3 U/k

15、g峰值更高、起效峰值更高、起效更快，更好控制更快，更好控制餐后血糖餐后血糖胰島素類似物比人胰島素更具優(yōu)勢胰島素類似物比人胰島素更具優(yōu)勢- -預(yù)混預(yù)混諾和銳諾和銳 30 更優(yōu)秀的藥代、藥效學(xué)曲線更優(yōu)秀的藥代、藥效學(xué)曲線胰島素類似物比人胰島素更具優(yōu)勢胰島素類似物比人胰島素更具優(yōu)勢-預(yù)混預(yù)混43A. Derived from Heise T el al. Diabetes Care 21(5):800-803. B. Derived from Woodworth JR et al. Diabetes Care 1994; May;17(5):366-71.優(yōu)泌樂優(yōu)泌樂25(0.3 U/kg)優(yōu)泌林優(yōu)

16、泌林 70/30 (0.3 U/kg)葡萄糖輸注率 mg/min/kg葡萄糖唐輸注率 mg/min/kg時(shí)間，注射后小時(shí)數(shù)時(shí)間，注射后小時(shí)數(shù)非糖尿病患者在注射了優(yōu)泌樂非糖尿病患者在注射了優(yōu)泌樂25后的胰后的胰島素活性島素活性n=30 (A) 時(shí)間，注射后小時(shí)數(shù)時(shí)間，注射后小時(shí)數(shù)非糖尿病患者在注射了非糖尿病患者在注射了優(yōu)泌林優(yōu)泌林 70/30后的后的胰島素活性胰島素活性n=18 (B)1098765432100 2 4 6 8 10 121098765432100 2 4 6 8 10 1244454647Capillary membrane6聚體的穩(wěn)定性聚體的穩(wěn)定性雙雙6聚體的形成聚體的形成白

17、蛋白的結(jié)合白蛋白的結(jié)合稀釋稀釋Capillary blood皮下組織皮下組織 中性澄清液中性澄清液PH=7.42聚體聚體105M6聚體聚體103M單體單體108M地特胰島素在血液中地特胰島素在血液中血漿白蛋白結(jié)合血漿白蛋白結(jié)合地特胰島素作用機(jī)制地特胰島素作用機(jī)制地特胰島素作用機(jī)制地特胰島素作用機(jī)制48detemir 胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲Dalian, 27 February 200449detemir吸收時(shí)間延長的機(jī)制吸收時(shí)間延長的機(jī)制:自我集合及白蛋白結(jié)合自我集合及白蛋白結(jié)合血液循環(huán)血液循環(huán)六聚體二聯(lián)體六聚體二聯(lián)體六聚體六聚體雙體雙體單體單體

18、白蛋白結(jié)白蛋白結(jié)合合皮下組織皮下組織50長效胰島素類似物長效胰島素類似物glargine結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)5152前12個(gè)小時(shí)，甘精胰島素、地特胰島素的葡萄糖輸注率(GIR)相似12-24小時(shí)，地特胰島素的GIR降低速率顯著快于甘精胰島素 (P0.001)Diabetes Care 30:24472452, 200753地特胰島素：16小時(shí)后，血糖水平逐漸升高僅33%的患者完成研究 (血糖水平150 mg/dl)Diabetes Care 30:24472452, 200760前12個(gè)小時(shí)，甘精胰島素、地特胰島素的葡萄糖輸注率(GIR)相似12-24小時(shí)，地特胰島素的GIR降低速率顯著快于甘精胰島素 (P0.001)Diabetes Care 30:24472452, 200761地特胰島素：16小時(shí)后，血糖水平逐漸升高僅33%的患者完成研究 (血糖水平180 mg/dl)甘精胰島素：24小時(shí)血糖水平始終穩(wěn)定于103mg/dl全部受試者完成研究Diabetes Care 30:24472452, 200762甘精胰島素(來得時(shí))地特胰島素 作用時(shí)間 24小時(shí) v有劑量依賴性v0.2-0.4 U