仿制藥注冊(cè)缺陷信答復(fù)解析

1、缺陷信排名第一：基因毒性雜質(zhì)ICH M7四種選擇方式：1、在成品中控制接受限度2、在原料藥、中間體中符合要求3、在原料藥、中間體中控制一個(gè)接受限度，這個(gè)接受限度高于成品中的接收限度，但這個(gè)限度控制能確保在 成品中的殘留限度是符合要求的4、對(duì)于某些基因毒性雜質(zhì)基于對(duì)工藝的理解，對(duì)雜質(zhì)清除走向的一些理論知識(shí)，這些知識(shí)可以告訴我們雜質(zhì) 在成品中的殘留風(fēng)險(xiǎn)非常低，可以代替分析檢測(cè)的，是無需分析檢測(cè)控制的。對(duì)哪些雜質(zhì)比較有用？比如二氯亞砜，在水中分解很快且完全的，無需檢測(cè)有沒有殘留，則這個(gè)是可以接 受的。另外一種情況，雖然是基因毒性雜質(zhì) 警惕結(jié)構(gòu)，若該雜質(zhì)在工藝中非?？壳?，如前第七、第八步中，后續(xù) 的處

2、理步驟足夠多且可以清除，貝V可以接受。通常不適用，因?yàn)樽?cè)中一般只有三到四步。案例1 :雙二氯乙基氨：二氯哌唑的起始原料，氯乙基為基因毒性雜質(zhì)警惕結(jié)構(gòu)。我們的工作：對(duì)于該雜質(zhì)，我們?cè)诔善分羞B續(xù)檢測(cè)了三批，數(shù)據(jù)證明殘留量都低于30%的殘留限度，我們認(rèn)為這個(gè)基因毒性雜質(zhì)在成品中已經(jīng)被我們清除掉了，然后不做任何控制，將這個(gè)數(shù)據(jù)交給官方。FDA缺陷答復(fù)：官方認(rèn)為不充分，根據(jù)EHA對(duì)于基因毒性（警惕）雜質(zhì)，如果這個(gè)雜質(zhì)在起始物料、中間體里，ICH M7要求有在起始物料（DCP鹽酸）、中間體中做一個(gè)常規(guī)控制，要能確保這個(gè)雜質(zhì)在成品中的殘 留量是低于30%的殘留限度的。而不是成品連續(xù)檢測(cè)了三批，數(shù)據(jù)證明殘留

3、量都低于30%的殘留限度；不存在，而不做控制措施。 即要有一個(gè)控制措施！ ！將在中間體中雜質(zhì)直接控制到限度內(nèi)是可以的；若在中間體中雜質(zhì)控制在一個(gè)比較高水平，如0.2%, 0.3%,則需要合理的說明這個(gè)指標(biāo)是合理的！控制這個(gè)指標(biāo)在成品中雜質(zhì)是符合要求的。案例2：DNDU-CI:奧美沙坦酯中起始物料，其中二氯雜質(zhì)為基因毒性雜質(zhì)警惕結(jié)構(gòu)。當(dāng)成基因毒性雜質(zhì)控制現(xiàn)狀：該雜質(zhì)在起始物料中的殘留水平很低，我們的實(shí)際檢測(cè)結(jié)果在0.03%左右，但控制指標(biāo)制定在 0.10%.FDA缺陷答復(fù)：根據(jù)ICH M7,要我們提供一個(gè)控制策略，說明這個(gè)控制水平（0.10%）是能夠確保在成品中TC=1.5微克/天/日最大劑量注

4、：對(duì)于基因毒性雜質(zhì)可以忽略的量1.5微克/每天。二氯雜質(zhì)是低于殘留限度（TTC）要求的（不存在的）。我們的 措施有兩種：第一，直接在成品中控制殘留量低于TTC要求。第二，說明起始原料中雜質(zhì)在 0.10%水平，我們能確保對(duì)應(yīng)成 品中二氯雜質(zhì)是低于 30%TTC的。比如現(xiàn)在的生產(chǎn)數(shù)據(jù)中，起始原料中雜質(zhì)有沒有接近 0.10%水平的數(shù)據(jù)。若有，檢測(cè)該水平對(duì)應(yīng)成品中二氯雜質(zhì)的殘留量，考察是否低 于30%TTC的則可用這些數(shù)據(jù)來支持該指標(biāo)制定是合理的。案例3：三溴丙烯：屬于警惕結(jié)構(gòu)。我們的現(xiàn)狀：用于羅布溴銨最后一步合成。最后一步合成引入的基因毒性雜質(zhì)，我們是必須要在成品中進(jìn)行 控制的。FDA缺陷答復(fù)：必須

5、在成品放行標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。除非有文獻(xiàn)能證明或者ana-test證明三溴丙烯不是基因毒性雜質(zhì)。則不需要按照 TTC進(jìn)行控制。歐洲藥典EP中雜質(zhì)A為主要降解產(chǎn)物，在成品降解產(chǎn)生雜質(zhì)A的同時(shí)會(huì)降解產(chǎn)生三溴丙烯。要求控制三溴丙烯！同時(shí)要求在穩(wěn)定性中，要控制三溴丙烯和三丙烯醇（三溴丙烯水解成三丙烯醇）。基因毒性雜質(zhì)在穩(wěn)定性控制過程中是降解產(chǎn)生的，同樣需要控制；基因毒性雜質(zhì)不是降解產(chǎn)生的，有理由不 需要檢測(cè)。（基因毒性雜質(zhì)在穩(wěn)定性中是無需考察的，這里不適用）案例4:CT04警惕結(jié)構(gòu)我們的現(xiàn)狀：氯吡格雷， CT04 為注冊(cè)中的起始物料，自己生產(chǎn)的中間體，當(dāng)成是基因毒性雜質(zhì)工藝流程：CT04到CT05到粗品到

6、成品官方缺陷答復(fù)：推薦根據(jù)ICH M7要求，對(duì)CT04進(jìn)行評(píng)估和控制。如何控制？CT04作為基因毒性雜質(zhì)，最直接在 CT05中間體里控制CT04到20ppm要求。若直接控制有困難，達(dá)不到20ppm要求，則可在 CT05里放寬指標(biāo)0.1%、0.3%、0.5%.那么如何做呢？主要通過加樣實(shí)驗(yàn)。加標(biāo)（樣）實(shí)驗(yàn)：在CT05里（制定）加多少限度的 CT04是合適的。技術(shù)部在CT05里加CT04, 0.1%，0.3%，0.5%，往后面合成，做到粗品，檢測(cè)看粗品里的結(jié)果，結(jié)果顯示0.1%做到粗品是符合30%TTC的，0.3%做到粗品是不符合的，超出限度。那么加標(biāo)實(shí)驗(yàn)做到什么程度是可以的？ 0.1%可行， 0

7、.3%不可行，那么我們要在中間找一個(gè)點(diǎn)，這個(gè)點(diǎn)（0.15%、 0.2%）是可行的，那么我們可以嚴(yán)格點(diǎn)將指標(biāo)定在 0.1%。這個(gè)是可行的。總結(jié)：對(duì)基因毒性雜質(zhì)控制思路只用連續(xù)三批成品監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，證明在成品中不存在，不做任何控制，這個(gè)策略不可行了，官方不接受！即必 須要有控制！如何控制：在最后一步合成前引入的雜質(zhì)， 建議 在起始物料、中間體里控制 在最后一步合成或之后引入的雜質(zhì)， 必須在成品里控制 在起始物料、中間體里控制時(shí)，當(dāng)指標(biāo)限度高于可接受限度水平時(shí)，則必須提供依據(jù)說明這個(gè)指標(biāo)制定是合 理的 基因毒性雜質(zhì)是否需要在穩(wěn)定性中檢測(cè)控制，需要考慮基因毒性雜質(zhì)是否跟降解有關(guān)，如果可能是有關(guān)降解 雜質(zhì)，

8、則在穩(wěn)定性中必須要進(jìn)行檢測(cè)控制。排名第二：工藝中間過程控制 IPC官方要求：提供工藝中的過程控制。1、提供每一步的過程控制，來控制每一步化學(xué)反應(yīng)；2、在過去有的步驟有過程控制有的步驟沒有，若沒有過程控制必須提供合理的解釋；3、以往控制方式TLC,HPLCr般HPLC知道制定一個(gè)限度，而 TLC通常是，反應(yīng)點(diǎn)消失、看不到為標(biāo)準(zhǔn)，沒有明確限度，官方明確要求這個(gè)限度是多少？是低于5%？還是低于 0.5%？這個(gè)限度也需要說明；4、 已經(jīng)制定的或者在驗(yàn)證過程中設(shè)定的IPC,如果沒有足夠的數(shù)據(jù)，想要在日常生產(chǎn)控制中取消不做也要提 出合理解釋，不然官方不接受。案例 1：安利生產(chǎn) 官方要求：列出每一步合成反應(yīng)

9、的過程控制，提供檢測(cè)數(shù)據(jù) 我們實(shí)際：在原來工藝驗(yàn)證時(shí)我們對(duì)每一步反應(yīng)是有過程控制的，但僅僅只有工藝驗(yàn)證的三批的數(shù)據(jù)放在那 是不夠的，應(yīng)該要提供每一步都有一個(gè)檢測(cè)數(shù)據(jù)，提供批記錄的時(shí)候可能只有驗(yàn)證三批的過程控制數(shù)據(jù)，看 不到每一步的控制數(shù)據(jù)。案例 2：度洛西汀 官方要求：在某些情況下過程控制是很有必要的（體制性問題） 我們實(shí)際：第一、二步，我們沒有過程控制，于是有這個(gè)要求。原因，我們第二步反應(yīng)有一個(gè)不分離的中間 體，氨基甲酸苯酯，如果沒有 IPC,怎么知道反應(yīng)情況？中間不去管他，不分離出來，怎么知道反應(yīng)完全了？ 反應(yīng)的殘留情況是怎樣的？官方認(rèn)為IPC很有用的，于是要求我們控制不分離中間體的殘留。

10、告訴我們IPC很重要的且IPC對(duì)工藝對(duì)反應(yīng)很有用的.案例 3：TLC的控制。官方要求：明確要求需要給出 TLC的方法的詳細(xì)描述。點(diǎn)樣的濃度、點(diǎn)樣量，殘留接收限度及參比點(diǎn)的定位 等等。告訴我們過程控制方法，不管TLC'HPLC也得有一個(gè)限度，要做一個(gè)方法，限度是多少。不要求限度很低，實(shí)際做到多少，就控制到多少。我們實(shí)際：以前我們只說有過程控制，反應(yīng)物點(diǎn)消失、看不到。這個(gè)限度是多少呢？案例 4：達(dá)比加群酯。 官方要求：基于有限的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，不足以支持你省去日常過程控制的，要求在日常生產(chǎn)過程中繼續(xù)使用IPC過程控制。我們實(shí)際：當(dāng)時(shí)在驗(yàn)證三批做了過程控制，在日常生產(chǎn)中省掉過程控制。實(shí)際IPC只做

11、了三批，我們都不能確保在以后的生產(chǎn)過程中用工藝參數(shù)，真的就能控制反應(yīng)了。我們不能保證，所以我們要收集更多的生產(chǎn)數(shù) 據(jù)，十幾二十幾批，說明用工藝參數(shù)確實(shí)可以控制反應(yīng)了。至廳那個(gè)時(shí)候才能說省去IPC控制是合理的。IPC控制思路：在產(chǎn)品研發(fā)的時(shí)候，就要對(duì)每一步進(jìn)行必要的IPC控制，并收集數(shù)據(jù)，為后續(xù)生產(chǎn)提供依據(jù)。實(shí)際我們?cè)谘邪l(fā)的時(shí)候可能有IPC控制，但沒有收集有效的數(shù)據(jù)。在有限的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，如果提供研發(fā)、中試、試產(chǎn)、 驗(yàn)證的數(shù)據(jù)都提供上，然后在生產(chǎn)中取消IPC,可能是可以接受的。在驗(yàn)證生產(chǎn)的時(shí)候，就必須進(jìn)行IPC控制，并收集數(shù)據(jù)，否則，官方要求提供數(shù)據(jù)的時(shí)候，沒有可供提供的數(shù)據(jù)。必要的IPC在日常

12、生產(chǎn)中必須還有繼續(xù)使用。如果在日常生產(chǎn)中確實(shí)無法進(jìn)行IPC控制，也不進(jìn)行IPC控制，那么要提供數(shù)據(jù)支持和合適的理由。合適的理由考慮方向，反應(yīng)條件下能確保反應(yīng)確實(shí)可以完全，收集足夠的數(shù)據(jù)支持。從工藝安全考 慮，比如使用到三光氣，過程取樣無法做了，取樣過程中這個(gè)三光氣分解為有毒的光氣，說這一步不做，這 樣官方會(huì)接受。排名第三：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性官方要求：現(xiàn)在官方主要要求起始物料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（提的最多、主要） 我們?cè)谧?cè)文件遞交的時(shí)候，基本上提供的三批數(shù)據(jù)主要是驗(yàn)證批的數(shù)據(jù)，我們驗(yàn)證批的起始原料質(zhì)量特別 好，純度很高、雜質(zhì)很低，但我們這個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特別坑（標(biāo)準(zhǔn)范圍遠(yuǎn)寬于驗(yàn)證批質(zhì)量數(shù)據(jù)）。在回顧、審

13、核 這些數(shù)據(jù)文件的時(shí)候，就可以看出來。所以官方看到這些數(shù)據(jù)的時(shí)候要求按照實(shí)際水平收緊這個(gè)指標(biāo)限度， 或者提供合理的數(shù)據(jù)。實(shí)際水平0.1%，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 5%，怎么辦？官方要求，要么提供數(shù)據(jù)支持5%是合理的，要么收緊到 0.1%。提問：如果驗(yàn)證批原料這個(gè)質(zhì)量數(shù)據(jù)是很好的，按照法規(guī)要求，這個(gè)指標(biāo)是很寬泛，那么小試通過加標(biāo)實(shí) 驗(yàn)，證明這個(gè)指標(biāo)做到后面是沒有影響的?？梢悦?？解答：可以，就是合理的數(shù)據(jù)，可以用小試加標(biāo)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持寬泛指標(biāo)是合理的。案例 1：原料 TH-9官方要求：批生產(chǎn)數(shù)據(jù)和實(shí)際生產(chǎn)指標(biāo)是不匹配的。舉例，實(shí)際單雜水平0.01%，指標(biāo)控制在 5%，實(shí)際總雜水平 0.25%，指標(biāo)控制在 7%，要

14、求提供指標(biāo)設(shè)計(jì)依據(jù)，或者收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)證明。我們實(shí)際：我們數(shù)據(jù)確實(shí)很好， 0.01%，但后面有生產(chǎn)數(shù)據(jù)。 我們措施：首先收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)，如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)有沒有比較高的數(shù)據(jù)（3%）做到后面也是可行的。生產(chǎn)數(shù)據(jù)是最好、最直接的理由，如果沒有生產(chǎn)數(shù)據(jù)，可以提供小試等數(shù)據(jù)來支持 5%做到后面是沒有問題的。如果確實(shí) 沒有數(shù)據(jù)、又不想做實(shí)驗(yàn)，則根據(jù)后面的生產(chǎn)數(shù)據(jù)適當(dāng)?shù)氖站o一點(diǎn)。案例 2：安利生產(chǎn)中間體官方要求：要求收緊限度或提供指標(biāo)設(shè)計(jì)依據(jù)我們實(shí)際：雜質(zhì) A 5%，雜質(zhì) B 1%，實(shí)際水平 0.1% 我們措施：通過小試加樣實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。同時(shí)適當(dāng)?shù)氖站o了點(diǎn)。將這些數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給官方。 案例 3： 異構(gòu)體的指標(biāo)引用要求：

15、ANDA，文件遞交后先經(jīng)過初步審核，如果出現(xiàn)關(guān)鍵缺陷項(xiàng)是拒收的。這里有個(gè)問題，如果設(shè)定一 個(gè)指標(biāo)，而沒有一個(gè)合理的依據(jù)，且高于界定限度（一般指標(biāo)限度是0.15%）ANDA拒收。我們的一個(gè)成品恩笛卡威，當(dāng)初制定對(duì)映異構(gòu)體0.2%指標(biāo)， 0.2%明顯高于 0.15%，這個(gè)時(shí)候，收緊到0.15%，提供依據(jù) 0.2%是合理的。試著找一些文獻(xiàn)或者看原研數(shù)據(jù)0.2%是合理的，都沒找到，最后考慮收緊到 0.15%.制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的思考： 驗(yàn)證批起始物料盡量不要最好的；制定指標(biāo)的時(shí)候盡量結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)水平，如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)確實(shí)很好，而想制 定很寬泛指標(biāo)，則必須有研發(fā)數(shù)據(jù)支持，如加樣試樣，證明高于指標(biāo)水平，做到后面也是

16、合格的；現(xiàn)在最嚴(yán) 重的問題，如回收溶劑，我們的質(zhì)量數(shù)據(jù)都是 99.0%，而指標(biāo)是 60%、70%.這樣的數(shù)據(jù)都不好交出去?；厥?溶劑質(zhì)量水平既然這么好，為什么要制定在60%？告訴我們，回收溶劑真正到達(dá)了什么水平，用這個(gè)水平做驗(yàn)證。排名第四：雜質(zhì)控制策略（現(xiàn)在很熱門的） 官方要求：對(duì)產(chǎn)品研發(fā) QbD 要求越來越深入嚴(yán)格，需要考察我們?cè)诋a(chǎn)品研發(fā)過程中如何從工藝設(shè)計(jì)的角度考 慮在生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)。雜質(zhì)考慮范圍越來越廣了，源頭開始從起始物料的合成開始考慮，起始物 料的合成會(huì)引入哪些雜質(zhì)；起始物料和中間體反應(yīng)不完全會(huì)帶入的雜質(zhì)；起始物料和中間體的雜質(zhì)會(huì)產(chǎn)生的 后續(xù)反應(yīng)帶入的雜質(zhì)（以前考慮很少，官

17、方很注視這塊），起始物料和中間體本來制定了已知的含量較大的 雜質(zhì)；副反應(yīng)產(chǎn)物雜質(zhì)；降解產(chǎn)物雜質(zhì)；藥典要求的雜質(zhì)，文獻(xiàn)報(bào)道的雜質(zhì)都需要我們?nèi)ピu(píng)估去控制。對(duì)產(chǎn) 品研發(fā)提供了更高的要求。案例 1：問題：度洛西汀起始原料異構(gòu)體的控制。起始物料里的異構(gòu)體控制在0.5%的指標(biāo)，對(duì)應(yīng)中間體的異構(gòu)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制在 8%的指標(biāo)，粗品中異構(gòu)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定在1.3%的指標(biāo)官方要求：為什么后面兩步中異構(gòu)體，顯著高于起始物料中的異構(gòu)體。我們解釋：從化學(xué)合成角度來解釋，不僅起始物料異構(gòu)體會(huì)產(chǎn)生下一步異構(gòu)體，同時(shí)該步反應(yīng)在強(qiáng)堿性條件 下，中間體會(huì)消旋產(chǎn)生異構(gòu)體，所以會(huì)比原來高；同時(shí)結(jié)合檢測(cè)數(shù)據(jù)，我們實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)的確比較高。

18、粗品 中 1.3%，我們解釋通過后面反應(yīng)，有一個(gè)清除過程，所以，粗品中數(shù)據(jù)要低于中間體的數(shù)據(jù)。案例 2： 問題：氯吡格雷，起始物料中制定了一個(gè)已知雜質(zhì)指標(biāo)要求甲磺酰氯和甲磺酸總和不高于 3.0% 官方要求：甲磺酰氯這么高的水平，在下一步反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)雜質(zhì)，那么如何控制這個(gè)雜質(zhì)？ 我們解釋：以前，在中間體 CT-05 中，根本沒有考慮在上一步的已知雜質(zhì)會(huì)發(fā)生反應(yīng)帶到下一步中間體里 面?，F(xiàn)在官方明確告訴有這個(gè)雜質(zhì)，有這個(gè)反應(yīng)，為什么不去考慮，要求提供控制策略。我們的工作：拿到這個(gè)雜質(zhì)。在 CT-05里面進(jìn)行一個(gè)分析，看在 CT-05里面的殘留水平，根據(jù)殘留水平，再 進(jìn)行控制。簡單說，就是提供控制

19、策略?，F(xiàn)在官方提問的趨勢(shì)，把前一步中間體雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的很高， 然后不去考慮下一步變化了，現(xiàn)在我們要看它下一步變成什么了，如何控制的。案例 3： 問題：起始物料控制。官方要求：要求在成品或中間體里增加一個(gè)起始物料Stem-3還原物控制，確保該雜質(zhì)在成品里符合Q3A里推薦的水平 我們解釋：在做一個(gè)產(chǎn)品是，我們首先要排查起始物料在成品中的殘留情況，及控制策略。在做鹽酸鹽時(shí)做 過排查的，但做帕羅西汀甲磺酸鹽時(shí)沒有排除，讓官方抓住，質(zhì)問在成品里如何控制的，能不能達(dá)到要求。 起始物料首先考慮在第一個(gè)中間體里存不存在，首選在起始物料引入的中間體里控制。目前做法，排除法， 在成品里采取一個(gè)方法檢測(cè)，看起始

20、物料存不存在?，F(xiàn)在官方建議首選有關(guān)物質(zhì)方法，中間體有中間體有關(guān) 物質(zhì)的方法，成品有成品有關(guān)物質(zhì)的方法。有關(guān)物質(zhì)方法好處，現(xiàn)在檢測(cè)幾批不存在，萬一有存在的時(shí)候， 也可以用這個(gè)方法檢測(cè)得到，可以控制。如果用其他方法測(cè)，若有，是增加該方法來檢測(cè)，還是更換原來檢 測(cè)方法？案例 4：問題：藥典指點(diǎn)雜質(zhì)，列入申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)控制。藥典USP指定雜質(zhì)G,官方要求：雜質(zhì) G聲明在申報(bào)工藝中不存在，然而雜質(zhì)G是USP指定的雜質(zhì)，要證明該有關(guān)物質(zhì)分析方法可以檢測(cè)雜質(zhì)G,可以當(dāng)成該分析方法中未指定雜質(zhì)（單雜）來控制。我們實(shí)際：這個(gè)雜質(zhì) G 不是我們工藝中的雜質(zhì)，不想定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。我們現(xiàn)在是帕羅西汀甲磺酸鹽，而 雜質(zhì) G

21、 是帕羅西汀鹽酸鹽中的雜質(zhì)。雜質(zhì)控制思路： 雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理，在申報(bào)工藝中產(chǎn)生的幾率大不大。獲得（買、合成）該雜質(zhì)。開發(fā)合適的分析方法。這個(gè)方 法需要驗(yàn)證。然后用這個(gè)分析方法去檢查周批數(shù)據(jù)，再根據(jù)雜質(zhì)檢測(cè)水平，考慮是否定入指標(biāo)。若該雜質(zhì)在 中間體中確實(shí)存在且含量較高，還要考慮雜質(zhì)后續(xù)反應(yīng)，生成的新雜質(zhì)在成品中如何檢測(cè)控制。即雜質(zhì)控制 策略需要從其來源開始跟蹤，后來過程中變成什么了，流向哪里了，在哪里得到控制。排名第五：增加對(duì)成品晶型的控制官方要求：要求在放行和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)中增加XRD的控制的晶型研制品，晶型控制要列出特征值，若紅外能區(qū)分晶型，也要列出特征峰特征值。案例 1： 安地生 官方要求：在放行

22、和溫度性中增加 XRD的指標(biāo)，檢測(cè)，給出具體的 XRD值，監(jiān)測(cè)產(chǎn)品是符合晶型要求的。 案例 2： 度洛西汀官方要求：需要增加XRD控制 理由：度洛西汀因存在幾種晶型，且水溶性較差，水溶性較差對(duì)制劑的溶出等是有影響的。因?qū)χ苿┑馁|(zhì)量 影響，考慮原料成品質(zhì)量指標(biāo)，要求增加XRD控制。提問：有些有機(jī)物本身有好幾種晶型，在生產(chǎn)、存放過程中會(huì)有簡單轉(zhuǎn)晶的現(xiàn)象，在注冊(cè)制定質(zhì)量的時(shí)候就 規(guī)定其他晶型不高于多少。解答：在后續(xù)通過ICH檢測(cè)簇，怎樣考慮定性、定量的必要性。案例 3： 氯吡格雷 官方要求：在放行和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)中有把符合晶型I的紅外的特征峰放進(jìn)去或在放行和溫度性中增加XRD控制，來確保晶型。理由：但我

23、們?cè)诜判泻头€(wěn)定性中并沒有把紅外的特征峰放進(jìn)去。就是特征峰是什么，確定晶型。我們解釋：在注冊(cè)時(shí)不想加 XRD檢測(cè)來控制晶型，我們理由是紅外是可以控制晶型的，案例4：案例 4：氫氯噻嗪官方要求：在放行和溫度性中增加 XRD控制，以確保產(chǎn)品在放行和歸檔的時(shí)候晶型還是一致的。 理由：有一篇文獻(xiàn)，報(bào)道氫氯噻嗪是存在多晶型的 我們解釋：查閱一些晶型報(bào)道，發(fā)現(xiàn)沒有，故對(duì)晶型控制沒有做過多的分析。 反思：在產(chǎn)品研發(fā)的過程中，我們要不斷的查閱文獻(xiàn)資料。雖然前期沒有晶型報(bào)道，但隨著對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)深 入現(xiàn)在有晶型報(bào)道了，那么我們肯定也要對(duì)晶型研究控制。 官方提出控制晶型，那么控制晶型的必要性在哪？如何判定？參考 IC

24、H Q6A 里的檢測(cè)樹 對(duì)于原料藥要進(jìn)行晶型篩選，看其是否有不同的晶型生成 若不會(huì)產(chǎn)生不同晶型，則不需要控制；若會(huì)產(chǎn)生不同晶型，則要對(duì)不同的晶型進(jìn)行鑒別了，XRD電鏡、紅外、DSC不同的晶型的特性考察，溶解性、熔點(diǎn)等。若特性是一樣的，也不需要控制；若特性是不一樣 的，則考慮會(huì)不會(huì)影響制劑產(chǎn)品的安全性、有效性、功能性。如果不影響，不同晶型也無需控制；如果影 響，貝【J需要設(shè)定晶型控制指標(biāo)，我們需要晶型I還是H。案例 1: 制劑用原料藥做出后進(jìn)行一些性能檢測(cè)。這些性能測(cè)試能不能足夠控制晶型比例的發(fā)生變化。晶型變化，溶 出度也變化。如溶出度不一樣，晶型也不一樣。如果溶出度控制能夠判定晶型有沒有發(fā)生變

25、化，會(huì)不會(huì)有影 響，則可以通過溶出度來控制；如果這些性能測(cè)試不能排除制劑成型過程中晶型發(fā)生了變化，則需要在制劑 的穩(wěn)定性中監(jiān)控晶型。隨著穩(wěn)定性的進(jìn)行，晶型是否發(fā)生變化。若晶型發(fā)生變化，則考察會(huì)不會(huì)影響制劑的 安全性、有效性、功能性。如果不影響，則不需進(jìn)行晶型控制；若有影響，則需要制定一個(gè)接受限度，來確 保制劑的安全性、有效性、功能性。所以有些產(chǎn)品官方、客戶要求我們要控制另外一個(gè)晶型的比例。原因是 另外一個(gè)晶型制成制劑后對(duì)安全性、有效性、功能性是有影響的。提問：晶型比例 5%，這個(gè)指標(biāo)可以接受嗎？ 解答：指標(biāo)是否能接受需要考慮制劑的產(chǎn)品做到成型時(shí)制劑的安全性是否收到影響。 提問：制備奈韋拉平無水

26、物，但奈韋拉平半水晶型比例 5%解答：相當(dāng)于增加了一個(gè)雜質(zhì)。排名第六：對(duì)微粉工藝的要求 對(duì)微粉工藝要求，以前按照客戶要求進(jìn)行微粉。制劑一般是微粉，普通粉碎很少?，F(xiàn)在官方要求：考察微粉對(duì)產(chǎn)品晶型、DAC的影響，要求微粉前后 XRD的對(duì)比，證明微粉對(duì)產(chǎn)品晶型是沒有影響的； 2、提供微粉工藝描述； 3、提供微粉穩(wěn)定性研究，而且要關(guān)注晶型和DAC案例 1： 微粉的原料藥用于制劑的生產(chǎn)，然后組成條件，復(fù)驗(yàn)期參考普通粉的數(shù)據(jù)，官方要求組成條件，復(fù)驗(yàn)期參考 微粉的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。同時(shí)官方要求晶型和顆粒度跟穩(wěn)定性相關(guān)的參數(shù)應(yīng)該在穩(wěn)定性的時(shí)候考察。當(dāng)微粉顆粒 度 10 微米的時(shí)候，顆粒度很重要了，是和穩(wěn)定性相關(guān)的一

27、個(gè)參數(shù)。 DMF 中通常需要提供微粉數(shù)據(jù)。案例 2： 達(dá)比加群酯：沒有提供微粉的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 反思：在研發(fā)時(shí)我們要把微粉、普通粉的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提供進(jìn)去。不同顆粒度的穩(wěn)定性，官方明確要求不能留 樣備用檢測(cè)排名第七：標(biāo)準(zhǔn)品官方要求：用官方標(biāo)準(zhǔn)品，當(dāng)然沒問題。通常問題在自制標(biāo)準(zhǔn)品，1、自制標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)構(gòu)缺陷的要求，2、自制標(biāo)準(zhǔn)品與官方標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比的要求，3、自制標(biāo)準(zhǔn)品含量標(biāo)定的要求案例 1：答缺陷信：對(duì)增加的一個(gè)雜質(zhì)，做雜質(zhì)研究排查，限度驗(yàn)證等物質(zhì)結(jié)構(gòu)。 官方要求：任何方法驗(yàn)證過程中雜質(zhì)需要提供結(jié)構(gòu)確認(rèn)的資料。案例 2：我們?nèi)毕荩鹤灾茦?biāo)準(zhǔn)品雜質(zhì) B,我們只做了一個(gè) MS對(duì)比。分子量是一樣的，不能確保自制標(biāo)

28、準(zhǔn)品和官方標(biāo) 準(zhǔn)品的結(jié)構(gòu)是一致的。因?yàn)樽灾茦?biāo)準(zhǔn)品和官方標(biāo)準(zhǔn)品有時(shí)候在成鹽的方式上是不一樣的，硫酸鹽和鹽酸鹽在 紅外上是不一致的。故只做了一個(gè) MS。官方回答： MS 對(duì)比不是一個(gè)專屬性對(duì)比，應(yīng)該進(jìn)行專屬性對(duì)比。應(yīng)對(duì)方式：實(shí)在沒辦法了起碼還要做 LC-MS或者提供紅外圖譜（當(dāng)晶型不同了可以轉(zhuǎn)化一下）案例 3：我們?nèi)毕荩弘s質(zhì)C、雜質(zhì)F在方法驗(yàn)證時(shí)用到，雜質(zhì) C、F在放行時(shí)沒用，結(jié)構(gòu)確認(rèn)和 COA信息資料都沒有。 反思：分析方法驗(yàn)證用到的所有標(biāo)準(zhǔn)品都需要有結(jié)構(gòu)確認(rèn)和COA資料。案例 4：我們?nèi)毕荩鹤灾茦?biāo)準(zhǔn)品含量標(biāo)定的具體過程 官方要求：自制標(biāo)準(zhǔn)品含量標(biāo)定的具體過程 自制標(biāo)準(zhǔn)品含量標(biāo)定的要求，自制標(biāo)準(zhǔn)

29、品是作為基本標(biāo)準(zhǔn)的，如果標(biāo)準(zhǔn)品的含量都不準(zhǔn)，那后面的定量分析 就沒有了意義。故官方強(qiáng)調(diào)自制標(biāo)準(zhǔn)品含量標(biāo)定的具體過程是什么樣子的。自制標(biāo)準(zhǔn)品中的水分，成鹽形 式，鹽酸鹽和甲磺酸鹽的轉(zhuǎn)換方式怎樣。即含量轉(zhuǎn)換標(biāo)定過程要呈現(xiàn)清楚，說明標(biāo)定的含量是準(zhǔn)確的、可靠 的。反思：針對(duì)官方標(biāo)準(zhǔn)品提出要求，不僅僅放行標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)需要結(jié)構(gòu)確證和QA,用于排查驗(yàn)證、限度驗(yàn)證、分析驗(yàn)證中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品都需要結(jié)構(gòu)確證并提供報(bào)告單。自制標(biāo)準(zhǔn)品和官方標(biāo)準(zhǔn)品的對(duì)比至少要一個(gè)專屬對(duì) 比，自制標(biāo)準(zhǔn)品含量標(biāo)定過程必須準(zhǔn)確可靠。排名第八：分析方法和驗(yàn)證的要求官方要求：1、含量的RRC要求參考usp 6.1- 2246; 2、要增加靈敏度的確

30、可；3、限度方法驗(yàn)證也要增加穩(wěn) 定性、耐用性驗(yàn)證案例 1 ：含量分析方法驗(yàn)證，提供數(shù)據(jù)理論，根據(jù) usp6201 ，兩個(gè)分析員結(jié)果 1.2%、 1.8%，而指標(biāo)是 5 針系統(tǒng)適用性 0.73%案例 2：有關(guān)物質(zhì)HPLC GC要求增加靈敏度報(bào)告限，殘留溶劑等案例 3：限度驗(yàn)證方法，要求補(bǔ)充溶液穩(wěn)定性和耐用性的要求。案例 4：方法驗(yàn)證QL,定量限的要求，定量限的回收率，定量限也要做到準(zhǔn)確度里面，在定量限水平回收率也是要達(dá) 到要求的?？偨Y(jié)：分析方法完整性，驗(yàn)證完整性需要考慮含量HPLC的要求，同時(shí)考慮usp要求，若做不到，在前期做方法的時(shí)候就需要調(diào)整。系統(tǒng)適用性是靈敏度溶液調(diào)試進(jìn)去，拖尾因子。對(duì)于驗(yàn)

31、證要嚴(yán)格按照ICH Q2的要求進(jìn)行。排名第九：第一類金屬催化劑的控制要求，相當(dāng)于第一類溶劑，基因毒性雜質(zhì)。 官方要求：在起始物料、中間體、成品中進(jìn)行控制。收集多批數(shù)據(jù)證明。當(dāng)工藝變更時(shí)需要考慮進(jìn)去。 采取 QMA 指導(dǎo)原則：1 、在工藝中沒有直接用到，可以不定入指標(biāo)2、在最后一步合成之前用到的，可以不定入成品指標(biāo)，但需要定入中間體指標(biāo)3、 在最后一步合成引入，那么必須定入成品指標(biāo)，若有多批成品結(jié)果都不高于限度30%要求，考慮跳檢。排名第十：強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)要求每個(gè)產(chǎn)品必做強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)象是很多產(chǎn)品做了強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)，但任何條件任何東西都沒有降解出來。強(qiáng) 制降解實(shí)驗(yàn)的目的是不是看強(qiáng)制條件下穩(wěn)定性，而是看分析方法是否具有穩(wěn)定性的指示性。如果什么東西沒 有降解出來，那么怎么證明分析方法能夠檢測(cè)那些降解出來的產(chǎn)物。官方