質(zhì)量保證體系實施控制手段

1、質(zhì)量管理體系實施控制手段質(zhì)量管理體系實施控制手段 譚春龍譚春龍 2012.111法規(guī)要求法規(guī)要求第一章第一章 總則總則 第二條第二條企業(yè)應當建立藥品質(zhì)量管理體企業(yè)應當建立藥品質(zhì)量管理體系。系。該體系應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因該體系應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預定用途的有組素，包括確保藥品質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動?？棥⒂杏媱澋娜炕顒?。 是否只要有SOP就行了？2幾個錯誤概念幾個錯誤概念3什么是質(zhì)量管理體系？什么是質(zhì)量管理體系？QAGMPQC4質(zhì)量管理體系的發(fā)展質(zhì)量管理體系的發(fā)展質(zhì)量管理體系的發(fā)展過程可以概括為質(zhì)量管理體系的發(fā)展過程可以概括為以下以下三

2、個三個階段：階段：第一階段：質(zhì)量檢驗階段，僅對產(chǎn)品第一階段：質(zhì)量檢驗階段，僅對產(chǎn)品的質(zhì)量實行事后把關，即強調(diào)對最終的質(zhì)量實行事后把關，即強調(diào)對最終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗。但是，質(zhì)量檢驗并產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗。但是，質(zhì)量檢驗并不能提高產(chǎn)品質(zhì)量，只能部分剔除次不能提高產(chǎn)品質(zhì)量，只能部分剔除次品或廢品，因而只能對產(chǎn)品的質(zhì)量進品或廢品，因而只能對產(chǎn)品的質(zhì)量進行初級的控制。行初級的控制。5質(zhì)量管理體系的發(fā)展質(zhì)量管理體系的發(fā)展第二階段：生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，強調(diào)第二階段：生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，強調(diào)產(chǎn)品的質(zhì)量不是檢驗出來的，而是生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不是檢驗出來的，而是生產(chǎn)制造出來的，因而應對產(chǎn)品的全過程進制造出來的，因而應對產(chǎn)品的

3、全過程進行控制，即對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程中影響到行控制，即對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程中影響到產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進行控制。從而將產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進行控制。從而將質(zhì)量控制從事后把關提前到產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量控制從事后把關提前到產(chǎn)品的生產(chǎn)制造過程，對產(chǎn)品質(zhì)量提供了進一步的制造過程，對產(chǎn)品質(zhì)量提供了進一步的保證。保證。6質(zhì)量管理體系的發(fā)展質(zhì)量管理體系的發(fā)展第三階段：建立并有效實施質(zhì)量管理體第三階段：建立并有效實施質(zhì)量管理體系階段，強調(diào)產(chǎn)品質(zhì)量首先是設計出來系階段，強調(diào)產(chǎn)品質(zhì)量首先是設計出來的，其次才是制造出來的，并將質(zhì)量管的，其次才是制造出來的，并將質(zhì)量管理進一步提前到設計階段，因為產(chǎn)品的理進一步提前到設計階段，因為產(chǎn)品

4、的生產(chǎn)過程控制和最終的質(zhì)量控制無法彌生產(chǎn)過程控制和最終的質(zhì)量控制無法彌補其設計上存在的缺陷。質(zhì)量管理體系補其設計上存在的缺陷。質(zhì)量管理體系是通過對產(chǎn)品的整個生命周期中影響產(chǎn)是通過對產(chǎn)品的整個生命周期中影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進行管理，從而對產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進行管理，從而對產(chǎn)品的質(zhì)量提供了全面有效的保證。品的質(zhì)量提供了全面有效的保證。7如何建立質(zhì)量管理體系如何建立質(zhì)量管理體系有效的風險管理有效的風險管理正確恰當?shù)倪\用質(zhì)量保證的工具正確恰當?shù)倪\用質(zhì)量保證的工具有效的實驗室管理有效的實驗室管理有效的及有效率的解決方案（有效的及有效率的解決方案（CAPA）有效的培訓系統(tǒng)有效的培訓系統(tǒng)正確的人做正確的事

5、正確的人做正確的事適當?shù)摹⒄_地授權適當?shù)?、正確地授權8質(zhì)量管理體系要素質(zhì)量管理體系要素 9培訓合格的員工用合格的物料在經(jīng)確認合格的廠房設施及確認合格的設備下，按照驗證合格的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出持續(xù)穩(wěn)定的合格的產(chǎn)品，再用合格的產(chǎn)品來確認檢驗方法是合格的。質(zhì)量保證體系實施的控制手段質(zhì)量保證體系實施的控制手段u確認與驗證確認與驗證。 第一百四十條第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄，應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標；并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標； （五）（五） 工藝驗證應當工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持

6、續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。求的產(chǎn)品。GMP的核心： 第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。和注冊要求的藥品。10質(zhì)量保證體系實施的控制手段質(zhì)量保證體系實施的控制手段u風險管理風險管理 被動性控制被動性控制 主動性控制

7、主動性控制質(zhì)量控制質(zhì)量保證過程控制設計質(zhì)量風險管理11質(zhì)量保證體系實施的控制手段質(zhì)量保證體系實施的控制手段變更控制變更控制偏差管理偏差管理糾正和預防措施的制定（糾正和預防措施的制定（CAPA）自檢自檢12新版新版GMP對質(zhì)量控制手段加強對質(zhì)量控制手段加強98版版GMP2008年檢查年檢查條款條款新版新版GMP審計自檢產(chǎn)品質(zhì)量回顧偏差偏差管理變更控制風險管理CAPA自檢13一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析14產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內(nèi)容介紹：內(nèi)容介紹： 1. 1.什么是產(chǎn)品質(zhì)量什么是產(chǎn)品質(zhì)量 回顧分析回顧分析 2. 2.法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量

8、 回顧分析的要求回顧分析的要求 3. 3.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分產(chǎn)品質(zhì)量回顧分 析方法析方法1516產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析？什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析？ 運用統(tǒng)計技術對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關內(nèi)容與運用統(tǒng)計技術對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關內(nèi)容與數(shù)據(jù)進行回顧分析，例如原輔料、生產(chǎn)中控結(jié)果、數(shù)據(jù)進行回顧分析，例如原輔料、生產(chǎn)中控結(jié)果、產(chǎn)品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性試驗，以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性試驗，以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的偏差處理、控制手段等信息數(shù)據(jù)進行定期回顧，的偏差處理、控制手段等信息數(shù)據(jù)進行定期回顧，形成書面報告，以此評價現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制方形成書面報告，以此評價現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制

9、方法是否有效、可控，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進機法是否有效、可控，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進機會，制定預防措施，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。以確保產(chǎn)會，制定預防措施，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。以確保產(chǎn)品的工藝持續(xù)穩(wěn)定，符合法規(guī)要求。品的工藝持續(xù)穩(wěn)定，符合法規(guī)要求。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析17法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年每年對所有生對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝

10、穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。性進行自檢。當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。和無菌制劑等。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析回顧分析應當有報告。回顧分析應當有報告。企業(yè)至少應

11、當對下列情形進行回顧分析：企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；（三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；（四）所有重大偏差及相關的調(diào)查、所采取的（四）所有重大偏差及相關的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；整改措施和預防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（六）已批準

12、或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；18產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；回及調(diào)查；（九）與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)（九）與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；行情況和效果；（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；求上市后應當完成的工作情況；（十一）相關設備和設施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、（十一）相關設備和設施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；水系統(tǒng)、

13、壓縮空氣等的確認狀態(tài)； （十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況。（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況。 19產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 第二百六十七條應當對回顧分析的結(jié)果進第二百六十七條應當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。有效地完成整改。 第二百六十八條藥品委托生產(chǎn)時，委托方第二百六十八條藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應當有書面的技術協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品和受托方之間應當有書面的技術協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責

14、任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧質(zhì)量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求。分析按時進行并符合要求。20產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 QA負責制定年度回顧計劃，并分配任務至相 關部門負責人，并規(guī)定時限 各部門負責人在規(guī)定時限內(nèi)完成數(shù)據(jù)匯總，并 交給QA QA對年度數(shù)據(jù)進行趨勢分析，必要時邀請相 關部門負責人共同進行 QA跟相關部門共同對產(chǎn)品年度回顧分析結(jié)論 進行討論，并形成最終總結(jié)報告 QA跟相關部門共同針對發(fā)現(xiàn)的問題和不良趨 勢制定相關改進和預防行動計劃 各部門負責人對產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告進行審閱批 準 QA將年度回顧報告復印分發(fā)至各部門 QA和相關部門負責人共同對指定的CAPA措

15、 施及其有效性進行追蹤21各部門數(shù)據(jù)匯總趨勢分析形成總結(jié)報告制定改進和預防性計劃各部門負責人審批總結(jié)報告發(fā)出改進和預防措施追蹤制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃產(chǎn)品質(zhì)量回顧流程圖二、偏差管理二、偏差管理22偏差管理偏差管理內(nèi)容：內(nèi)容：什么是偏差？什么是偏差？法規(guī)要求法規(guī)要求為什么需要加強偏差管理為什么需要加強偏差管理偏差簡介偏差簡介偏差管理流程偏差管理流程23偏差管理偏差管理什么是偏差？什么是偏差？ICH Q7的定義：的定義： 偏差偏差指偏離已批準的程序（指偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況。指導文件）或標準的任何情況。偏差系統(tǒng)的適用范圍應全面覆蓋偏差系統(tǒng)的適用范圍應全面覆蓋GMP所要求的所要求的

16、范圍。范圍。24偏差管理偏差管理法規(guī)要求法規(guī)要求第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第五節(jié)偏差處理第五節(jié)偏差處理u 第二百四十七條各部門負責人應當確保所第二百四十七條各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。u 第二百四十八條企業(yè)應當建立偏差處理的第二百四十八條企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。 25偏差管理偏差管理u

17、 第二百四十九條任何偏差都應當評估其對第二百四十九條任何偏差都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。26偏差管理偏差管理u第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限

18、第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部應當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質(zhì)量管門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應當由質(zhì)量管理部門的指定人告。偏差調(diào)查報告應當由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。員審核并簽字。企業(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差企業(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。的再次發(fā)生。u第二百五十

19、一條質(zhì)量管理部門應當負責偏第二百五十一條質(zhì)量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。27偏差管理偏差管理為什么需要加強偏差管理為什么需要加強偏差管理GMP檢查檢查 偏差管理永遠是偏差管理永遠是GMP檢查的重點同時也是在檢查的重點同時也是在GMP檢查中容易發(fā)現(xiàn)缺點的點；檢查中容易發(fā)現(xiàn)缺點的點；偏差管理是一個窗口，它反映了公司的質(zhì)量體系是否能偏差管理是一個窗口，它反映了公司的質(zhì)量體系是否能承擔它的法律責任的能力。如果一個企業(yè)對調(diào)查的結(jié)論承擔它的法律責任的能力。如果一個企業(yè)對調(diào)查的結(jié)論是是“原因不明原因不明”，同時企業(yè)繼續(xù)使用同樣的流程進

20、行生，同時企業(yè)繼續(xù)使用同樣的流程進行生產(chǎn)產(chǎn).法規(guī)部門會問這樣的問題：法規(guī)部門會問這樣的問題：如果你有不明原因的偏差，為什么你還繼續(xù)使用同樣的如果你有不明原因的偏差，為什么你還繼續(xù)使用同樣的流程？流程？這樣的流程還有效嗎？這樣的流程還有效嗎？你按照這樣的流程繼續(xù)生產(chǎn)或放行產(chǎn)品的依據(jù)是什么？你按照這樣的流程繼續(xù)生產(chǎn)或放行產(chǎn)品的依據(jù)是什么？” 28偏差管理偏差管理法規(guī)對調(diào)查報告也很關注：法規(guī)對調(diào)查報告也很關注：它是否進行的徹底？它是否進行的徹底？是否以文件形式保存？是否以文件形式保存？是否對后續(xù)行動進行跟蹤？是否對后續(xù)行動進行跟蹤？整改和預防行動是否能及時完成整改和預防行動是否能及時完成？法規(guī)對重復

21、發(fā)生的問題非常關注；有時我們法規(guī)對重復發(fā)生的問題非常關注；有時我們會對重復發(fā)生的問題麻木，甚至開始接受它，會對重復發(fā)生的問題麻木，甚至開始接受它，把它作為新的基準，這是非常危險的把它作為新的基準，這是非常危險的!29偏差管理偏差管理 偏差分類偏差分類 1. 1.重大偏差：屬大偏差，該類偏差可能重大偏差：屬大偏差，該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全或有效性產(chǎn)生嚴重的后對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全或有效性產(chǎn)生嚴重的后果，或可能導致產(chǎn)品報廢。對重大偏差的評果，或可能導致產(chǎn)品報廢。對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響；必要時，應當驗以及對

22、產(chǎn)品有效期的影響；必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。必對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。必須按規(guī)定的程序進行深入調(diào)查，查明原因。須按規(guī)定的程序進行深入調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預防性措施。預防性措施。30偏差管理偏差管理 2. 次要偏差：屬較大的偏差，該類偏次要偏差：屬較大的偏差，該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響。需要進行相關調(diào)查，采取糾正措施進響。需要進行相關調(diào)查，采取糾正措施進行整改。行整改。 3. 輕微偏差：屬細小的對法規(guī)或程序輕微偏差：屬細小的對法規(guī)或程序的

23、偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，原因一般的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，原因一般較明確，無需進行深入的調(diào)查，但必須立較明確，無需進行深入的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他錄或其他GMP受控文件中。受控文件中。31偏差管理偏差管理偏差的處理原則偏差的處理原則任何人員必須按照已批準的文件進行管理和任何人員必須按照已批準的文件進行管理和操作。操作。出現(xiàn)偏差必須立即報告并按偏差處理的程序出現(xiàn)偏差必須立即報告并按偏差處理的程序進行。進行。嚴禁隱瞞不報偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準私嚴禁隱瞞不報偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準私自進行偏差處理的情況。自進行偏差處理的情

24、況。32偏差管理偏差管理偏差管理的七個步驟偏差管理的七個步驟33偏差的報告偏差的評估根本原因的調(diào)查糾正預防措施的制定偏差的批準糾正預防措施的跟蹤落實定期回顧和趨勢分析偏差管理偏差管理步驟一：偏差的報告步驟一：偏差的報告 發(fā)現(xiàn)者發(fā)現(xiàn)了任何偏差后應立即填發(fā)現(xiàn)者發(fā)現(xiàn)了任何偏差后應立即填 寫偏差報告或向其主管報告，由主管隨寫偏差報告或向其主管報告，由主管隨后起草偏差報告。后起草偏差報告。發(fā)起部門應進行初步調(diào)查并采取立即的發(fā)起部門應進行初步調(diào)查并采取立即的糾正措施。糾正措施。立即采取以下措施（但不僅受限于此）立即采取以下措施（但不僅受限于此），以減少事件對生產(chǎn)物料，以減少事件對生產(chǎn)物料/設備設備/區(qū)域區(qū)

25、域/工藝工藝/程序等的負面影響：程序等的負面影響： 1. 停止生產(chǎn)：停止生產(chǎn)：GMP相關活動的恢復和相關活動的恢復和繼續(xù)需質(zhì)量部的批準。繼續(xù)需質(zhì)量部的批準。 34偏差管理偏差管理 2. 調(diào)查結(jié)束前，問題原輔料、包材、中間體調(diào)查結(jié)束前，問題原輔料、包材、中間體或成品應清楚地貼上特定標簽或通過系統(tǒng)進或成品應清楚地貼上特定標簽或通過系統(tǒng)進行控制。行控制。3. 任何懷疑有問題的設備、儀器、系統(tǒng)應安任何懷疑有問題的設備、儀器、系統(tǒng)應安放在一個安全的條件下，調(diào)查結(jié)束后方可使放在一個安全的條件下，調(diào)查結(jié)束后方可使用，如必要，貼上明顯的標簽。用，如必要，貼上明顯的標簽。4. 通知相關部門人員。通知相關部門人員

26、。35偏差管理偏差管理偏差描述偏差描述 偏差描述中需記錄的信息：偏差描述中需記錄的信息：涉及偏差的物料、設備、產(chǎn)品的名稱涉及偏差的物料、設備、產(chǎn)品的名稱涉及偏差的物料、產(chǎn)品的編碼或批號涉及偏差的物料、產(chǎn)品的編碼或批號偏差發(fā)生的日期、時間和地點偏差發(fā)生的日期、時間和地點偏差的發(fā)現(xiàn)人偏差的發(fā)現(xiàn)人偏差發(fā)生的過程偏差發(fā)生的過程偏差涉及的物料的數(shù)量偏差涉及的物料的數(shù)量偏差的應急處理措施偏差的應急處理措施36偏差管理偏差管理步驟二、偏差的評估步驟二、偏差的評估 發(fā)起部門經(jīng)理、主管負責對事件報告進發(fā)起部門經(jīng)理、主管負責對事件報告進行評估，確保包括時間的詳細內(nèi)容，如評行評估，確保包括時間的詳細內(nèi)容，如評估時發(fā)

27、現(xiàn)不夠詳盡，需要立即通知偏差發(fā)估時發(fā)現(xiàn)不夠詳盡，需要立即通知偏差發(fā)現(xiàn)者盡快補充完整?，F(xiàn)者盡快補充完整。 質(zhì)量部人員最終評估事件報告，確保包括事質(zhì)量部人員最終評估事件報告，確保包括事件的詳細內(nèi)容。件的詳細內(nèi)容。37偏差管理偏差管理質(zhì)量部對偏差進行等級分類，制定相應的調(diào)質(zhì)量部對偏差進行等級分類，制定相應的調(diào)查策略。查策略。質(zhì)量部對該偏差的應急處理措施進行評估，質(zhì)量部對該偏差的應急處理措施進行評估，以確保其完整、有效。以確保其完整、有效。應急處理或整改措施的目的：應急處理或整改措施的目的：防止偏差物料的誤用。防止偏差物料的誤用。防止偏差再次發(fā)生。防止偏差再次發(fā)生。38偏差管理偏差管理步驟三、根本原因

28、的調(diào)查步驟三、根本原因的調(diào)查魚骨圖分析法魚骨圖分析法5 WHYs39偏差管理偏差管理步驟四：糾正和預防措施的制定步驟四：糾正和預防措施的制定 糾正措施是糾正措施是“為消除為消除已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的缺陷所采取的缺陷所采取得措施得措施”，是針對某一缺陷時間進行的處，是針對某一缺陷時間進行的處置，其目的是將缺陷事件改變?yōu)楹细袷录?。置，其目的是將缺陷事件改變?yōu)楹细袷录?。預防措施預防措施“為消除確定為消除確定潛在潛在不合格及其原不合格及其原因因”。是防止不合格再次發(fā)生的措施。是防止不合格再次發(fā)生的措施。40偏差管理偏差管理針對偏差原因，建立所有可能的解決方案，針對偏差原因，建立所有可能的解決方案，包括：可以消

29、除根本原因的長期解決方案，包括：可以消除根本原因的長期解決方案，對于不能消除根本原因的，列出可以降低對于不能消除根本原因的，列出可以降低風險的解決方案。風險的解決方案。針對確定的根本原因，審核每個措施的恰針對確定的根本原因，審核每個措施的恰當性。當性。制定的計劃應包括責任人及完成時間。制定的計劃應包括責任人及完成時間。41偏差管理偏差管理步驟五：偏差的批準步驟五：偏差的批準偏差調(diào)查完成，根本原因分析清楚；偏差調(diào)查完成，根本原因分析清楚；定制了有效的糾正和預防措施定制了有效的糾正和預防措施產(chǎn)品質(zhì)量影響評估已經(jīng)完成產(chǎn)品質(zhì)量影響評估已經(jīng)完成 當完成以上行動后，質(zhì)量部人員才可以批當完成以上行動后，質(zhì)量

30、部人員才可以批準。準。42偏差管理偏差管理步驟六：糾正預防措施的跟蹤落實步驟六：糾正預防措施的跟蹤落實計劃中的各項措施是否全部完成？計劃中的各項措施是否全部完成？措施完成情況是否有記錄可查？措施完成情況是否有記錄可查？措施執(zhí)行引起的程序更改，程序更改的內(nèi)措施執(zhí)行引起的程序更改，程序更改的內(nèi)容是否有效？更改后的文件是否按文件控容是否有效？更改后的文件是否按文件控制規(guī)定起草、批準和發(fā)放？制規(guī)定起草、批準和發(fā)放？更改的程序是否已被執(zhí)行？更改的程序是否已被執(zhí)行？措施執(zhí)行引起的相關文件資料是否完成？措施執(zhí)行引起的相關文件資料是否完成？如驗證文件、變更申請、培訓記錄等相關如驗證文件、變更申請、培訓記錄等相

31、關資料是否完整？資料是否完整？43偏差管理偏差管理步驟七：定期回顧和趨勢分析步驟七：定期回顧和趨勢分析方法同質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量回顧類似方法同質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量回顧類似44三、變更管理三、變更管理45變更管理變更管理內(nèi)容簡介：內(nèi)容簡介：GMP對變更的要求對變更的要求變更的分類變更的分類變更管理流程變更管理流程46變更管理變更管理新版新版GMP第十章第十章第四節(jié)變更控制第四節(jié)變更控制 第二百四十條企業(yè)應當建立變更控第二百四十條企業(yè)應當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后

32、方可實施。準的變更應當在得到批準后方可實施。 第二百四十一條應當建立操作規(guī)程第二百四十一條應當建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應當指定專人負責變更控制。門應當指定專人負責變更控制。47 第二百四十二條變更都應當評估其對產(chǎn)第二百四十二條變更都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的

33、性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應當有科學依證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應當有科學依據(jù)。據(jù)。 第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關的變更第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關的變更由申請部門提出后，應當經(jīng)評估、制定實施計由申請部門提出后，應當經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質(zhì)量管理部門審核劃并明確實施職責，最終由質(zhì)量管理部門審核批準。變更實施應當有相應的完整記錄。批準。變更實施應當有相應的完整記錄。48變更管理變更管理變更管理變更管理 第二百四

34、十四條改變原輔料、與藥第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因生產(chǎn)設備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應當包影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應當包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。察。 第二百四十五條變更實施時，應當?shù)诙偎氖鍡l變更實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂。確保與變更相關的

35、文件均已修訂。 第二百四十六條質(zhì)量管理部門應當?shù)诙偎氖鶙l質(zhì)量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。保存所有變更的文件和記錄。49變更管理變更管理 變更管理的分類變更管理的分類“永久永久”變更和臨時變更變更和臨時變更永久變更不是一直不變的，只是相對臨時變永久變更不是一直不變的，只是相對臨時變更而言，其終點是下次提交正式變更時。更而言，其終點是下次提交正式變更時。臨時變更是變更發(fā)生在指定的時間內(nèi)或確定臨時變更是變更發(fā)生在指定的時間內(nèi)或確定的批次間，在此時間后，恢復到初始狀態(tài)。的批次間，在此時間后，恢復到初始狀態(tài)。內(nèi)部變更和法規(guī)變更內(nèi)部變更和法規(guī)變更 內(nèi)部變更是指公司內(nèi)部的變更。內(nèi)部變更是指公司

36、內(nèi)部的變更。 法規(guī)變更是指涉及到法規(guī)的備案或批法規(guī)變更是指涉及到法規(guī)的備案或批準的變更準的變更50變更管理變更管理51變更管理的流程及職責變更管理的流程及職責 提出變更申請對變更申請進行評估 、審核、列出相關的實施計劃 進行試驗、驗證、更新相關規(guī)程、圖紙等文件批準變更的實施實施變更，跟蹤并反饋實施效果部門或個人相關部門實施人及相關部門質(zhì)量部門法規(guī)部門相關部門四、質(zhì)量風險管理四、質(zhì)量風險管理52質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理53內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介風險定義風險定義法規(guī)對質(zhì)量風險管理的要求法規(guī)對質(zhì)量風險管理的要求質(zhì)量風險管理流程質(zhì)量風險管理流程質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具風險管理風險管理風險的定義風險的

37、定義 “風險風險”是指危害發(fā)生的可能性和嚴重性的是指危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合，企業(yè)風險管理的目的是按照一個完組合，企業(yè)風險管理的目的是按照一個完整有效的風險管理流程，使風險發(fā)生的可整有效的風險管理流程，使風險發(fā)生的可能和危害降低到可接受程度或者提高風險能和危害降低到可接受程度或者提高風險發(fā)生的可預測性。發(fā)生的可預測性。54質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理法規(guī)要求法規(guī)要求 第二章第二章 第四節(jié)質(zhì)量風險管理第四節(jié)質(zhì)量風險管理第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過

38、風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。風險的級別相適應。55質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理原則質(zhì)量風險管理原則 質(zhì)量風險評估要以科學知識為基礎，質(zhì)量風險評估要以科學知識為基礎，最終目的在于最終目的在于保護患者的利益。保護患者的利益。 質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ取?/p>

39、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配度相匹配 。56質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理流程質(zhì)量風險管理流程57質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理58 風險識別：風險識別： 關注于將會出現(xiàn)什么問題？關注于將會出現(xiàn)什么問題？ 風險分析：風險分析： 關注于問題發(fā)生的可能性關注于問題發(fā)生的可能性 有多大？有多大？ 問題發(fā)生的后果是什么？問題發(fā)生的后果是什么？ 風險評價：風險評價： 是指根據(jù)預先確定的風險標準是指根據(jù)預先確定的風險標準 對已經(jīng)確認并分析的風險進行對已經(jīng)確認并分析的風險進行 評價，即確定風險的高低評價，即確定風險的高低風險的計算風險的計算 =風險優(yōu)先

40、數(shù)風險優(yōu)先數(shù) 過去過去 今天今天 未來未來59概率 可檢測性 嚴重性數(shù)據(jù)參照你是否發(fā)現(xiàn)？影響風險降低主要是回答：風險降低主要是回答：可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？在控制已經(jīng)確認的風險時是否會產(chǎn)生新的風險？在控制已經(jīng)確認的風險時是否會產(chǎn)生新的風險？風險接受主要是回答：風險接受主要是回答：在利益、風險和資源空間合適的平衡點是什么？在利益、風險和資源空間合適的平衡點是什么？風險是否在可以被接受的水平上？風險是否在可以被接受的水平上？60質(zhì)量風險回顧質(zhì)量風險回顧在整個質(zhì)量風險管理流程的最后階段，應該在整個質(zhì)量風險管理流程的最后階段，應該對風險管

41、理的結(jié)果進行審核。風險管理是一對風險管理的結(jié)果進行審核。風險管理是一個持續(xù)性的質(zhì)量管理過程，應當建立定期回個持續(xù)性的質(zhì)量管理過程，應當建立定期回顧檢查的機制，回顧頻率應基于相應的風險顧檢查的機制，回顧頻率應基于相應的風險水平確定。水平確定。61質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理62質(zhì)量風險管理的接受標準質(zhì)量風險管理的接受標準正確的識別了企業(yè)所有的風險正確的識別了企業(yè)所有的風險對于高風險分析出了根本原因?qū)τ诟唢L險分析出了根本原因有具體的消減風險的解決方案有具體的消減風險的解決方案已確定補救、糾正和預防行動計劃已確定補救、糾正和預防行動計劃行動計劃有效行動計劃有效行動有負責人和目標完

42、成日期行動有負責人和目標完成日期按計劃進行按計劃進行/完成預定的行動完成預定的行動質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理63質(zhì)量風險管理常用工具質(zhì)量風險管理常用工具檢查表檢查表失敗模式和影響分析（失敗模式和影響分析（FMEA）故障樹形圖分析（故障樹形圖分析（FAT）危害分析和關鍵控制點（危害分析和關鍵控制點（HACCP）初步危害分析（初步危害分析（PHA）魚骨圖魚骨圖5WHYs工藝流程設備 64五、糾正措施和預防措施五、糾正措施和預防措施糾正措施和預防措施糾正措施和預防措施內(nèi)容簡介：內(nèi)容簡介：定義定義法規(guī)對法規(guī)對CAPA的要求的要求CAPA管理流程管理流程65糾正措施和預防措施糾正措施和預防措施糾正措施和預防