常見抗腫瘤藥物分類及主要不良反應(yīng)對(duì)策

1、常見抗腫瘤藥物分類及主要不常見抗腫瘤藥物分類及主要不良反應(yīng)對(duì)策良反應(yīng)對(duì)策藥學(xué)部業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)藥學(xué)部業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)antineoplastic agentsanti-tumor agents臨床藥學(xué)科：王飛2016年05月04日概述l惡性腫瘤：一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。細(xì)胞異常增殖引起。l因惡性腫瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。l 手術(shù)治療l目前治療方法 放射治療 單一化療l 藥物治療（主要）聯(lián)合化療l 綜合化療一、腫瘤化療的歷史l殷墟甲骨文-瘤l古埃及：砷化物油膏治療皮膚癌l1865年Lissauer亞砷酸溶液治療慢性白血病l1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治療l1942年“巴里災(zāi)

2、難”，氮芥成功治療淋巴肉瘤l -開創(chuàng)了惡性腫瘤近代化療的時(shí)代目錄l一：常見抗腫瘤藥物分類常見抗腫瘤藥物分類l二：抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)二：抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng) 及對(duì)策及對(duì)策化療藥物分類按作用靶點(diǎn)分：l以DNA為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等l 直接作用于DNA l 干擾DNA和核酸合成l以有絲分裂過程為靶點(diǎn)：天然活性成分等按作用機(jī)制和來源分l生物烷化劑 l抗代謝物l抗腫瘤抗生素l抗腫瘤植物藥 來源l抗腫瘤金屬化合物機(jī)制第一節(jié) 生物烷化劑（bioalkylating agents）l 也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。作用機(jī)理：l 在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物

3、，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價(jià)結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點(diǎn)：l 烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。l 易產(chǎn)生耐藥性烷化劑的分類目前該類藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分l氮芥類l乙撐亞胺類l亞硝基脲類l甲磺酸酯及多元醇類l金屬鉑類配合物.8一、氮芥類1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質(zhì)：對(duì)皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏） pH7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.05.0臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點(diǎn)：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。NClClHC

4、l一、氮芥類對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性。.10一、氮芥類NClClO2.氧氮芥氮原子上引入一個(gè)氧（吸電子），使N上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性一、氮芥類3芳香氮芥 引入的芳環(huán)與N上孤對(duì)電子產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。作用機(jī)制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng).12一、氮芥類4. 苯丁酸氮芥 美法侖 氮甲* 瘤可寧 溶肉瘤素 NClClHOONClClHOOHNH2NClClHOOHNHO用其鈉鹽，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性

5、性好，易吸收 期達(dá)到靶向作用 提高作用選擇性.13一、氮芥類5.環(huán)磷酰胺（癌得星）*命名：P-N，N-雙(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解NHPOONClCl1 2 H2O一、氮芥類設(shè)計(jì)原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮l 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥物起到靶向作用。l 磷?；娮幼饔茫档蚇 上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑。.15一、氮

6、芥類異環(huán)磷酰胺將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個(gè)氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。作用機(jī)制：同環(huán)磷酰胺，體外無效，需體內(nèi)代謝活化，不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。NPOONHClClNHPOONHCl二、乙撐亞胺類l合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。 l某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用.17二、乙撐亞胺類1.塞替派硫代磷酰基體積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對(duì)酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內(nèi)被P450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看

7、作替派的前藥。與DNA作用時(shí)，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的N進(jìn)行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。OPNNNSPNNN三、亞硝基脲類結(jié)構(gòu)特征：l具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元l-氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等l具有最廣譜的抗腫瘤作用lN-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機(jī)制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）.19三、亞硝基脲類1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：

8、無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液ClNHNClONO3 2 1三、亞硝基脲類2.洛莫司汀 3.司莫司汀對(duì)何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效 毒性低優(yōu)于卡莫司汀ClNNHONOClNNHONO 三、亞硝基脲類4.鏈佐星結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體，改變理化性質(zhì)，水溶性增加，提高對(duì)某些器官的親和力，即提高藥物的選擇性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰島的-細(xì)胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效。OHOHOOHOHHNNOH3CNO四、甲磺酸酯及多元醇類l 非氮芥類烷化劑l 特點(diǎn)：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（

9、又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）H3CSOOOOSCH3OO四、甲磺酸酯及多元醇類l體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復(fù)使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。l臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。 四、甲磺酸酯及多元醇類二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H DADAG R=-Ac體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成 療效更強(qiáng)，能通過血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性 更低BrBrOHHHO

10、HHOHHOHBrBrOHHHOHHOHOHHOOHORHHOR 五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，反式無效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。繼續(xù)加熱至270熔融，分解成金屬鉑。對(duì)光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式。 PtClH3NClH3N五、金屬鉑配合物2.卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個(gè)對(duì)膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個(gè)手性鉑類藥物PtOH3NOH3NOOH2NNH2PtOOOO 第二節(jié)

11、抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Agents作用機(jī)制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。l 抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點(diǎn)：l 抗代謝藥物的抗瘤譜相對(duì)烷化劑較窄。l 由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少。l 抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的?？勾x藥物分類l嘧啶拮抗劑l嘌呤拮抗劑l葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的

12、基團(tuán)。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物一、嘧啶拮抗劑1. 氟尿嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)。特點(diǎn)：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑 抗瘤譜廣，是治療實(shí)體瘤的首選藥 HNNHOFO結(jié)構(gòu)改造l5-FU毒副作用大，結(jié)構(gòu)改造主要N1位，l替加氟l雙呋氟尿嘧啶 5-FU的前藥，毒性降低l卡莫夫l去氧氟尿苷(氟鐵龍) 選擇性較高2. 鹽酸阿糖胞苷* 化學(xué)名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給

13、藥，才能得到較好的效果作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 NNH2NOHHHOHOHHOOHHCl.32二、嘌呤拮抗劑設(shè)計(jì)思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。NNNHNOH.331. 巰嘌呤 6-MP化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機(jī)制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)

14、變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。NNNHNSHH2O.34（1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學(xué)名：6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物 特點(diǎn)：增加水溶性，可在腫瘤細(xì)胞中分解，釋放出6-MP(前藥)，選擇性提高，顯效快，毒性低。合成(受人工合成胰島素啟發(fā))NNNNSNaSO3Na2H2ONNNHNSHI2NNNHNSNNNHNSNa2SO3H2ONNNNSNaSO3Na2H2O +NNNHNSH（2）巰鳥嘌呤 6-TG化學(xué)名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤 體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換，影

15、響DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA，使DNA不能復(fù)制。 NNNHNSHH2N三、葉酸拮抗劑l葉酸是核酸生物合成的代謝物l葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOHl 甲氨蝶呤*l 化學(xué)名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?L-谷氨酸 l 幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解,因此,在強(qiáng)酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。l 與還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。l 主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。l 甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣

16、解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。NNNNH2NNH2NNHOOOHHOOHCH3第三節(jié) 抗腫瘤抗生素l抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。l其作用機(jī)制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。l按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。一、多肽類抗生素1. 放線菌素D，又稱更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定 水中幾乎不溶特點(diǎn)：放線菌素D與 DNA結(jié)合的能 力較強(qiáng)，但結(jié) 合的方式是可 逆的，主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多 聚酶，從而抑制RNA的合成。ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-MevalL- Meva

17、lSarL-ProPro-LSar2. 博來霉素l又稱爭(zhēng)光霉素。l易溶于水l水溶液呈弱堿性，l較穩(wěn)定。l直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 NNHNH2NONH2ONH2HHCH3H2NOHNNHO H3CHOH3CHNONHOSNHHHHHHOHCH3NSROONNHOOHOHHOOOOHONH2OOHHBleomycin A2 R=Bleomycin B2 R=Bleomycin A5 R=Bleomycin R=HNS+X-CH3HNNHNH2NHHNHNNH2HNHNCH3二、蒽醌類1. 鹽酸多柔比星(阿霉素)l 易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件

18、下不穩(wěn)定迅速分解。l 抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實(shí)體瘤。但心臟毒性大。OOOH3COHOHOR1OHOH3CNH2R3R2OHDoxorubicin （多柔比星） R1=R3=-OH R2=-HDaunorubicin (柔紅霉素) R1=R2=-H R3=-OHEpitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H2.鹽酸米托蒽醌化學(xué)名：1，4-二羥基-5，8 -雙2-(2-羥乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二鹽 酸鹽性質(zhì)：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解。特點(diǎn)：細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成。抗腫瘤作用是

19、阿霉素的5倍，心臟毒性小。用于治療晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。OOHOHNHNHOHNOHNHOH第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物1. 羥基喜樹堿10-羥基喜樹堿五環(huán)稠和內(nèi)酯生物堿機(jī)制：以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作為作用靶點(diǎn)缺點(diǎn)：毒性較大，水溶性不好 結(jié)構(gòu)改造：伊立替康（前藥，廣譜，鹽酸鹽溶于水）托撲替康（廣譜，鹽酸鹽有很好的水溶性）NNOOOOHH3CHO2. 硫酸長春堿 VLB結(jié)構(gòu)：吲哚環(huán)極易被氧化，對(duì)熱不穩(wěn)定。機(jī)制：與微管蛋白結(jié)合，阻止雙微體聚合為微管，又可誘導(dǎo)微管解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分裂中期，阻止癌細(xì)胞分裂繁殖。缺點(diǎn)：骨髓抑制，神經(jīng)毒

20、性長春地辛：抗瘤譜較廣，神經(jīng)毒性為長春堿的一半長春瑞濱：對(duì)神經(jīng)的毒性比長春堿和長春新堿低 HNNOHCH3OOH3COH3CNNR1OHOHHOR2CH3R3 R1 R2 R3長春堿 (Vinblastine) -CH3 -OCH3 -COCH3長春新堿 (Vincristine) -CHO -OCH3 -COCH3長春地辛（Vindesin） -CH3 -NH2 -H3. 紫杉醇* taxol性質(zhì)：最早從紅豆杉科植物短葉紅豆杉的樹皮中提取得到。作用機(jī)理獨(dú)特，對(duì)很多耐藥患者有效。機(jī)制*：誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制所形成的微管解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞在有絲分

21、裂是不能形成正常的憂思分裂紡錘體，抑制細(xì)胞分裂和增殖,導(dǎo)致細(xì)胞死亡R1NHOOOH3COHH3COCH3OHCH3R2OOOHOOAcHOCH3OOCH3CH3CH3-H32131219111 2345678910141517161820 R1 R2紫杉醇 Taxol紫杉特爾 Taxotere主要問題：(1)水溶性很差，難以制成合適制劑，生物利用度低(2)植物中含量低，植物紫杉生長緩慢，樹皮資源有限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴。解決：(1)半合成(2)植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)(3)結(jié)構(gòu)改造紫杉特爾(Taxotere)是半合成得到的紫杉烷類抗腫瘤藥物。其水溶性比紫杉醇好，抗腫瘤譜更廣，對(duì)

22、除腎癌、結(jié)、直腸癌以外的其它的實(shí)體瘤都有效。在相當(dāng)?shù)亩拘詣┝肯?，其抗腫瘤作用比紫杉醇高1倍，且同樣情況下，活性優(yōu)于紫杉醇。當(dāng)化療失敗后可再用它來治療。目錄l一：常見抗腫瘤藥物分類常見抗腫瘤藥物分類l二：抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)二：抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng) 及對(duì)策及對(duì)策抗腫瘤藥物的作用特點(diǎn)（1）l在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)： 損害機(jī)體生長旺盛的器官組織損害解毒排泄器官有些藥物選擇性損傷某一特定器官或組織抗腫瘤藥物的作用特點(diǎn)（2）l 根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間不同，臨床上分為立即反應(yīng)：局部刺激、惡心嘔吐、發(fā)燒、過敏近期反應(yīng)：骨髓抑制、脫發(fā)、口腔炎、腹瀉、臟器功能損傷、周圍神經(jīng)炎、免疫抑制遠(yuǎn)期反應(yīng)：心肝肺毒性

23、、誘發(fā)腫瘤、不孕不育癥抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng) l 血液系統(tǒng)反應(yīng)l 消化系統(tǒng)反應(yīng)l 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)l 心血管系統(tǒng)反應(yīng)l 呼吸系統(tǒng)反應(yīng)l 泌尿系統(tǒng)反應(yīng)l 變態(tài)反應(yīng)l 局部組織刺激反應(yīng)l 其它反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)l 骨髓抑制，常為劑量限制性毒性 臨床主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、WBC減少和血小板減少；通常白細(xì)胞減少較血小板更為常見；貧血和免疫溶血性貧血；絕大多數(shù)抗腫瘤藥物對(duì)造血系統(tǒng)都有不同程度的毒性作用。骨髓中各種血細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性決定于它們半衰期的長短，白細(xì)胞的半衰期僅6h，血小板的半衰期為57d，紅細(xì)胞的半衰期長達(dá)120d。白細(xì)胞減少引發(fā)的感染正常人白細(xì)胞中70%為粒細(xì)胞，是主要的抗感染細(xì)胞；白細(xì)

24、胞 4109/L, 易繼發(fā)感染；白細(xì)胞1109/L達(dá)1周以上或粒細(xì)胞0.05109/L持續(xù)5天易發(fā)生嚴(yán)重感染。化療后受到感染時(shí)的特點(diǎn)（1）l 感染早期不典型易被忽視，發(fā)熱為早期臨床表現(xiàn)。l 感染部位常難以確定，不易出現(xiàn)典型的癥狀和體征。l 混合感染機(jī)會(huì)多，不易確定致病菌，條 件致病菌易發(fā)生?；熀笫艿礁腥緯r(shí)的特點(diǎn)（2）l 常見的感染部位為口腔、肺部、肛周及皮膚，其次是胃腸道及鼻咽部，長期放置靜脈插管處。l 致病菌多為銅綠假單胞菌、大腸桿菌、葡萄球菌、草綠色鏈球菌。l 病人可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫在38.5OC以上，應(yīng)做血培養(yǎng)和可疑感染部位的細(xì)菌培養(yǎng)。化療后注意點(diǎn)l 粒細(xì)胞減少時(shí)預(yù)防比治療更重要，

25、應(yīng)特別注意保護(hù)患者的防御機(jī)制。l 減少環(huán)境中新病菌的侵入。l 減少防御機(jī)制的外傷性損害。l 抑制或殺滅已經(jīng)在體內(nèi)存在的病原菌。骨髓抑制毒性代表藥物l較明顯的藥物有蒽環(huán)類藥物、氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、長春地辛、拓?fù)涮婵怠⒍辔魉?、紫杉醇、健擇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。 消化系統(tǒng)反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)l 惡心、嘔吐、厭食l 急性胃炎、胃潰瘍、口腔炎/粘膜炎l 腹瀉、腹痛、便秘等，嚴(yán)重 時(shí)出現(xiàn)胃腸道出血、腸梗阻、 腸壞死l 肝臟損傷 抗腫瘤藥物的致吐作用分級(jí)l明顯致吐：順鉑、大劑量甲氨喋呤；l較強(qiáng)致吐：環(huán)磷酰胺、阿霉素、卡鉑；l中度致吐：異環(huán)磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、表阿霉素；l弱致吐：長

26、春新堿、博萊霉素等。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要臨床表現(xiàn) 外周神經(jīng)：肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經(jīng)炎、膝腱反射消失、下肢無力。 中樞神經(jīng)：包括短暫語言障礙、意識(shí)混亂、昏睡。 植物神經(jīng)：便秘、腹脹。 聽神經(jīng)包括耳鳴、耳聾、頭暈。 引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見藥物有：紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、丙長春新堿、鉑類等。 神經(jīng)毒性多與藥物劑量相關(guān)。心血管系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)心電圖改變：心律失常、非特異性STT異常少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進(jìn)行性心肌病變蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應(yīng)較為突出，呈劑量累積性，如阿霉素積蓄量超過600mg/m2時(shí)，心肌病發(fā)生率可達(dá)15以上。目前推薦阿霉素的累計(jì)總劑量不500mg/m2。 藥物藥物推薦劑量推薦劑量柔紅

27、霉素500600mg/m2阿霉素450550mg/m2，如與VCR、BLM、CTX聯(lián)用或心臟、縱隔同時(shí)或曾經(jīng)放療者應(yīng)減至300450mg/m2表阿霉素以往未曾用過阿霉素者，最高累積量為900mg/m2；如曾用過阿霉素但低于550mg/m2，則用量為阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超過1100mg/m2；以往曾用過柔紅霉素或阿霉素，則總量應(yīng)在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系數(shù)為表阿霉素的2倍常用蒽環(huán)類藥物的推薦累積量常用蒽環(huán)類藥物的推薦累積量呼吸系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)l 肺毒性：間質(zhì)性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。l 急性型：不可逆，可發(fā)生任何劑量，初期發(fā)生干咳，X線檢查陰性

28、，幾天到幾周。 l 慢性型：與劑量有關(guān)，開始時(shí)患者出現(xiàn)干咳但不發(fā)熱，當(dāng)X線顯示彌漫性浸潤性改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行肺活檢并停止治療。l 主要藥物有博萊霉素、卡莫司汀、絲裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。 泌尿系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)l 腎損害：腎功能異常，血清肌酐升高或蛋白尿，少尿、無尿，急性腎功能衰竭。l 化學(xué)性膀胱炎包括尿頻、尿急、尿痛及血尿。l 膀胱纖維化代表性藥物為順鉑。 變態(tài)反應(yīng)臨床主要表現(xiàn)l皮疹、血管性水腫、呼吸困難、低血壓、過敏性休克l常見藥物有：左旋門冬酰胺酶、紫杉醇、平陽霉素、博萊霉素、蒽環(huán)類藥物、鬼臼毒類藥物等。 局部組織刺激反應(yīng)l 給藥部位靜脈炎分型：紅腫型：沿靜脈走行皮膚紅腫、疼痛、觸痛；

29、硬結(jié)型：沿給藥靜脈出現(xiàn)局部疼痛、觸痛、靜脈變硬，觸之有條索狀感； 壞死型：沿血管周圍有較大范圍腫脹疼痛，形成瘀斑達(dá)皮基層； 閉鎖性：靜脈不通，逐步形成機(jī)化。靜脈炎的臨床表現(xiàn)靜脈炎條索狀靜脈炎.69藥物外滲的臨床表現(xiàn)外滲致穿刺部位腫脹靜脈外滲后局部壞死外滲后局部出現(xiàn)水皰部分破潰靜脈外滲后局部壞死結(jié)痂用藥前仔細(xì)觀察注射部位的組織完整性及其狀態(tài)；注藥前先向血管內(nèi)注入510ml生理鹽水，以確保靜脈 血管通暢；應(yīng)選擇前臂最容易穿刺的大靜脈，切勿靠近肌腱、韌帶 和關(guān)節(jié)，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小時(shí) 內(nèi)被穿刺過的靜脈穿刺點(diǎn)遠(yuǎn)端避免再次穿刺化療；注射化療藥物時(shí)應(yīng)注意觀察注射部位有無紅斑、水腫或

30、疼痛?；熗鉂B漏和化學(xué)性靜脈炎預(yù)防措施化療外滲漏和化學(xué)性靜脈炎預(yù)防措施：立即停止注射，制動(dòng)并保留注射針頭盡量回抽殘留藥物可在滲漏部位皮下多點(diǎn)注射止痛藥物、相應(yīng)解毒劑，避免局部按壓注入皮質(zhì)激素，并拔掉針頭據(jù)所用抗癌藥物進(jìn)行冷敷或熱敷密切觀察及隨訪，出現(xiàn)潰瘍時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)治療疼痛劇烈者可用2%利多卡因局封，可反復(fù)多次直至疼痛消失抬高患肢 化療藥物外滲后的處理步驟物理治療、中醫(yī)藥治療、功能鍛煉抗腫瘤藥物外滲后解毒劑的應(yīng)用抗腫瘤藥物外滲后解毒劑的應(yīng)用藥物解毒劑使用方法解毒機(jī)制氮芥10%硫代硫酸鈉4ml局部皮下或皮內(nèi)注射通過堿化作用使之失活絲裂霉素放線菌素D10%硫代硫酸鈉4ml維生素C 1ml（50mg

31、/ml）局部皮下或皮內(nèi)注射靜注直接滅活直接滅活阿霉素氫化考的松50100mg局部皮下或皮內(nèi)注射減輕炎癥反應(yīng)8.4%碳酸氫鈉5mg靜注降低與DNA的結(jié)合力二甲基亞砜+維生素E外涂清除自由基去甲腎上腺素10mg皮內(nèi)注射通過2受體防止ADM毒性長春堿類透明質(zhì)酸酶1ml皮下注射稀釋抗癌藥物生理鹽水1ml皮下注射稀釋抗癌藥物氫化考的松25mg皮下注射減輕炎癥反應(yīng)順鉑10%硫代硫酸鈉510ml局部注射通過堿化作用使之失活足葉乙甙透明質(zhì)酸酶12ml局部注射稀釋抗癌藥物其他反應(yīng)l 脫發(fā)：常見，通常為可逆性；l 低鈉（鎂、鉀）血癥、高鈣血癥；l 刺激性結(jié)膜炎、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素沉著、致盲；l 性腺功能失常；l

32、 導(dǎo)致白血病、腎癌、膀胱癌。 手足綜合癥l 指（趾）熱痛，紅斑性腫脹；l 多具有自限性，但再次給藥可再次出現(xiàn)；l 卡培他濱發(fā)生率最高達(dá)68%；l 索拉非尼最常見的不良反應(yīng)也包括手足綜合癥。不良反應(yīng)的臨床對(duì)策及護(hù)理l 原則思想重視預(yù)防為主及時(shí)處理對(duì)癥治療一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥!頻繁嘔吐腹瀉超過5次或有血性腹瀉血象下降：s 白細(xì)胞2109/L、血小板50109/L；s 血紅蛋白60g/L、血肌酐133umol/L；s 感染發(fā)熱，體溫超過38；s 出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及臟器損害時(shí)；不良反應(yīng)的臨床對(duì)策（1）l治療期間定期監(jiān)測(cè)外周血象當(dāng)中性粒細(xì)胞恢復(fù)至1.5*109/L，血小板恢復(fù)至100*109/

33、L，血紅蛋白恢復(fù)至9.0G/DL,方可繼續(xù)使用。必要時(shí)輸成份血。l血小板輸注與促進(jìn)血小板恢復(fù) 短期血小板顯著降低，可用小劑量皮質(zhì)激素治療 嚴(yán)重血小板減少而出血的病人，或血小板15*109/L時(shí)，需輸血小板l 升白藥 重組人粒細(xì)胞刺激因子l 升血小板藥物 白介素11、重組人血小板生成素l 升紅細(xì)胞藥物 重組人促紅細(xì)胞生成素 不良反應(yīng)的臨床對(duì)策（2）l定期檢查肝腎功能 l檢測(cè)血藥濃度 甲胺喋呤 阿糖胞苷不良反應(yīng)的臨對(duì)策（3）l 惡心嘔吐的防治5HT3受體拮抗劑5HT3受體拮抗劑代表性藥物 昂丹司瓊 格拉司瓊 托烷司瓊。l 昂丹司瓊 化療前緩慢靜注或輸注8mg，或于化療前1-2h口服8mg，接著每8

34、h口服8mg，連服5天l 格拉司瓊 化療前靜注1次，每次3mg，最高日劑量為（24h)9mg，連用5天l托烷司瓊 臨床推薦劑量5mg/日，總療程為6天，首日靜脈給藥，第二至六日飯前1小時(shí)口服或視方案調(diào)整，膠囊應(yīng)在早上起床時(shí)立即用水服用。輕癥者適當(dāng)縮短療程DDP引起嘔吐的預(yù)防：在給藥1小時(shí)前和給藥后4小時(shí)和8小時(shí)，分別用昂丹司瓊和托烷司瓊靜注等，如DDP量少，可采用胃復(fù)安、DXM等不良反應(yīng)的臨床對(duì)策（4）l 肝臟毒性反應(yīng)的防治 出現(xiàn)肝功能減退時(shí)應(yīng)減量或停藥，給護(hù)肝藥及能量合劑的治療 一般化療后短期的轉(zhuǎn)氨酶升高，多屬一過性，停藥后可恢復(fù) 對(duì)于較遲的肝功能損害，最好停藥不再化療l臨床常用的保肝藥物 硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、聯(lián)苯雙酯、復(fù)方甘草酸苷、復(fù)合維生素B等； 護(hù)肝片、護(hù)肝寧片、復(fù)方益肝靈等。不良反應(yīng)的臨床對(duì)策（5）l過敏反應(yīng)的處