表皮極性和極性蛋白在銀屑病中探究進(jìn)展

1、表皮極性和極性蛋白在銀屑病中探究進(jìn)展【摘要】表皮極性的建立是角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、 分化的重要環(huán)節(jié)，其喪失和紊亂是一些病理生理過(guò)程產(chǎn)生的 生物學(xué)基礎(chǔ)。銀屑病是一種常見(jiàn)的由遺傳背景控制的、慢性 炎癥性、免疫性、良性增殖性疾病，具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)等 特點(diǎn)，這些與其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜關(guān)系密切。本文綜述了與銀屑 病相關(guān)的極性蛋白研究進(jìn)展，目前的研究可能會(huì)引起銀屑病 方面的突破?！娟P(guān)鍵詞】極性蛋白；緊密連接；銀屑病細(xì)胞極性是因細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和細(xì)胞器等不對(duì)稱分布而造 成的細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性。近些年來(lái)越來(lái)越多的研究 表明，細(xì)胞極性在細(xì)胞分裂、增殖中起著重要的調(diào)控作用， 其喪失也極可能是癌癥病理發(fā)病和特定發(fā)育不良的生

2、物學(xué) 基礎(chǔ)。作為一種表皮良性增殖性疾病-銀屑病，其發(fā)病機(jī)制 是否與表皮極性的改變有關(guān)，目前就有關(guān)國(guó)內(nèi)外極性蛋白在 銀屑病的研究做一綜述，為開(kāi)辟新的治療途徑提供相應(yīng)依 據(jù)。1表皮細(xì)胞極性及相關(guān)極性蛋白細(xì)胞極性是因細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和細(xì)胞器等不對(duì)稱分布而造 成的細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性，是包括不對(duì)稱和對(duì)稱分 裂、遷移、細(xì)胞免疫、神經(jīng)傳導(dǎo)等眾多重要細(xì)胞活動(dòng)的基礎(chǔ)。 上皮細(xì)胞極性主要是隨著緊密連接在內(nèi)的細(xì)胞連接的形成 逐漸產(chǎn)生。緊密連接將細(xì)胞分隔成頂端和底部?jī)纱蠼Y(jié)構(gòu)域， 蛋白質(zhì)和脂類等物質(zhì)在這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中存在不對(duì)稱分布，因 此緊密連接在細(xì)胞極性形成過(guò)程中起到了重要作用。在單層上皮和內(nèi)皮中關(guān)于緊密連接和極性蛋白

3、的研究 比較多，而關(guān)于表皮緊密連接和極性蛋白方面的研究直到近 些年才出現(xiàn)。首次描述是1998年在哺乳動(dòng)物小鼠表皮中， 2001年在人類表皮中發(fā)現(xiàn)了緊密連接結(jié)構(gòu)及相關(guān)蛋白 occludin、z0t （zonula occludens-1） 1-2 o 隨后大量 極性蛋白在表皮中被發(fā)現(xiàn)，例如tricellulin. claudin家 族、jam-a以及一些緊密連接斑塊蛋白（緊密連接受體蛋白 zo-2； mupp-1和一些與緊密連接相關(guān)的一些細(xì)胞極性蛋白 apkc, par3 和 par6） 3。表皮作為上皮的一種類型，由復(fù)層鱗狀上皮構(gòu)成，細(xì)胞 之間主要依靠粘附連接（橋粒和半橋粒）相互連接4。橋 粒

4、使角質(zhì)形成細(xì)胞之間相互連接，半橋粒則將基底細(xì)胞固定 在基底膜帶上，也是表皮與真皮之間的連接。然而在表皮細(xì) 胞顆粒層發(fā)現(xiàn)大量極性蛋白聚集，形成了典型的緊密連接， 這些極性蛋白也分布在表皮附屬器和真皮血管5-6 o對(duì)角 質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行高鈣培養(yǎng)（誘導(dǎo)細(xì)胞間連接的形成）也發(fā)現(xiàn) 細(xì)胞間形成良好的緊密連接。構(gòu)成表皮極性重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的緊密連接具有將細(xì)胞聯(lián) 合成整體的機(jī)械作用，加強(qiáng)細(xì)胞間的連接，使細(xì)胞不易受破 壞。一方面，具有調(diào)控離子、溶液、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等 從細(xì)胞一側(cè)擴(kuò)散到另一側(cè)的屏障作用；另一方面，連續(xù)地環(huán) 繞細(xì)胞頂端，阻止了細(xì)胞膜頂端和基底側(cè)面成分的相互混 合，對(duì)保持細(xì)胞極性有重要作用7。極性蛋白除

5、了構(gòu)成緊 密連接、保護(hù)細(xì)胞免受破壞的作用外，近些年研究發(fā)現(xiàn)其與 細(xì)胞增殖分化有關(guān)。極性蛋白參與傳遞和接收細(xì)胞內(nèi)信號(hào)， 因此可調(diào)節(jié)上皮分化和增值8。jam-a缺陷的小鼠小腸上皮 增殖和凋亡率明顯上升，表明其可能與細(xì)胞增殖有密切關(guān)系 9o在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中zo-1, claudin和jam-a的表達(dá) 水平異常，提示這些蛋白可能與表皮腫瘤細(xì)胞的異常增殖有 關(guān)10。2銀屑病銀屑病俗稱'牛皮癬”，是一種以表皮過(guò)度增生和真皮 炎癥為特征的常見(jiàn)皮膚病。在一定遺傳背景的基礎(chǔ)上，多種 致病因子刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)引起以t細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫功 能紊亂，炎癥細(xì)胞移行到表皮并在局部浸潤(rùn)，造成局部炎癥 和角質(zhì)形成細(xì)

6、胞異常增生，導(dǎo)致銀屑病皮損病理改變。臨床 癥狀以皮疹上覆蓋銀白色鱗屑、剝開(kāi)后有薄膜現(xiàn)象和點(diǎn)狀出 血為主要特征，部分患者伴有關(guān)節(jié)病變。銀屑病屬于高發(fā)病種，全球患病率為2. 7%,呈逐年增高 趨勢(shì)11。銀屑病治愈率低、易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響了患者 的生活質(zhì)量，這與其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜關(guān)系密切。銀屑病發(fā)病機(jī) 制復(fù)雜，有多基因遺傳背景，涉及到免疫、炎癥、細(xì)胞增殖 與凋亡、神經(jīng)介質(zhì)等多方面因素?；蚍矫妫喊l(fā)現(xiàn)了許多銀 屑病易感基因hla-c基因、cdsn基因、cmrf35等；免疫方 面：參與銀屑病皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要涉及淋巴細(xì) 胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞等，細(xì)胞因子、趨化因子 （如il-1、2、10、

7、27）也起到了重要作用12 o越來(lái)越多 的證據(jù)表明，細(xì)胞極性在細(xì)胞分裂、增殖中起著重要的調(diào)控 作用，其喪失也極可能是癌癥病理發(fā)病和特定發(fā)育不良的生 物學(xué)基礎(chǔ)。表皮極性的建立是角質(zhì)細(xì)胞增殖、分化的重要環(huán) 節(jié)，作為一種表皮良性增殖性疾病-銀屑病，其發(fā)病機(jī)制是 否與表皮極性的改變有關(guān)，目前這方面的研究還有很大空 間。3與銀屑病相關(guān)的極性蛋白細(xì)胞極性的建立和維持對(duì)胚胎發(fā)生和個(gè)體發(fā)育是必需 的。然而，這些不對(duì)稱性并非一成不變，在發(fā)育過(guò)程和正常 的生理?xiàng)l件下它們之間能發(fā)生轉(zhuǎn)換，在病理?xiàng)l件下，這些極 性轉(zhuǎn)變失控會(huì)造成對(duì)機(jī)體嚴(yán)重危害13-14 o銀屑病是以表 皮過(guò)度增生，局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的非惡性增殖性皮

8、膚 病，其發(fā)病是否跟表皮極性紊亂有關(guān)，學(xué)者們進(jìn)行了相關(guān)的 研究，見(jiàn)表lo2001年pummi等2發(fā)現(xiàn)z0-1在正常皮臍組織中位于顆 粒層及棘細(xì)胞層上部，而在尋常型銀屑病表皮組織中則分布 于表皮全層，其mrna水平也較正常組織明顯增多；2003年 zhou等15在尋常型銀屑病組織中對(duì)e-cadherin、 t-cadherin、p-cadherin 進(jìn)行檢測(cè) e-cadherin 在正常組織 和尋常型銀屑病患者皮損中的定位不同，t-cadherin在正常 組織表達(dá)水平明顯高于尋常型銀屑病患者皮損組織， p-cadherin在銀屑病患者皮損中分布于表皮全層其蛋白表 達(dá)水平明顯高于正常組織。2007

9、年pelonen等13發(fā)現(xiàn)主要 定位在正常表皮顆粒層occludin分布在尋常型銀屑病組織 表皮全層，在正常組織的表達(dá)水平明顯低于尋常型銀屑病患 者皮損組織。claudio家族也逐漸在尋常型銀屑病組織中檢 測(cè)到，家族中蛋白有各自不同的變化。與正常組織相比，尋 常型銀屑病組織不僅發(fā)生了極性蛋白的變化，完整的緊密連 接結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化16。2009年nina等提出這樣一個(gè)理 論：表皮緊密連接蛋白的變化是尋常型銀屑病發(fā)病的一個(gè)早 期事件，這種定位變化在斑塊型銀屑病患者得到緩解后又會(huì) 恢復(fù)到正常定位17。這一觀點(diǎn)的提出更新了銀屑病發(fā)病機(jī) 的研究，使銀屑病的發(fā)病機(jī)制不在局限于遺傳、免疫等方面。 occl

10、udin是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)并被克隆的緊密連接跨膜蛋白，人 類occludin蛋白基因定位于5ql3. 1 18 o上皮細(xì)胞通過(guò) occludin蛋白封閉細(xì)胞間隙，并與z0-1等結(jié)合形成緊密連 接的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。在表皮occludin蛋白主要位于顆粒層，最 初也被認(rèn)為是角質(zhì)形成細(xì)胞緊密連接形成的標(biāo)志，后來(lái)發(fā)現(xiàn) occludin并不僅僅是緊密連接形成所必需結(jié)構(gòu)蛋白，更是緊 密連接形成過(guò)程中的調(diào)控蛋白19-20 o上皮細(xì)胞通過(guò) occludin蛋白封閉細(xì)胞間隙，并與z0-1等結(jié)合形成tj的基 礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。claudin家族蛋白是繼occludin后被發(fā)現(xiàn)的第二類緊密 連接跨膜蛋白，它屬于一個(gè)多基因家族，到目前為

11、止，已有 24種claudin成員被發(fā)現(xiàn)21。claudin家族有4個(gè)疏水跨 膜區(qū)，兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)形結(jié)構(gòu)和位于胞質(zhì)中的竣基端、氨基端。 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域?qū)τ诰o密連接條帶形成和離子通透選擇性具 有重要作用，相鄰的claudin的細(xì)胞結(jié)構(gòu)域可以相互作用， 封閉細(xì)胞間隙。claudin-1 > claudin-7分布在皮膚全層。 claudin-1被認(rèn)為是角質(zhì)形成細(xì)胞緊密連接的骨架蛋白。在 動(dòng)物水平上claudint全敲除的老鼠是胚胎致死的，致死的 原因是由于幼鼠無(wú)法形成正常的皮膚組織，在胚胎中流失大 量水分而死亡22。在皮膚組織中，claudin-6過(guò)表達(dá)小鼠 表現(xiàn)為角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖及表皮和毛囊分

12、化異常，表明 claudin-6與表皮細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)23。值得注意的 是表皮鱗狀細(xì)胞癌以細(xì)胞增殖和分化異常為特點(diǎn)，被檢測(cè)為 claudin-1蛋白下調(diào)，這表明claudin-1可能引起了細(xì)胞增 殖和分化的異常8。z0-1是1986年發(fā)現(xiàn)的與緊密連接相關(guān)的蛋白。近年來(lái) 發(fā)現(xiàn)其與維持和調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞之間的連接和屏障功能有關(guān)， 還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、維持上皮極性、細(xì)胞增殖分化、 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等重要過(guò)程。由于z0-1結(jié)構(gòu)和功能與緊密連 接其他成員密切相關(guān)，多數(shù)情況下只要z0-1受到破壞，緊 密連接的功能多隨之變化，故z0-1常被用來(lái)作為觀察各種 組織緊密連接屏障功能和通透性功能的指標(biāo)。z0-1能

13、與其同 源體z0-2、z0-3 一起，為緊密連接的許多跨膜蛋白和細(xì)胞 緊密連接蛋白搭建具有連接作用的腳手架樣平臺(tái)2。cadherin是細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白超家族，在鈣離子參 與下，黏附于相鄰細(xì)胞，參與機(jī)體內(nèi)許多生物過(guò)程，其功能 主要包括調(diào)節(jié)鈣離子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附、細(xì)胞極性及形態(tài)形 成，參與細(xì)胞間的識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，腫瘤形成過(guò)程中也 常伴有cadherin異常表達(dá)。cadherin家族中的不同分子在 皮膚組織中有著不同的表達(dá)，它們?cè)谄つw生理和病理過(guò)程中 起到不同的作用24 o philippova等25發(fā)現(xiàn)t-cadherin 在鱗狀細(xì)胞癌及其癌前病變光化性角化癥患者表達(dá)均顯著 下調(diào)，t-cad

14、herin作為一個(gè)獨(dú)特的鈣黏蛋白在介導(dǎo)細(xì)胞黏附 抑制惡性增殖性疾?。ㄈ缒[瘤）生長(zhǎng)等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作 用。p-cadherin在表皮的功能可能與基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的 黏附和組織發(fā)育有關(guān)26。在高分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞表面 p-cadherin表達(dá)增多且在腫瘤組織外層細(xì)胞比內(nèi)層表達(dá)多， 而腫瘤外層細(xì)胞增殖活性要高于內(nèi)層，提示p-cadherin與 細(xì)胞增殖功能有關(guān)。jams是被發(fā)現(xiàn)的一種緊密連接跨膜蛋白，包含四個(gè)成員 jam-a, jam-b, jam-c和jam-lo jams蛋白不僅表達(dá)在上皮 細(xì)胞中，在其他細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板中也存在 表達(dá)，在表皮組織jam-a分布于表皮的全層27

15、o在皮膚鱗 狀細(xì)胞癌中jam-a的表達(dá)水平顯著增高，提示jam-a可能與 表皮腫瘤細(xì)胞的異常增殖有關(guān)10 o4展望不同的極性蛋白在尋常型銀屑病中的變化不同，這些已 經(jīng)報(bào)道的極性蛋白大部分是一些結(jié)構(gòu)蛋白，然而它們上游的 一些調(diào)節(jié)蛋白在銀屑病中還沒(méi)有太多相關(guān)報(bào)道。這些上游的 極性調(diào)節(jié)蛋白在細(xì)胞緊密連接過(guò)程中也起到了非常重要的 作用，當(dāng)其受到異常刺激，將引起上皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞極性 改變、細(xì)胞不對(duì)稱分裂及細(xì)胞遷徙性等改變28。在銀屑病 中一部分極性蛋白改變的原因目前還需要進(jìn)一步的研究，這 些將使人們對(duì)銀屑病病因和發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí)。參考文獻(xiàn)1 morita k, itoh m, saitou m,

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