(整理集錦)提高藥物生物利用度的方法..

1、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)是基于藥物的溶解度及膜通透性對(duì)所有藥物進(jìn)行科學(xué) 分類(lèi)的系統(tǒng)，共分成4類(lèi)：高溶解性和高透膜性（I類(lèi)）、低溶解性和高透膜性（U類(lèi)）、高溶解性和低透膜性（川類(lèi)）和低溶解性和低透膜性（W類(lèi)）。高溶解性和低透膜性（川類(lèi)）藥物主要包括蛋白質(zhì)、多肽、核酸、多糖、皂 苷類(lèi)藥物等，多為基因工程藥物或傳統(tǒng)中藥中水溶性活性成分。某些水溶性的藥物，藥物極性太強(qiáng)，油水分配系數(shù)太低，反而導(dǎo)致藥物不利 于吸收，而且藥物腸道不穩(wěn)定，因此在提高該類(lèi)藥物生物利用度方法：1.極性或親水性藥物由于油水分配系數(shù)低或跨膜擴(kuò)散能力差而不能有效地分配到小腸壁細(xì)胞膜，吸收差，可加入過(guò)量反離子與該藥物合用， 從而可以形成 親脂

2、性較強(qiáng)的離子對(duì)而促進(jìn)吸收；2.如果由于藥物分子結(jié)構(gòu)中氫鍵數(shù)目較多導(dǎo)致透膜速率下降時(shí)，可加入促 滲劑改善膜滲透性；3.制備磷脂復(fù)合物解決某些藥物生物度差的方法之一?？筛淖兯幬锏挠退?分配系數(shù)，親水藥物制成復(fù)合物后大都親脂性增強(qiáng)， 且磷脂復(fù)合物在水中可分散 成極小的囊泡結(jié)構(gòu)利于透過(guò)生物膜。例如苦參素4.制備脂質(zhì)體，利用脂質(zhì)體也可提高藥物的生物利用度，減少藥物的降解。5.制備自乳化給藥系統(tǒng)， 例如山地明口服自乳化給藥系統(tǒng)， 藥劑微乳史上 的成功案例。6.制備口服納米粒給藥系統(tǒng)，利用納米粒子的效應(yīng)，直接被細(xì)胞膜胞飲或 吞噬，通過(guò)生物膜而被吸收。一些大分子多肽類(lèi)物同樣存在生物利用度低和易失 活降解的情況

3、例如胰島素，有將其制成固體脂質(zhì)納米粒的報(bào)道，可以借鑒一下。7.制劑學(xué)方法：將該類(lèi)藥物做成片劑后包裹腸溶衣，避免或大大降低腸道 菌群或酶對(duì)主要的水解破壞。8.化學(xué)修飾，如制備前體藥物參考文獻(xiàn)吳誠(chéng)，王玲，劉麗宏.提高難透膜水溶性藥物口服生物利用度的方法研究進(jìn)展， 國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2012.39（4）:298賀然，劉國(guó)琴，李琳.玻璃微球法制備胰島素脂質(zhì)體的研究，河南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）,2012,6提高難透膜水溶性藥物口服生物利用度的方法研究進(jìn)展吳誠(chéng)，王玲，劉麗宏摘要 難透膜水溶性藥物多為基因工程藥物或傳統(tǒng)中藥中水溶性活性成 分，近年來(lái)該類(lèi)藥物發(fā)展迅速，但由于口服生物利用度低，在臨床上往往需

4、要注 射給藥，開(kāi)發(fā)此類(lèi)藥物的口服制劑是近年來(lái)藥劑學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題之 一。 本文綜述了改善此類(lèi)藥物口服吸收的方法，包括利用化學(xué)修飾、載體主動(dòng)轉(zhuǎn) 運(yùn)吸收、吸收促進(jìn)劑、微粒給藥系統(tǒng)、生物黏附給藥系統(tǒng)和酶抑制劑等方法。部 分藥物通過(guò)此類(lèi)方法已經(jīng)成功進(jìn)入臨床試驗(yàn)，個(gè)別藥物已經(jīng)上市。關(guān)鍵詞口服生物利用度；難透膜水溶性藥物；基因工程藥物、,- 、-刖言生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（biopharmaceutical classificati on system，BCS）是基于藥物的溶解度及膜通透性對(duì)所有藥物進(jìn)行科學(xué)分類(lèi)的系統(tǒng)1。共分成4類(lèi)：高溶解性和高透膜性（I類(lèi)）、低溶解性和高透膜性（U類(lèi)）、高溶解性和

5、低透膜性（川類(lèi)）和低溶解性和低透膜性（W類(lèi)）。其中溶解性和溶解度非同一 概念，高溶解性指一種藥物的最高劑量可以溶解在250 ml或者更少的水溶液中（pH 17.5）。藥物由于不同的物理化學(xué)性質(zhì)而具有不同的溶解性和透膜 性，同時(shí)也導(dǎo)致了其在體內(nèi)不同的口服生物利用度。其中I類(lèi)藥物不存在口服生物利用度低的問(wèn)題，易于制成口服制劑；而W類(lèi)最難口服吸收，一般情況下只能 采用其他給藥途徑或通過(guò)制成前藥改變其物理化學(xué)性質(zhì)來(lái)達(dá)到生物利用度要求。目前對(duì)于U類(lèi)藥物，可以利用各種制劑技術(shù)提高藥物的溶出速度，進(jìn)而提高其口服生物利用度，該類(lèi)制劑技術(shù)相對(duì)成熟，如制備成固體分散體、環(huán)糊精包合物、 微乳等。川類(lèi)藥物主要包括蛋白

6、質(zhì)、多肽、核酸、多糖、皂苷類(lèi)藥物等，多為基 因工程藥物或傳統(tǒng)中藥中水溶性活性成分。近年來(lái)基因工程藥物發(fā)展迅速，上市 藥物的數(shù)量迅速增加，但由于口服生物利用度低，在臨床上往往需要注射給藥，給患者用藥帶來(lái)很大的不便。某些中藥中水溶性活性成分如皂苷類(lèi)雖然可以口服 給藥，但由于生物利用度很低嚴(yán)重影響了其療效的發(fā)揮。口服給藥仍是患者最樂(lè)于接受的一種非侵入性的給藥方式， 特別是對(duì)于那些需要長(zhǎng)期服藥的患者（如糖 尿病患者）。由于川類(lèi)藥物往往相對(duì)分子質(zhì)量大、穩(wěn)定性差，因此如何提高該類(lèi)藥物的口服生物利用度，一直是近年來(lái)藥劑學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。1藥物吸收的途徑及屏障1. 1吸收方式藥物口服后可以通過(guò)以下的

7、一種或幾種方式經(jīng)胃腸道上皮細(xì)胞吸收 2（圖1）:藥物通過(guò)細(xì)胞膜（經(jīng)細(xì)胞途徑）或者細(xì)胞間的緊密連接（細(xì)胞旁路途徑）被動(dòng)擴(kuò)散；通過(guò)載體介導(dǎo)進(jìn)行易化擴(kuò)散或者主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；胞飲作用。其中經(jīng)細(xì)胞途 徑被動(dòng)擴(kuò)散是藥物口服后的主要吸收方式。圖1藥物經(jīng)胃腸道吸收的方式1rllr1,L1Jai 1r注：J藥物進(jìn)入細(xì)胞，T藥物外排出細(xì)胞；a.載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；b.細(xì) 胞旁路途徑被動(dòng)擴(kuò)散；c.經(jīng)細(xì)胞途徑被動(dòng)擴(kuò)散；d.P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的 外排；e.易化擴(kuò)散1.2吸收屏障藥物在體內(nèi)吸收的屏障與藥物本身的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，如相對(duì)分子質(zhì)量、親脂性和分子中氫鍵的數(shù)目。根據(jù)Lip in ski原則4,滿足下述任何2個(gè)條件，

8、往 往預(yù)示該藥物具有較差的透膜性：（1）含5個(gè)以上氫鍵供體（0H或NH）; （2）相對(duì)分子質(zhì)量大于500; （ 3） logP5（ P為油水分配系數(shù)）；（4）含10個(gè)以上氫鍵受體（N或O）。胃腸道的pH值及消化酶的作用也是影響藥物吸 收的屏障之一。胃中強(qiáng)酸性環(huán)境及胃腸道中的消化酶較易導(dǎo)致藥物的降解，特別是蛋白多肽類(lèi)藥物。根據(jù)pH分配學(xué)說(shuō)，弱酸性或弱堿性藥物在不同pH條件下 解離度不同，而帶電荷的藥物是很難被吸收的，因而藥物分子型和離子型的比例 也影響了藥物的吸收。此外，吸收進(jìn)入胃腸道上皮細(xì)胞的藥物，若是P-糖蛋白（P-gp）或細(xì)胞色素P450同工酶3A4（ CYP3A4）的底物，部分藥物可以被

9、P-gp外排（圖1）進(jìn)入腸腔或被CYP3A4弋謝而不能吸收進(jìn)入血循環(huán)。2增加口服藥物吸收的策略由于BCS川類(lèi)藥物往往相對(duì)分子質(zhì)量大，水溶性強(qiáng)，幾乎很難通過(guò)被動(dòng)擴(kuò) 散的方式經(jīng)細(xì)胞途徑轉(zhuǎn)運(yùn)，增加此類(lèi)藥物的體內(nèi)吸收難度很大，只能通過(guò)細(xì)胞旁路途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。而胃腸道細(xì)胞間的空隙狹?。?. 31. 1 nm），般情況下只有分子半徑v0. 4nm才能通過(guò)（胰島素分子半徑為12 nm），細(xì)胞旁路途 徑的吸收面積也不及經(jīng)細(xì)胞途徑的百分之一5。盡管如此，由于BCSH類(lèi)藥物 應(yīng)用廣泛，尤其是此類(lèi)中的蛋白質(zhì)多肽藥物，例如干擾素和胰島素等，往往需要 頻繁注射給藥，患者用藥的順應(yīng)性較差，因此口服給藥途徑仍是此類(lèi)藥物制劑研 究

10、的方向。目前已報(bào)道了很多增加此類(lèi)藥物吸收的策略，并且部分藥物已經(jīng)成功 進(jìn)入臨床試驗(yàn)，個(gè)別藥物已經(jīng)上市。2. 1化學(xué)修飾由于BCS川類(lèi)藥物在體內(nèi)難以透膜吸收的根本原因是由其自身的化學(xué)性質(zhì) 造成的，因此對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾是增加該類(lèi)藥物口服生物利用度最有效的方法之 一。目前化學(xué)修飾主要包括氨基酸修飾、酯化和高分子聚合物共價(jià)結(jié)合等方法5-6。化學(xué)修飾對(duì)于小分子藥物和短鏈肽一般比較有效，但長(zhǎng)鏈肽和大分子藥物仍然較難發(fā)揮作用。而且化學(xué)修飾往往是分子特異性的，同樣的方法不能適合 許多藥物，因而一般不能發(fā)展成為一項(xiàng)平臺(tái)技術(shù) 50NOBEX公司將己基通過(guò)共 價(jià)鍵連接到重組人胰島素上，經(jīng)過(guò)修飾的胰島素（HIM2）可

11、以減少胃腸道酶對(duì)其 的降解作用，并可促進(jìn)胰島素在體內(nèi)的口服吸收。文獻(xiàn)7-8報(bào)道了單劑量口服HIM2用于控制2型糖尿病患者餐后高血糖的有效性，與安慰劑組相比，餐前30 min按0. 5和1. 0 mg/kg給予HIM2,可明顯降低患者給藥后04 h血 糖的濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）,與皮下注射胰島素組餐后的血糖水平相當(dāng)。而 且口服HIM2與皮下注射胰島素相比，可減少低血糖事件的發(fā)生。目前該口服胰 島素制劑已完成W期臨床試驗(yàn)，并已在印度上市，商品名為Insugen。2. 2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收機(jī)制哺乳動(dòng)物通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來(lái)吸收維生素B12,維生素B12在體內(nèi)通過(guò)一系 列轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與而被主動(dòng)吸收，吸收過(guò)程

12、較復(fù)雜。利用這一機(jī)制，可將藥物直接 與維生素B12共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合物，但不能改變維生素B12與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合 的活性9。由于維生素B12在體內(nèi)口服吸收的量較少（一般為12卩g /d）， 在胃腸道中復(fù)合物在被載體識(shí)別之前就可能被胃腸道中的酶水解，同時(shí)復(fù)合物也不能保護(hù)蛋白多肽類(lèi)藥物在胃腸道免受降解，使這些共價(jià)結(jié)合物的應(yīng)用受到了一定的限制。為了克服這一屏障，Apollo生命科學(xué)公司開(kāi)發(fā)了維生素B12納米粒給藥系統(tǒng)（OraldelTM）8。這些納米粒是由多糖高分子材料組成，表面包被了維生素B12分子，不但可以保護(hù)胰島素分子，還可以促進(jìn)其吸收。最近，該公 司宣布通過(guò)特殊的制備方法，可將胰島素完全包載在

13、納米粒中，糖尿病大鼠口服 該胰島素納米粒，血糖可控制在正常范圍內(nèi)長(zhǎng)達(dá)12 h。2. 3吸收促進(jìn)劑應(yīng)用吸收促進(jìn)劑是提高BCS川類(lèi)藥物口服生物利用度的主要策略之一10-140吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制可能是其增加了膜的流動(dòng)性，減少了胃腸道黏液的黏性，增加了蛋白質(zhì)跨膜的滲透性，開(kāi)放了膜上某部位的緊密結(jié)合5o一般來(lái)說(shuō)，吸收促進(jìn)劑可通過(guò)經(jīng)細(xì)胞和（或）細(xì)胞旁路途徑發(fā)揮作用。經(jīng)細(xì)胞途徑 可能是吸收促進(jìn)劑通過(guò)干擾細(xì)胞膜疏水性的外層結(jié)構(gòu)或?qū)е履さ鞍椎膩G失而促 進(jìn)藥物吸收的；細(xì)胞間途徑是通過(guò)打開(kāi)細(xì)胞間的緊密連接而促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的。 常 用的非特異性吸收促進(jìn)劑包括膽酸鹽、脂肪酸、表面活性劑、水楊酸類(lèi)和螯合劑 等3,8o大部

14、分吸收促進(jìn)劑可能會(huì)有胃腸道黏膜毒性作用5o吸收促進(jìn)劑 對(duì)于細(xì)胞膜的改變可能會(huì)導(dǎo)致一系列問(wèn)題， 如一些其他本來(lái)不吸收的毒性物質(zhì)被 吸收進(jìn)入體循環(huán)。某些吸收促進(jìn)劑在體外對(duì)Caco-2細(xì)胞是有毒的，但在動(dòng)物體內(nèi)卻相對(duì)安全，可能是由于完整的黏膜組織中存在修復(fù)機(jī)制。有些吸收促進(jìn)劑通過(guò)可逆性打開(kāi)細(xì)胞間緊密連接而起作用， 短期使用毒副作用較小，如陽(yáng)離子殼聚 糖衍生物15，但當(dāng)治療慢性疾病如糖尿病或骨質(zhì)疏松時(shí)，必須注意這些輔料 長(zhǎng)期口服的毒性作用。中鏈脂肪酸毒性作用小，是一類(lèi)安全性較高的吸收促進(jìn)劑，有很好的應(yīng)用前景。目前作為吸收促進(jìn)劑的中鏈脂肪酸均為飽和脂肪酸，可能是由于不飽和脂肪酸形成的膠束流動(dòng)性高， 與飽

15、和脂肪酸形成的剛性膠束相比更易 被破壞 16o中鏈脂肪酸類(lèi)吸收促進(jìn)劑最有代表性的是癸酸鈉，目前在國(guó)外作 為食品添加劑廣泛使用，在瑞典上市的直腸栓（doktacillin）中已經(jīng)作為吸收促 進(jìn)劑使用5, 17。目前處于臨床試驗(yàn)階段的多個(gè)BCSn類(lèi)藥物（包括胰島素）口 服制劑都使用癸酸鈉作為吸收促進(jìn)劑。大鼠口服癸酸鈉的LD50為3. 7 g /kg5。 癸酸鈉的吸收促進(jìn)作用與其濃度密切相關(guān)，一般體外實(shí)驗(yàn)濃度為15或20 mmol/L， 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)濃度為100 mmol /L。 癸酸鈉在體內(nèi)促進(jìn)藥物吸收的作用迅速但維 持時(shí)間較短，可能是其在體內(nèi)吸收較快所致（體內(nèi)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間小于10min）。因此在

16、設(shè)計(jì)口服固體給藥制劑時(shí)，癸酸鈉開(kāi)始時(shí)應(yīng)快速釋放以便在局部 達(dá)到有效濃度，然后緩慢釋放，以維持其局部的有效濃度。盡管癸酸鈉在人體內(nèi) 促進(jìn)藥物吸收的機(jī)制還不完全清楚， 但體內(nèi)外研究結(jié)果表明， 其促吸收作用機(jī)制 包括了經(jīng)細(xì)胞途徑和細(xì)胞旁路途徑。目前載胰島素、寡核苷酸、雙膦酸鹽和低相 對(duì)分子質(zhì)量肝素的固體制劑均采用癸酸鈉作為吸收促進(jìn)劑，并進(jìn)行了人體試驗(yàn)，其體內(nèi)釋放癸酸鈉的模式也是采用這種快速釋放負(fù)荷劑量緩慢釋放維持劑量的 方式。GIPET技術(shù)（Merrison制藥公司開(kāi)發(fā)）是用于促進(jìn)難透膜藥物吸收的 口服固體制劑技術(shù)，其代表性處方主要含癸酸鈉和藥物，并將其制備成腸溶片。用該技術(shù)可以將低相對(duì)分子質(zhì)量肝素

17、的生物利用度（與皮下注射相比）提高至3. 9%7. 6%。在另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，GIPET技術(shù)可將阿屈膦酸鹽的生 物利用度提高至7. 2%較不含吸收促進(jìn)劑的普通片提高12倍5。Eligen技 術(shù)是Emisphere公司與諾華合作開(kāi)發(fā)的重組人甲狀旁腺激素（rhPTH）和降鈣素 的口服給藥技術(shù)。其中最突出的吸收促進(jìn)劑為N-8-（ 2-羥基苯甲?；┌被了猁}，簡(jiǎn)稱(chēng)SNAC 15。用這項(xiàng)技術(shù)開(kāi)發(fā)的口服降鈣素已進(jìn)入川期臨床試驗(yàn)， 胰島素進(jìn)入U(xiǎn)期臨床試驗(yàn)，口服胰高血糖素樣肽和PTH正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。2. 4微粒給藥系統(tǒng)微?？梢酝ㄟ^(guò)腸道相關(guān)的淋巴組織（gus-associated lymphoid

18、tissue，GALT）吸收進(jìn)入體循環(huán)，GALT包括的Peyer結(jié)由特殊的上皮組織覆蓋，其中包 括M細(xì)胞。采用微粒給藥系統(tǒng)的專(zhuān)利技術(shù)包括聚合物微粒、納米粒、脂質(zhì)體、微乳和高分子膠束等。制備高分子微粒的水溶性高分子材料主要包括殼聚糖和海 藻酸鹽15。Sharma等18報(bào)道了一種新的pH敏感的載胰島素納米粒，可 以在胃腸道環(huán)境中保護(hù)胰島素。這種微粒是通過(guò)油包水乳劑制備的， 包括海藻酸 鹽、殼聚糖衍生物等，微粒大小為30100 nm胰島素包封率為50%80%。 在胃中微?？梢允湛s，從而保護(hù)胰島素分子免受胃酸性環(huán)境和消化酶的影響，而且藥物可以緩慢釋放。糖尿病大鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服該納米制劑后超過(guò)

19、50%勺大鼠血糖水平下降，并且作用可以持續(xù)1113 h。不同處方納米制劑的口服生物利用度在4%21%之間。Reis等19報(bào)道了一種制備胰島素微粒 的新方法，用這種方法制備的粒徑達(dá)亞微米的胰島素顆粒包封率超過(guò)了84%胰島素嵌入海藻酸鈉和右旋糖酐的高分子備料中，這兩種高分子材料提供了pH敏感（羧基）和永久的帶電荷（硫酸鹽）基團(tuán)，從而阻止了在胃酸性條件下帶正電荷胰島素的釋放。納米粒第一層包載材料中包括殼聚糖和聚乙二醇，可以促進(jìn)微 粒在胃腸道黏膜的生物黏附；第二層包載材料包括牛血清白蛋白，可以保護(hù)胰島 素免受酶的降解。與皮下注射給藥相比，口服這種胰島素微粒在8h內(nèi)的生物利用度可達(dá)到34%相對(duì)其他微粒制

20、劑而言，脂質(zhì)體制劑制備工藝較簡(jiǎn)單，工業(yè) 化生產(chǎn)的方法也較成熟，存在的主要問(wèn)題是包載的藥物在存儲(chǔ)及胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 中容易泄漏。新型的高分子化脂質(zhì)體技術(shù)20可解決這一問(wèn)題。所謂高分子化 是指脂質(zhì)雙分子層中部分或全部磷脂分子通過(guò)共價(jià)結(jié)合固定在一起，從而大大提高了該劑型口服后在胃腸道中的穩(wěn)定性。 微乳制劑也是近年來(lái)研究較多的可提高 藥物口服生物利用度的微粒制劑。文獻(xiàn)報(bào)道21將三七總皂苷制成W/O微乳 后，大鼠十二指腸給藥，與三七總皂苷溶液相比大部分微乳制劑可明顯提高藥物 的口服生物利用度。W/O微乳促進(jìn)藥物吸收的作用機(jī)制尚不明確， 可能與微乳中 的表面活性劑具有促進(jìn)藥物透膜的作用有關(guān)，也可能微乳中所含

21、的油對(duì)藥物吸收 產(chǎn)生一定的作用。一些脂肪酸和甘油酯類(lèi)化合物，如肉豆蔻酸異丙酯、油酸及一 些單甘油酯等，本身即有一定促進(jìn)藥物吸收作用，其作用機(jī)制可能與滲入生物膜 中從而提高膜的流動(dòng)性有關(guān)。2. 5生物黏附給藥系統(tǒng)用多功能高分子材料制備的生物黏附給藥系統(tǒng)可用于BCS川類(lèi)藥物的口服遞送。生物黏附給藥系統(tǒng)一方面延長(zhǎng)了藥物和胃腸道局部的接觸時(shí)間，另一方面可形成更高的濃度梯度，有利于藥物被動(dòng)擴(kuò)散。這類(lèi)高分子材料中以殼聚糖應(yīng)用 最為廣泛。殼聚糖可逆性地打開(kāi)細(xì)胞間的緊密連接，從而促進(jìn)水溶性藥物通過(guò)細(xì) 胞旁路吸收，同時(shí)殼聚糖還具有顯著的黏附特性。此外，Do ng等22報(bào)道當(dāng)聚氧乙烯蓖麻油的含水量在40%60%時(shí)

22、，其黏度迅速上升，具有生物黏附性 能。利用這一性質(zhì)，可制備生物黏附給藥系統(tǒng)。專(zhuān)利處方中含聚氧乙烯蓖麻油和 吸收促進(jìn)劑癸酸鈉，口服進(jìn)入體內(nèi)后藥物溶液在胃腸道分散稀釋轉(zhuǎn)變?yōu)樵荒?膠， 從而提高藥物和癸酸鈉在胃腸道局部的濃度和停留時(shí)間。因癸酸鈉在體內(nèi)需達(dá)到高濃度時(shí)才有顯著的吸收促進(jìn)作用。2. 6酶抑制劑蛋白多肽類(lèi)藥物在胃腸道中穩(wěn)定性較差， 較易被消化酶降解，因此應(yīng)用酶抑制劑提高藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性常常是此類(lèi)口服制劑的綜合策略之一。年8月，Oramed公司完成了口服胰島素膠囊（ORMD0801的U A臨床試驗(yàn)，其 口服胰2008島素專(zhuān)利23處方中加入了3 -3脂肪酸、酶抑制劑和吸收促進(jìn)劑。藥 物和

23、輔料的混合物壓片后包衣，在體內(nèi)可促進(jìn)胰島素口服吸收。Unigene公司專(zhuān) 利24中使用有機(jī)酸作為輔料降低胃腸道局部pH,從而減少消化酶的降解作用，并綜合運(yùn)用了吸收促進(jìn)劑和包衣技術(shù)， 其專(zhuān)利中描述的典型降鈣素口服給藥 系統(tǒng)處方如下：0. 25 mg降鈣素、400 mg檸檬酸（酶抑制劑）、100 mg牛磺 酸脫氧膽酸（吸收促進(jìn)劑）、100 mg月桂肉堿（吸收促進(jìn)劑）、40 mg白蛋白（減少非特異性吸附）和10 mg硅膠（干燥劑）。根據(jù)以上處方將其制成了腸 溶膠囊。該公司的口服降鈣素已經(jīng)進(jìn)入川期臨床試驗(yàn)，口服PTH進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，口服胰高血糖素樣肽-1正在進(jìn)行臨床前研究。3展望BCS川類(lèi)藥物的口服

24、給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。盡管目前開(kāi)發(fā)的口服給藥系統(tǒng)仍存在一定的問(wèn)題，但還是有部分藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試 驗(yàn)，如口服胰島素、降鈣素和PTH等。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服制劑大多是片 劑，處方中包含吸收促進(jìn)劑，這類(lèi)制劑相對(duì)較為簡(jiǎn)單，使用的輔料也通常認(rèn)為比 較安全，因此投入成本較低，也是最適合工業(yè)化生產(chǎn)的。但是一些較為簡(jiǎn)單的方 法往往解決不了根本問(wèn)題，目前雖然某些BCS川類(lèi)藥物口服制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但仍存在藥物生物利用度低，吸收促進(jìn)劑長(zhǎng)期使用可能發(fā)生毒副作用， 藥 物在胃腸道條件下的穩(wěn)定性不高等問(wèn)題。從目前發(fā)展的態(tài)勢(shì)看，微粒給藥系統(tǒng)、生物黏附給藥系統(tǒng)及利用載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等新型給藥系統(tǒng)可能

25、成為未來(lái)的主流技 術(shù)，隨著其發(fā)展完善，可能會(huì)在開(kāi)發(fā)BCS川類(lèi)藥物口服吸收制劑領(lǐng)域取得更大的突破。但這類(lèi)給藥系統(tǒng)往往生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜， 使用的輔料較為新穎，因此必 須充分論證其安全性、穩(wěn)定性和生產(chǎn)成本。參考文獻(xiàn)：省略提高茶多酚口服生物利用度的研究進(jìn)展王巨鑫，劉 洋，馬莎莎，何 平，葛 建*（中國(guó)計(jì)量學(xué)院藥學(xué)系 杭州310018）摘要：茶多酚（Tea polyphenol，TP）是茶葉中所含的一類(lèi)多羥基酚類(lèi)化合 物的總稱(chēng)，是茶葉的主要有效成分，具有清除自由基、抗衰老、抗腫瘤、降血脂、 抑菌、美容等多種藥理功能和功效，但茶多酚脂溶性較差，生物利用度低，易被 氧化，限制了其在醫(yī)藥和食品等行業(yè)的應(yīng)用。為

26、提高茶多酚在體內(nèi)的生物利用度，本文從提高脂溶性和穩(wěn)定性?xún)蓚€(gè)方面綜述近幾年提高茶多酚生物利用度的方法， 為新藥研發(fā)提供依據(jù)。關(guān)鍵詞:茶多酚；口服生物利用度；脂溶性；穩(wěn)定性、,- 、-刖言茶多酚（Tea polyphenol,TP）是茶葉中多酚類(lèi)物質(zhì)及其衍生物的總稱(chēng)，主 要成分為兒茶素類(lèi)（黃烷醇類(lèi)）、黃酮類(lèi)、黃酮醇類(lèi)、花青素類(lèi)、酚酸、縮酚酸 類(lèi)及聚合酚類(lèi)等，其中兒茶素類(lèi)約占茶多酚總量的65%80%。茶多酚是茶葉中的主要活性成分，有很強(qiáng)的生物活性。大量研究資料表明，茶多酚有抗氧化清 除自由基、抗心血管疾病、抑菌消炎、抗癌防癌作用等多種保健和藥理作用。但 有報(bào)道證實(shí)茶多酚在機(jī)體內(nèi)的生物利用度很低1。利

27、用率不高的原因可能與以下因素有關(guān)：在生理環(huán)境下穩(wěn)定性差2;脂溶性差口服難以透過(guò)血腦屏 障3;在吸收和利用時(shí)易發(fā)生甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化等生物轉(zhuǎn)化 和腸道菌叢的降解作用4,5;多藥耐藥相關(guān)蛋白引起的主動(dòng)外排等6。 因此，通過(guò)探索新劑型或?qū)ζ浠钚猿煞诌M(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善其生物藥劑學(xué)與 藥物動(dòng)力學(xué)行為， 進(jìn)一步提高其療效是目前需迫切完成的任務(wù)。1提高脂溶性1. 1化學(xué)修飾法 沈生榮7的研究表明經(jīng)油酸修飾的EGCG寸AMVN誘 導(dǎo)卵磷脂產(chǎn)生的脂溶性自由基的清除效果與維生素E和叔丁基對(duì)苯二酚（TBHQ）接近，明顯高于未經(jīng)修飾的分子。高永貴等8成功地將EGCG改性為脂溶性， 使其在油脂中的溶解度達(dá)

28、到25%以上，比改性前至少提高5000倍。近些年已報(bào) 道的有EGCG與月桂酰氯、肉豆蔻酰、棕櫚酰氯、硬脂酰氯、亞油酰氯等不同長(zhǎng) 度脂肪鏈制備而成相應(yīng)的EGCG酸酯，一般反應(yīng)使脂肪酰氯過(guò)量。但化學(xué)法條件 苛刻，反應(yīng)不易控制，所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及每種組分的比例難以確定。1. 2酶法修飾1994年Sakai等9獲得酶法合成3-0-?；瘍翰杷叵盗形锏膶?zhuān)利，并將其應(yīng)用到油脂抗氧化領(lǐng)域。Patti等10從不同來(lái)源的多種脂肪酶中篩選出Mucor miehei脂肪酶來(lái)制備3-0-?；瘍翰杷?，其方法為在 固定化脂肪酶的叔丁基甲醚溶液中，兒茶素首先經(jīng)酰化反應(yīng)制備的五?；苌?物或先經(jīng)乙?；玫?，7,3，4-O-

29、四乙?；ィ僮貦磅；玫剿囊阴；?-O-?；?，然后分別經(jīng)醇解、柱層析制備得到3-O-棕櫚?；瘍翰杷兀瑑蓷l途徑產(chǎn)物得率分別為70%和90%?，F(xiàn)有報(bào)道用酶法可定向進(jìn)行酰化反應(yīng)9，但?；磻?yīng)成本太高，在實(shí)踐應(yīng)用過(guò)程中還存有一定難度，因此還需要進(jìn)行進(jìn)一步的 研究。2提高穩(wěn)定性2. 1固體分散技術(shù) 采用固體分散技術(shù)制備的一種茶提取物滴丸，為溶于水的固體制劑11，該滴丸可避免泡騰劑服用時(shí)離不開(kāi)溶液、可能影響消化道酸 堿平衡和產(chǎn)生腎臟毒性的問(wèn)題，又解決了傳統(tǒng)茶的運(yùn)輸、儲(chǔ)藏、服用的不方便及 重金屬超標(biāo)等問(wèn)題。2. 2微囊與微球 以乙基纖維素（EC）為囊材，采用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備TP緩釋微囊12，該實(shí)驗(yàn)選

30、用的囊材和制備工藝不會(huì)破壞TP，且所制得的微 囊可起到提高TP穩(wěn)定性和緩釋的雙重作用，且包封率較高，但致使茶多酚主要 活性成分兒茶素的含量降低。以海藻酸鈉和殼聚糖為壁材制備TP微膠囊13， 該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明明膠包埋后的微膠囊可使TP的緩釋性能及穩(wěn)定性有較大的提高。孟祥等14還采用噴霧干燥法，無(wú)抗原性的白蛋白為骨架材料，得到TP微 球，再將其加入到一定的殼聚糖溶液中，同時(shí)加入適量磁粉，利用超聲波混勻，輔以少量戊二醛進(jìn)行固化，真空干燥得到一種TP磁性微球。此方法不僅可以有 效提高TP的穩(wěn)定性，且具有靶向制劑效果，符合動(dòng)脈栓塞制劑的要求，因此有 望成為新型治療腫瘤動(dòng)脈栓塞制劑。TP微丸輔料用量較少，質(zhì)

31、量穩(wěn)定，生物利 用度較高15。2. 3包合技術(shù)及脂質(zhì)體以B -環(huán)糊精為壁材，制備TP的B -環(huán)糊精包絡(luò)物，不僅提高TP制劑的穩(wěn)定性，還延長(zhǎng)了其作用時(shí)間16。用脂質(zhì)體制備 技術(shù)來(lái)制備TP制劑具有低毒、高效、靶向等特點(diǎn)，采用逆相蒸發(fā)法制備TP維 生素E脂質(zhì)體17，經(jīng)脂質(zhì)體包封后，可增加TP的穩(wěn)定性，并具有長(zhǎng)效。范 一文等18采用薄膜超聲分散法制備茶多酚脂質(zhì)體，通過(guò)透射電鏡、激光粒度 儀、紅外光譜儀等對(duì)茶多酚脂質(zhì)體的理化性質(zhì)進(jìn)行考察，結(jié)果表明茶多酚的穩(wěn)定 性良好，狀態(tài)變化微小，滲透率低，穩(wěn)定性較強(qiáng)，適于長(zhǎng)期貯存。2. 4納米制劑納米技術(shù)是在納米尺度下對(duì)物質(zhì)進(jìn)行制備、研究和工業(yè)化，以及利用納米尺度物質(zhì)

32、進(jìn)行交叉研究和工業(yè)化的一門(mén)綜合性的技術(shù)體系?，F(xiàn)代藥學(xué)利用其優(yōu)點(diǎn)使藥物具有更多優(yōu)點(diǎn)，如穩(wěn)定性好，刺激性小，毒副作用下，藥物 生物利用度高等。袁帥等19人在葉酸介導(dǎo)EGCG-BSA納米制劑的制備及體外 功能研究中得出了納米制劑的優(yōu)化方法并對(duì)其靶向性及功能性進(jìn)行了探究，得出納米制劑可以提高EGCG的穩(wěn)定性及生物利用度。3總結(jié)我國(guó)是世界上最大的茶葉產(chǎn)地之一，以茶葉為原料生產(chǎn)茶多酚將具有廣闊的 市場(chǎng)前景。茶多酚作為茶葉中的主要功能因子， 具有廣泛的生物活性，已經(jīng)對(duì)人 體多種病癥預(yù)防與治療起著重大作用，但是茶多酚在潮濕、陽(yáng)光、高溫等條件下 極易發(fā)生氧化、聚合、縮合等反應(yīng)，因此傳統(tǒng)的茶多酚劑型吸收差，生物利

33、用度 低等，從而限制了茶多酚的應(yīng)用。鑒于此，改善茶多酚的性質(zhì)缺點(diǎn)，深入開(kāi)展研 究茶多酚口服用藥新劑型，有效提高茶多酚的生物利用度，不僅可以減輕患者的 用藥痛苦為保障人民健康做出貢獻(xiàn)， 而且還可以創(chuàng)造出巨大的社會(huì)效益， 為其他 類(lèi)似新藥劑型的開(kāi)發(fā)發(fā)展提供依據(jù)。參考文獻(xiàn)：省略利用前藥設(shè)計(jì)提高藥物生物利用度的研究進(jìn)展沈陳峰1鐘俊2,王永峰2,王國(guó)成2,尤啟冬1*（1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)研究室，江蘇南京210009 ; 2.天津天士力集團(tuán) 研究院，天津300410）摘要：前藥設(shè)計(jì)是提高藥物吸收的有效途徑之一。本文綜述了近幾年通過(guò)前藥設(shè)計(jì)提高藥物生物利用度的研究進(jìn)展，主要分為水溶性前藥研究與脂溶性前藥

34、 研究。水溶性前藥的目的在于提高藥物在水中的溶解度，這些前藥載體包括磷酸類(lèi)、氨基酸類(lèi)和其它類(lèi)。而脂溶性前藥的目的在于提高藥物的滲透性，這類(lèi)前藥主要以酯類(lèi)載體為主。關(guān)鍵字：前藥；生物利用度；水溶性；脂溶性；綜述、,- 、-刖言前藥（prodrug）的概念最早由Adrien Albert提出，是指本身沒(méi)有生物活 性，但經(jīng)過(guò)體內(nèi)化學(xué)或者酶轉(zhuǎn)化能夠釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合 物。前藥設(shè)計(jì)在克服藥物用藥障礙、增強(qiáng)化學(xué)及代謝穩(wěn)定性、提高水溶性或脂溶 性、增加口服或者局部給藥的吸收度、增強(qiáng)血腦屏障滲透性、延長(zhǎng)作用時(shí)間、提 高生物利用度，以及減輕不良反應(yīng)等應(yīng)用中，已經(jīng)成為一種有效策略而廣為接受1,2

35、。在過(guò)去20年里對(duì)前藥的研究呈幾何增長(zhǎng)。世界銷(xiāo)售額前100名的重磅炸彈藥物包括22種生物藥和78種小分子藥物，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在這些小分子藥物中 就有12%可以定義為前藥，可見(jiàn)前藥所占比例相當(dāng)高3。提高藥物的生物利用度是前藥設(shè)計(jì)的主要目的。藥物的生物利用度受多方面 影響，主要包括藥物的滲透性、水溶性、系統(tǒng)前代謝和首過(guò)效應(yīng)，以及外排轉(zhuǎn)運(yùn) 器的外排等。大部分藥物都是通過(guò)口服途徑給藥，只有當(dāng)藥物的物理化學(xué)和分子 性質(zhì)達(dá)到一定要求，藥物才能被良好吸收。通常藥物的分子量不能超過(guò)500，脂溶性不能太高（logP V 5）,同時(shí)又需要能夠通過(guò)生物膜， 水中溶解度一般應(yīng)大 于0.1 mg/ml，藥物pH為68為佳，極

36、性表面積與氫鍵個(gè)數(shù)也需要控制在 一定范圍內(nèi)。總之藥物是否具有良好的溶解性是決定其能否被充分吸收的關(guān)鍵 因素4,5。1前藥與水溶性溶解度是藥物理化性質(zhì)的重要參數(shù)，藥物需要有一定的水溶性才能夠被代謝，否則難以進(jìn)行生物代謝與藥物毒性方面的實(shí)驗(yàn)。對(duì)一部分藥效良好但水溶性較低的藥物進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)，可提高其成藥性。通常藥物給藥劑量越大，對(duì)藥物傳遞與釋放的挑戰(zhàn)就越大。低水溶性藥物分 子可分為兩類(lèi)：(1)具有高熔點(diǎn)與高結(jié)晶性，從而導(dǎo)致低水溶性，如分子內(nèi)有多 個(gè)氫鍵與受體功能團(tuán)的，稱(chēng)為磚塵(brickdust)狀分子；(2)具有低熔點(diǎn)，從而導(dǎo)致低水溶性與高脂溶性，如內(nèi)部沒(méi)有氫鍵與受體功能團(tuán)的，稱(chēng)為油脂球(grea

37、se ball)狀分子7。磚塵類(lèi)藥物由于分子間作用力的關(guān)系，成藥以后釋 放困難，口服生物利用度低；而油脂球類(lèi)藥物分子由于脂溶性比較高，進(jìn)入人體后能夠被膽酸溶解并且分布到相應(yīng)部位。給這兩類(lèi)藥物分子連接前藥載體，如磷 酸類(lèi)和氨基酸類(lèi)等可以有效增大其水溶性，進(jìn)而提高生物利用度。1.1磷酸類(lèi)載體磷酸類(lèi)載體前藥主要有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性；(2)能增 加原藥在水中的溶解度；(3)適用于靜脈注射與口服給藥。PA2789(1)是一種氟 喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，能夠抑制細(xì)菌酶系中的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶W和DNA促旋酶，有良好的抗革蘭陽(yáng)性與革蘭陰性菌活性，但口服生物利用度較低。Baker等8將1磷酸化得到其

38、相應(yīng)前藥PA2808(2)， 其水中溶解度在pH7.6、8.0和8.3時(shí) 分別可達(dá)5、30和60 mg/ml, 2進(jìn)入人體后能夠迅速地被酯酶分解釋放出1(圖1)。HIV蛋白酶抑制劑類(lèi)抗病毒藥福沙那韋(fosamprenavir，3)是安瑞那韋(amprenavir，4)的磷酸酯類(lèi)前藥，3進(jìn)入人體到達(dá)腸黏膜附近時(shí)，被磷酸酯酶 水解為4(圖1)，阻斷從受感染的宿主細(xì)胞表面釋放病毒粒子的形成過(guò)程，從而抑制病毒蛋白酶而起作用。4在pH 7的溶液中溶解度僅為36卩g/ml，而3的 溶解度可達(dá)0.3 mg/ml9。圖1上與3經(jīng)磷酸酹酶的代謝過(guò)程圖1 2與3經(jīng)磷酸酯酶的代謝過(guò)程異丙酚(propofol,5)

39、是一種快速?gòu)?qiáng)效 的全身麻醉劑，其臨床特點(diǎn)是起效快、持續(xù)時(shí)間短、蘇醒迅速且平穩(wěn)，且不良反 應(yīng)少，已作為臨床各科及重癥患者的鎮(zhèn)靜劑。5在水中的溶解度僅0.15 mg/ml,無(wú)法用于全憑靜脈麻醉法，尤其是作 為鎮(zhèn)靜劑的 長(zhǎng)期使用。磷丙泊 酚鈉(fospropofol disodium，6)是5的磷酸類(lèi)前藥，其水溶性是5的1 000倍以 上，可達(dá)500mg/ml，進(jìn)入人體后可被磷酸酯酶分解釋放出5(圖2)10。NiOzONs6截短側(cè)耳素(pleuromutilin)的衍生物7抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，可用于治療多藥耐藥性的革蘭陽(yáng)性菌感染。研究表明7體外活性良好，但由于其水溶性較低，體內(nèi)活性并不高。Fu等1

40、1將其制成穩(wěn)定的磷酸類(lèi)前藥8,8的水中 溶解度可達(dá)96.8 mg/ml，在磷酸酯酶作用下可迅速水解為7(圖2)。體內(nèi)活性 試驗(yàn)表明8對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黃色葡萄 球菌(MRSA)的ED50可達(dá)17.38和20.89 mg/kg，與萬(wàn)古霉素(vancomycin)相 當(dāng)。苯妥英(phenytoin)在水中的溶解度僅0.02 mg/ml，其鈉鹽可做成注射劑，肌注時(shí)由于注射部位pH的變化和共溶劑的稀釋?zhuān)赡軐?dǎo)致苯妥英結(jié)晶析出。磷 苯妥英(fosphenytoin , 9,圖3)是注射用苯妥英的前藥，其水溶性提高了4 000倍，在pH8.612穩(wěn)定，體內(nèi)安全，在磷酸酯

41、酶作用下很容易轉(zhuǎn)化為苯妥英。 動(dòng)物和人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究表明，9經(jīng)注射給藥后可定量釋放苯妥英，安全性?xún)?yōu)于苯妥英鈉7。Oslob等12合成的SNS-314是一種選擇性極光激 酶(aurorakinase)抑制劑，已進(jìn)行抗腫瘤臨床研究。SNS-314在水中的溶解度 為14卩g/ml，為提高其水溶性制成甲基磷酸酯類(lèi)前藥10(圖3)，結(jié)果表明10的 水溶性可達(dá)9.4 mg/ml，且穩(wěn)定性良好，藥動(dòng)學(xué)研究表明10進(jìn)入人體后能迅速達(dá)到較高血藥濃度，AUCINF為(1 910230) ng 2 h2 ml-1。1.2氨基酸類(lèi)藥物氨基酸或多肽類(lèi)前藥載體具有可游離的氨基基團(tuán)，可增大原藥的水溶性，廣 泛用于

42、各種胺類(lèi)和醇類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)修飾。氨基酸或多肽為載體的前藥具有以下優(yōu) 勢(shì)：(1)化學(xué)穩(wěn)定性良好；(2)水中溶解度提高；(3)在有酯酶的環(huán)境中能水 解成原藥；(4)適合靜脈給藥；(5)口服生物利用度提高。9 10圖3 9和10的結(jié)構(gòu)或這類(lèi)藥物的代表是用于治療免疫功能缺陷患者巨細(xì)胞病毒感染的藥物纈更 昔洛韋(valganciclovir，11)，它是更昔洛韋(ganciclovir)的L-纈氨酸類(lèi)前藥。11在腸道吸收后能夠迅速被腸道和肝臟中的酶系代謝成更昔洛韋，藥動(dòng)學(xué) 研究表明，更昔洛韋的生物利用度為5.6%，而11可達(dá)60.9%，提高了10倍卡馬西平(carbamazepine)是一種抗驚厥藥物，用

43、于治療癲癇等，由于其水溶性低，所以臨床應(yīng)用時(shí)通常添加助溶劑和表面活性劑來(lái)提高生物利用度，但仍無(wú)法應(yīng)用于靜脈注射。其N(xiāo)-甘氨酸前藥12的水溶性為50 mg/ml，生物利用度 提高了2倍，臨床前研究顯示可以靜脈注射給藥16。黃嘌呤衍生物MSX-2(13)是一個(gè)選擇性高效腺苷酸A2A受體拮抗劑，水中溶解度僅0.1 mg/ml。Vollmann等17合成的MSX-4(14)是以纈氨酸為載體的13的前藥，水中溶解度可達(dá)7.3 mg/ml，25 C的水環(huán)境中能穩(wěn)定4 d以上。14在水解酶作用下可圖2 6和8在 體內(nèi)的釋放過(guò)程以釋放出13發(fā)揮藥效(圖4)。1.3其它載體水溶性前藥糖苷類(lèi)載體也能提高藥物水溶性

44、18，而且某些糖苷能起到一定的靶向作用19, 20。喜樹(shù)堿(camptothecin)是從植物喜樹(shù)中提取的活性成分，是DNA拓 撲異構(gòu)酶I抑制劑，作用于Topo I -DNA可裂解復(fù)合物進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，但存在溶解性差和毒性大的問(wèn)題。其衍生物10-羥基喜樹(shù)堿活性良好且毒性較低，已進(jìn)入臨床研究。Leu等21合成了10-羥基喜樹(shù)堿葡萄糖醛酸衍生物15(圖5)，此糖苷載體增強(qiáng)了喜樹(shù)堿在水中的溶解度，10-羥基喜樹(shù)堿在pH 4與7環(huán)境下的溶解度為13.7和137卩mol/L，而15的溶解度則可達(dá)1.10和2.60 mmol/L;15具有與喜樹(shù)堿相似的體外藥理活性，毒性?xún)H是10-羥基喜樹(shù)堿的十分之一，

45、臨床應(yīng)用前景良好。u圖4氨基酸類(lèi)水常性前藥圖4氨基酸類(lèi)水溶性前藥黃苓素(scutellarin)是從黃苓中提取的有效成分，具有降低腦血管阻力、改善腦血管循環(huán)、增加腦血流量及抗血小板凝集的作 用，臨床用于治療腦血管病后癱瘓。黃苓素水中溶解度僅56卩g/ml，Lu等22合成了其PEG類(lèi)前藥16(圖5)，水中溶解度可達(dá)783.88 mg/ml。大鼠大腦中動(dòng) 脈血栓(MCAO模型試驗(yàn)表明，16能夠?qū)⒛X梗死區(qū)域從27.2%降至12.2%，神經(jīng) 功能缺損分值從2.77減至1.32，半衰期達(dá)18.62 min,是黃苓素的6倍。圖5糖苷類(lèi)前藥與PEG類(lèi)前藥白蛋白與蘋(píng)果酸類(lèi)載體等也能用于提高藥物水溶性23, 2

46、4 o化合物1729是20002010藥（圖6）。2藥物脂溶性與口服生物利用度低水溶性是藥物生物利用度低的原因之一,但是高水溶性而脂溶性很低也影響其成藥性。 藥物經(jīng)口服進(jìn)入胃腸道后需要通過(guò) 小腸黏膜才能進(jìn)入人體循環(huán)，只有具有一定的脂溶性才能被吸收25 o脂溶性對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物尤其重要，藥物只有通過(guò)人體血腦屏障并達(dá)到一定的濃度才能 發(fā)揮作用，其脂溶性與滲透性是關(guān)鍵參數(shù)。通過(guò)增加藥物脂溶性、提高滲透性, 以及改善脂水分配系數(shù)而提高小腸的被動(dòng)吸收與血腦屏障穿透率是最常用的前 藥設(shè)計(jì)策略之一25, 26 o將藥物中的酸根成酯制成相應(yīng)前藥，能提高藥物脂溶性與滲透性27，代表 化合物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑

47、制劑依那普利拉（enalaprilat），其口服生物利用 度僅3%，而將其結(jié)構(gòu)中的羧酸乙酯化得到前藥依那普利（enalapril，30）可提高脂溶性，口服生物利用度提高到36%44%28 o Perzinfotel（31）是-種選擇性N-甲基-D-門(mén)冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，能夠治療多種類(lèi)型的疼痛。研究表明其口服生物利用度較低，無(wú)法達(dá)到有效血藥濃度。Baudy等29合成年報(bào)道的部分可提高水溶性的前tparenl: doxorubicin其羧酸酯前藥32,滲透性得到提高，32在羧酸酯酶作用下經(jīng)過(guò)2步反應(yīng)即可分 解成31(圖7)。實(shí)驗(yàn)表明32的口服生物利用度比31高出7倍。阿德福韋(adefo

48、vir，33)臨床用于治療乙肝，對(duì)于耐拉米夫定的患者有效，但其口服生 物利用度僅12%。Gilead公司開(kāi)發(fā)的羧酸酯類(lèi)前藥阿德福韋酯(adefovirdipivoxil，34)提高了滲透能力，經(jīng)過(guò)胃腸系統(tǒng)到達(dá)肝臟代謝成33, 口服生物利用度提高到59%(圖7)30。牛病毒性腹瀉病毒抑制劑2-甲基胞嘧啶核苷具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的作用，能夠與丙型肝炎病毒中的NS5B RNA依賴(lài)型RNA聚合酶結(jié)合，圖6化合物1729的結(jié)構(gòu)式圖7 31和33的羧酸酯類(lèi)前藥代謝過(guò)程從而抑制丙型 肝炎病毒在細(xì)胞內(nèi)的繁殖，但其生物利用度較低。為提高溶解性與生物利用度， 文獻(xiàn)31-33介紹了多種2-甲基胞嘧啶核苷的氨

49、基磷酸酯類(lèi)前藥，其中PSI-7977(35)溶解性良好，與聚合酶的結(jié)合能力是S282T變種的13倍，在體 內(nèi)也有較高的血藥濃度，臨床應(yīng)用前景良好。酮洛芬(ketoprofe n)是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用，由于分子中的羰基在生理pH條件下容易離子化而導(dǎo)致其脂溶性較低，血腦屏障滲透性不高，限制了藥物進(jìn)入腦部作用 位點(diǎn)。文獻(xiàn)34介紹了其羧酸酯前藥DAKG(36)脂溶性為酮洛芬的1 400倍， 血腦屏障的滲透性提高了50倍。實(shí)驗(yàn)表明，36能穿透血腦屏障進(jìn)入腦部并代謝 為酮洛芬，生物利用度提高了3倍。 體外實(shí)驗(yàn)表明，3-哌啶甲酸(nipecotic acid)是神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)丫-

50、氨基丁酸(GABA)的吸收抑制劑，但血腦屏障穿透性 較低，導(dǎo)致其體內(nèi)活性不高，文獻(xiàn)34報(bào)道了其間硝基苯酚酯前藥37，具有高脂溶性和更好的血腦屏障穿透性（圖8）。由此可見(jiàn)藥物的脂溶性對(duì)于其能否發(fā) 揮藥效十分重要，3845是部分2000年以來(lái)進(jìn)入臨床研究或已上市的提高 脂溶性與滲透性的前體藥物（圖9）。圖9化合物3甞卷的結(jié)構(gòu)式3總結(jié)目前前藥應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，前藥研究已成為新藥設(shè)計(jì)的重要組成部分。 在應(yīng) 用前藥改善理化性質(zhì)、減輕不良反應(yīng)，以及提高藥物生物利用度等方面都已取得 一定的進(jìn)展。對(duì)于那些療效好，但生物利用度低、穩(wěn)定性差、體內(nèi)分布與吸收不 理想和不良反應(yīng)較大的藥物，通過(guò)連接前藥載體改善其理化性質(zhì)

51、已成為一種常用 的策略，前體藥物將在新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用中發(fā)揮日益重要的作用。參考文獻(xiàn)：省略甘草次酸固體脂質(zhì)納米凝膠的制備及體外透皮效應(yīng)dabigatrm erexilate(parent: dabigatran)ceffiprole medocaril(parent: ceffibiprole)44lomesartaiL naedoxomiparent : lomeGaitan)宋艷麗，徐坤，韓騰飛，李莎莎，危紅華，程亮，郝保華(西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，西安)摘要：目的制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米凝膠并考察其體外透皮效應(yīng)。方法采用微乳液法制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒并考察其包封率、粒徑與表面電位， 以

52、研和法制備固體脂質(zhì)納米粒凝膠； 采用改良Franz立式擴(kuò)散池法進(jìn)行體外透皮 實(shí)驗(yàn)，HPLC法測(cè)定甘草次酸含量，評(píng)價(jià)甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠的經(jīng)皮滲 透結(jié)果。結(jié)果甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒外觀為圓球形或橢球形；甘草次酸固體 脂質(zhì)納米粒的包封率為64.75%1.36%,粒徑范圍(46.1320.10)nm電位分 布范圍為(53.47.11)mV 24h甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠較甘草次酸固 體脂質(zhì)納米粒的累積透過(guò)量提高66%。結(jié)論甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠能 提高甘草次酸的透皮速率，有望成為甘草次酸透皮給藥的新型制劑。、,- 、-刖言甘草次酸是豆科植物甘草的主要活性成分，主要從甘草的根或根莖提取而

53、得，屬五環(huán)三萜皂苷類(lèi)化合物。甘草次酸具有明顯的抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗病 毒、抗氧化與免疫調(diào)節(jié)等多方面的藥理活性， 臨床常用于治療慢性肝炎、靜脈炎， 效果良好。但由于其口服與肌注給藥生物利用度低，筆者將其制備成經(jīng)皮給藥制劑固體脂質(zhì)納米粒凝膠，避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，從而提高藥物的生物利。固體脂 質(zhì)納米粒是近20年來(lái)發(fā)展較快的新型膠體給藥系統(tǒng)，并可以替代微乳劑、脂質(zhì) 體和聚合物納米粒等制劑。SLNs是以固態(tài)(天然或合成的)類(lèi)脂材料，如脂肪 醇、脂肪酸、單硬脂酸甘油酯、三酰甘油等作為骨架材料，將藥物包封于脂核中 或吸附在顆粒表面，粒徑為10-1000nm的固體微粒傳遞系統(tǒng)。SLNs的突出優(yōu)點(diǎn) 是利用生物

54、相容耐受性好并可生物降解的載體材料，具有良好的緩控釋作用和靶向性；生產(chǎn)過(guò)程不添加有機(jī)溶劑，克服了產(chǎn)品中有機(jī)溶劑不能完全揮盡的缺點(diǎn)。 固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)主要用于水不溶性藥物或者毒性大的藥物，其中多數(shù)為抗腫瘤藥物。凝膠劑具有良好的生物相容性，對(duì)藥物釋放具有緩釋、控釋作用，且制備工 藝簡(jiǎn)單而外形美觀。文獻(xiàn)報(bào)道，凝膠作為給藥基質(zhì)，有促進(jìn)透皮速率、增加在皮 膚中的滯留量的作用，但普通凝膠劑中的藥物較易流失。 因此，本實(shí)驗(yàn)將甘草次 酸制備成固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑，以期提高藥物的經(jīng)皮透過(guò)量，同時(shí)達(dá)到緩控釋 給藥的目的，為甘草次酸新型制劑的開(kāi)發(fā)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。1儀器與材料1.1儀器 磁力加熱攪拌器（江蘇省

55、金壇市正基儀器有限公司）；電子天平 （德國(guó)）；型高速分散勻質(zhì)機(jī)（上海標(biāo)本模型廠）；納米粒度及ZETA電位分析儀 （英國(guó)）；島津高效液相色譜儀（日本島津公司）；EX透射電子顯微鏡（日本電 子公司）。1. 2材料GA（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，西安小草植物科技有限責(zé)任公司）；大豆卵磷脂 （天津市博迪化工有限公司） ； 單硬脂酸甘油酯 （上海山浦化工有限公司） ；吐溫80（成都市科隆化工試劑廠）；卡波姆（美國(guó)譽(yù)謄公司）；甲醇（色譜純）；其他試劑均為分析純；0.22的微孔濾膜（上海新亞藥業(yè)有限公司）；小鼠購(gòu)自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。2方法與結(jié)果2.1甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的制備采用微乳液法制備GASLN

56、，將處方量0.6ML乳化劑吐溫80置于燒杯中，加46.2ML蒸餾水超聲分散至完全溶解，置 于恒溫水浴中，得到水相。將處方量的GA 0.1g與脂質(zhì)單硬脂酸甘油酯2.0g與大豆磷脂1.0g在恒溫磁力攪拌器上加熱融化，在磁力攪拌器攪拌下，水相以10ml ?min的流速加到油相中，繼續(xù)攪拌30min，停止加熱，得初分散體系。將初分 散體系高壓乳勻5-10min，置于冷水中冷卻至室溫，過(guò)0.22卩m濾膜，即得GASLN。2.2甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒理化考察2.2.1GASLN外觀形態(tài) 取GASLN懸浮液適量，用蒸餾水稀釋至一定倍 數(shù)后，滴至專(zhuān)用銅網(wǎng)上，用20g?L-1磷鎢酸復(fù)染，于透射電子顯微鏡下觀察樣

57、品 形態(tài)，結(jié)果見(jiàn)圖1。透射電鏡照片顯示，甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒呈球形或橢球形，粒子分布比較均勻，無(wú)相互粘連。2. 2. 2 GASLN粒徑分布與表面電位 取GASLNS昆懸液ImL用雙蒸水稀 釋至30mL,置于馬爾文ZS90納米粒度及ZETA電位分析儀中，測(cè)量溫度25C,分散介質(zhì)水的折光率為1.333，黏度為0.8872CP,激光入射角度90,波長(zhǎng)635nm進(jìn)行粒度測(cè)定，用ZETA電位測(cè)定專(zhuān)用比色皿進(jìn)行ZETA電位測(cè)定，每個(gè)樣品進(jìn)行3次測(cè)定，取平均值。粒徑分布見(jiàn)圖2。ZETA電位分布見(jiàn)圖3。圖2 GASLNs的粒徑分布由圖2可知，平均粒徑為57.19nm,粒徑范圍46.1320.10nm,粒徑

58、分布較 窄。圖3 GASLN的勺表面電位圖II1 QEl|i圖1 GASLNS勺透射電鏡照片uimmUNO由圖3可知，GASLNs表面帶有負(fù)電位，大多數(shù)集中在一53.4mv,電位分布 范圍為(53.47.11)mv。當(dāng)表面電荷的絕對(duì)值大于30mv時(shí)，代表分散體系 比較穩(wěn)定。2.2.3包圭寸率的測(cè)定色譜條件shim pack vp odsc18色譜柱(150mm3 4.6mm,5卩m);流動(dòng)相為甲醇：水:冰醋酸(體積比，89：10：1);流速為0.5ml ? min-1;檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm進(jìn)樣量為20L，柱溫為30C。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱(chēng)定GA對(duì)照品10mg,置于50mL量瓶中，甲醇溶解并定容，得GA儲(chǔ) 備液。精密吸取上述儲(chǔ)備液0.1,0.2,0.4,08ml，分別置于20mL量瓶中，用甲 醇定容，得到對(duì)照品系列質(zhì)量濃度(C)的溶液。按2.2.3項(xiàng)下色譜條件分別進(jìn)樣，記錄峰面積(A)。以A對(duì)C進(jìn)行回歸，