單基因遺傳病2

1、單基因遺傳病 Single Gene Disorder 第二節(jié) 先天性代謝缺陷前言先天性代謝缺陷的共同規(guī)律糖代謝疾病氨基酸代謝疾病前 言 先天性代謝缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突變所引起的酶的結(jié)構(gòu)改變或合成障礙，都有可能引起某種代謝過(guò)程的中斷或紊亂。如果這種基因突變恰好發(fā)生在生殖細(xì)胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代，從而使后代產(chǎn)生相應(yīng)的先天性代謝缺陷（或遺傳性酶病 hereditary enzymopathy）。 首先提出首先提出“先天先天性代謝缺陷性代謝缺陷”概概念的念的GarrodS1E1-2S2E2-3S3E3-PPS4S5底物底物中間產(chǎn)物中間產(chǎn)物中

2、間產(chǎn)物中間產(chǎn)物終產(chǎn)物終產(chǎn)物酶典型代謝途徑示意圖酶典型代謝途徑示意圖一、先天性代謝缺陷的共同規(guī)律 酶缺陷與酶活性：5%10%底物堆積和產(chǎn)物缺乏 底物分子的大小與性質(zhì)臨床表型與酶缺陷先天性代謝缺陷疾病的類型 糖代謝遺傳病 氨基酸代謝遺傳病 核酸代謝遺傳病 脂類代謝遺傳病 維生素代謝遺傳病 金屬代謝遺傳病 藥物代謝遺傳病 二、糖代謝障礙（一）半乳糖血癥（galactosemia） 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為患兒對(duì)乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。發(fā)病機(jī)制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、肝、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、

3、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。遺傳學(xué)機(jī)制 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺陷，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000 。半乳糖血癥半乳糖血癥 診 斷實(shí)驗(yàn)室檢查 測(cè)定酶活性 血和尿中半乳糖濃度 紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸的含量預(yù)防及治療 確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測(cè)尿內(nèi)半乳糖水平。 新生兒篩查可早期診斷?？捎醚蛩?xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)物的酶學(xué)分析行產(chǎn)前診斷。（二）蠶豆?。ㄆ咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏癥）遺傳學(xué) X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我國(guó)主要分布在長(zhǎng)江以南，尤其是廣東。發(fā)病機(jī)制 G6PD6-p-g

4、lucose GSH G6PD缺陷，導(dǎo)致缺陷，導(dǎo)致GSH生成減少，細(xì)胞抗氧化損傷能力下生成減少，細(xì)胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細(xì)胞膜損傷；血紅蛋白降，引起紅細(xì)胞膜損傷；血紅蛋白鏈鏈93位半胱氨酸巰基氧化，位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成四聚體解離，形成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞出小體，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。現(xiàn)溶血。 蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。臨床表現(xiàn) 常見于常見于1010歲以下小兒，歲以下小兒，1-51-5歲為發(fā)病高峰。進(jìn)食歲為發(fā)病高峰。進(jìn)食蠶豆后，蠶豆中的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)的葡萄糖六磷酸脫氫蠶豆后，

5、蠶豆中的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)的葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性酶被分解，導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無(wú)關(guān)，一般在進(jìn)食蠶豆后貧血。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無(wú)關(guān)，一般在進(jìn)食蠶豆后1-21-2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會(huì)由于大量紅細(xì)胞熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會(huì)由于大量紅細(xì)胞被破壞而釋放出膽紅素，導(dǎo)致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、被破壞而釋放出膽紅素，導(dǎo)致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時(shí)搶

6、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時(shí)搶救治療，發(fā)病后救治療，發(fā)病后1-21-2天內(nèi)就會(huì)死亡。天內(nèi)就會(huì)死亡。 溶酶體內(nèi)溶酶體內(nèi)葡萄糖葡萄糖6 6磷酸酶磷酸酶( (G6P)G6P)缺乏缺乏，內(nèi)吞糖原不能分內(nèi)吞糖原不能分解解，溶酶體過(guò)載，溶酶體過(guò)載, , 膜破裂酶外泄，嚴(yán)重破壞組織細(xì)膜破裂酶外泄，嚴(yán)重破壞組織細(xì)胞。胞。G-1-P糖原磷酸化酶變位酶G-6-PG6P酶酶葡萄糖基因突變酸中毒（三） 糖原貯積癥:遺傳方式：遺傳方式：AR 基因定位：基因定位：1717號(hào)染色體，突變后的基因功能完全喪失號(hào)染色體，突變后的基因功能完全喪失( (IaIa型型) )或或部分喪失部分喪失( (IbIb型型)

7、 )。 患嬰進(jìn)行性輕度肝腫大，喂養(yǎng)困難，低血糖抽搐和酮尿?；紜脒M(jìn)行性輕度肝腫大，喂養(yǎng)困難，低血糖抽搐和酮尿。1 1歲時(shí)常有脂肪痢，間歇性發(fā)熱，發(fā)育遲緩，衰弱易疲倦。成歲時(shí)常有脂肪痢，間歇性發(fā)熱，發(fā)育遲緩，衰弱易疲倦。成人身矮，頰和臀脂肪增多。四肢黃瘤，眼底黃斑。血檢示高脂人身矮，頰和臀脂肪增多。四肢黃瘤，眼底黃斑。血檢示高脂血癥，高乳酸血癥，酮血癥，痛風(fēng)。肝活檢可見大量糖原和脂血癥，高乳酸血癥，酮血癥，痛風(fēng)。肝活檢可見大量糖原和脂質(zhì)儲(chǔ)積。質(zhì)儲(chǔ)積。臨床癥狀：臨床癥狀：粘多糖貯積癥（粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS） 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重

8、復(fù)單位串聯(lián)而成的多糖鏈，粘多糖分解時(shí)需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導(dǎo)致粘多糖降解受阻，蓄積于溶酶體中形成粘多糖貯積癥。粘多糖貯積癥的幾種類型粘多糖貯積癥的幾種類型綜合癥名缺 陷 的 酶基因遺傳主要癥狀MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾腫大，骨骼異常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神經(jīng)紊亂肝脾腫大MSPBN-乙酰-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPCN-乙酰-氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸軟骨素硫酸酯酶16q24.3AR發(fā)育遲緩, 骨骼異常MPSB硫酸軟骨素硫酸酯酶ARMPS-

9、半乳糖苷酶3p21.33AR與Hurler相似MPS軟骨素-4-硫酸酯酶5q11AR與Huarler相似但癥狀MPS-葡糖苷酸酶7q21-11AR與Sanfilippl類似n遺傳學(xué)遺傳學(xué) 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除。 患兒骨骼異?；純汗趋喇惓Ｕ扯嗵琴A積癥患兒粘多糖貯積癥患兒三、氨基酸代謝障礙（一）苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學(xué) 一常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。 國(guó)外發(fā)病率約1/4 5001/100 000，我國(guó)發(fā)病率約為1/16 500。 發(fā)病機(jī)制 PKU患者苯丙氨酸

10、羥化酶(PAH)基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。 苯丙氨酸與酪氨酸代謝苯丙氨酸與酪氨酸代謝1 1 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 2 2 尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥 3 3 白化病白化病苯丙氨酸羥化酶缺乏臨床表現(xiàn) 臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。 PKUPKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色虹膜色

11、素減退，頭發(fā)呈赤褐色診斷 臨床表現(xiàn) 新生兒篩查 尿三氯化鐵試驗(yàn) 血氨基酸分析 酶學(xué)分析 DNA分析治療 目前臨床上常在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達(dá)到臨床痊愈。 右右1 1為為PKUPKU患者；左患者；左1 1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達(dá)到臨床痊愈?；颊撸錾蟮捅奖彼犸嬍?，達(dá)到臨床痊愈。 （二）白化?。╝lbinism）遺傳學(xué) 酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發(fā)病機(jī)制 患者體內(nèi)酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)

12、變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏。 酪氨酸酶酪氨酸酶臨床表現(xiàn) 全身白化；視網(wǎng)膜無(wú)色素，畏光。白化病患者視網(wǎng)膜無(wú)色素（三）尿黑酸尿癥(alkaptonuria)遺傳學(xué) 本病呈常染色體隱性遺傳， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。發(fā)病機(jī)制尿黑酸氧化酶臨床表現(xiàn) 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏奈镔|(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來(lái)，到成年時(shí)由于尿黑酸大量沉積于關(guān)節(jié)與軟骨外，使關(guān)節(jié)變性。一般無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，并發(fā)心臟病。核酸代謝障礙核酸代謝障礙次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（Lesch-

13、NyhanLesch-Nyhan sydromesydrome） 遺傳學(xué)遺傳學(xué) 本病是一種由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 HGPRT是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，它的缺陷使黃嘌呤、鳥嘌呤向相應(yīng)核苷酸的轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中的堆積，進(jìn)而引起發(fā)病。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 患者一般為男性，出生3-4個(gè)月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動(dòng)，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2-3歲起，表現(xiàn)強(qiáng)迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強(qiáng)直性大腦性

14、癱瘓。診斷診斷 紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定HGPRT酶活性測(cè)晨尿的尿酸/肌酐比值可作篩選手段 利用羊水細(xì)胞檢查可行產(chǎn)前診斷 治療治療 現(xiàn)尚無(wú)特殊治療方法，一般采用口服黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸結(jié)石和腎臟病損，但不改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 飲食盡量無(wú)嘌呤攝入。著色性干皮病著色性干皮病（xeroderma pigmentosum XP） 遺傳學(xué)遺傳學(xué) 著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。由于患者體內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引起的疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)

15、制 核酸內(nèi)切酶缺乏不能切除由紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體（特別是胸腺嘧啶二聚體，T-T）。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 患者皮膚對(duì)陽(yáng)光過(guò)敏，日照后可出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過(guò)度及萎縮等皮損。有些病人智能落后，感音神經(jīng)性聾及共濟(jì)失調(diào)。易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等，均伴有免疫系統(tǒng)的異常。著色性干皮病著色性干皮病抗胰蛋白酶缺乏癥抗胰蛋白酶缺乏癥 （1-antitrypsin1-antitrypsin ） 遺傳學(xué)遺傳學(xué)1抗胰蛋白酶為糖蛋白，基因定位于14q32.1 本病遺傳方式為AR。 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 1抗胰蛋白酶存在于血漿中，尿液、支氣管分泌物等，可抑制血清中多種蛋白酶活性。 1-抗胰蛋白酶缺乏癥特征是血清中1-AT水平下降。 脂類代謝遺傳病脂類代謝遺傳病 脂類代謝過(guò)程中特異性酶缺乏所引起的遺傳疾病，主要包括：神經(jīng)鞘脂貯積癥、黏脂貯積癥等1. Gaucher?。撼Ｈ旧w隱性遺傳的溶酶體貯積癥脂類代謝遺傳病脂類代謝遺傳病1. Gaucher病：常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積癥葡萄糖腦苷脂葡萄糖神經(jīng)酰胺-葡萄糖腦苷脂酶葡萄糖腦苷脂酶葡萄糖腦苷脂葡萄糖神經(jīng)酰胺-葡萄糖腦