兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治

1、19561956年由年由SmithSmith和和WellerWeller等分別首次自等分別首次自患者組織中分離出患者組織中分離出HCMVHCMV。由于被感染的。由于被感染的組織細(xì)胞增大，并具組織細(xì)胞增大，并具有巨大的核內(nèi)包涵體，有巨大的核內(nèi)包涵體，故而命名為巨細(xì)胞病故而命名為巨細(xì)胞病毒。毒。n人巨細(xì)胞病毒（人巨細(xì)胞病毒（human human cytomegalovirus,HCMVcytomegalovirus,HCMV) )，正式命名為人皰疹病毒正式命名為人皰疹病毒5 5型，其感染在我國(guó)極其廣型，其感染在我國(guó)極其廣泛抗體陽(yáng)性率：成人泛抗體陽(yáng)性率：成人86%96%86%96%，孕婦，孕婦95

2、%95%左右，嬰幼左右，嬰幼兒兒60%80%60%80%；n原發(fā)感染多在嬰幼兒期；原發(fā)感染多在嬰幼兒期；nHCMVHCMV具有潛伏具有潛伏- -活化的生物學(xué)特性，一旦感染，將活化的生物學(xué)特性，一旦感染，將持續(xù)終身。持續(xù)終身。生物學(xué)特性生物學(xué)特性nHCMVHCMV是引起病理性和生理性是引起病理性和生理性免疫低下免疫低下人群發(fā)生人群發(fā)生疾病的常見(jiàn)病原，亦是導(dǎo)致艾滋病和器官骨疾病的常見(jiàn)病原，亦是導(dǎo)致艾滋病和器官骨髓移植病人嚴(yán)重疾病和增加病死率的重要病因。髓移植病人嚴(yán)重疾病和增加病死率的重要病因。nHCMVHCMV基因呈時(shí)序級(jí)聯(lián)表達(dá)，感染細(xì)胞后依次表基因呈時(shí)序級(jí)聯(lián)表達(dá)，感染細(xì)胞后依次表達(dá)達(dá) 即刻早期抗

3、原即刻早期抗原(IEA(IEA：感染后：感染后1 1小時(shí)開(kāi)始表達(dá)小時(shí)開(kāi)始表達(dá)) )、早期抗原早期抗原(EA(EA：感染后：感染后2 24 4小時(shí)開(kāi)始表達(dá)小時(shí)開(kāi)始表達(dá)) )、晚期抗原晚期抗原(LA(LA：感染后：感染后6 62424小時(shí)開(kāi)始表達(dá)小時(shí)開(kāi)始表達(dá)) )即結(jié)即結(jié)構(gòu)抗原。構(gòu)抗原。 生物學(xué)特性生物學(xué)特性主要有兩種類(lèi)型：主要有兩種類(lèi)型：產(chǎn)毒性感染（產(chǎn)毒性感染（productive infectionproductive infection）：也稱(chēng)活）：也稱(chēng)活動(dòng)感染。感染細(xì)胞內(nèi)有病毒復(fù)制，可有核內(nèi)包涵體，動(dòng)感染。感染細(xì)胞內(nèi)有病毒復(fù)制，可有核內(nèi)包涵體，可致細(xì)胞病變和溶解破壞?？芍录?xì)胞病變和溶解破壞

4、。潛伏感染（潛伏感染（latent infectionlatent infection）：不能分離出病）：不能分離出病毒和檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物，僅能監(jiān)測(cè)毒和檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物，僅能監(jiān)測(cè)HCMV-DNAHCMV-DNA。上述兩種感染可在機(jī)體特定條件下互相轉(zhuǎn)換上述兩種感染可在機(jī)體特定條件下互相轉(zhuǎn)換生物學(xué)特性生物學(xué)特性HCMVHCMV感染類(lèi)型感染類(lèi)型HCMVHCMV的細(xì)胞和組織嗜性非常廣泛，任何器官都能受的細(xì)胞和組織嗜性非常廣泛，任何器官都能受到感染。到感染。 HCMVHCMV組織嗜性與宿主年齡及免疫狀況密切相關(guān)。組織嗜性與宿主年齡及免疫狀況密切相關(guān)。n胎兒和新生兒期：胎兒和新生兒期：神經(jīng)細(xì)胞和唾液腺

5、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和唾液腺對(duì)HCMVHCMV最為敏最為敏感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。n年長(zhǎng)兒和成人：年長(zhǎng)兒和成人：免疫正常時(shí)，無(wú)論原發(fā)或再發(fā)感染，免疫正常時(shí)，無(wú)論原發(fā)或再發(fā)感染，病毒多局限于唾液腺和腎臟，少數(shù)原發(fā)癥狀性病毒多局限于唾液腺和腎臟，少數(shù)原發(fā)癥狀性感染感染者可累及淋巴細(xì)胞；免疫抑制個(gè)體，肺部最常被侵者可累及淋巴細(xì)胞；免疫抑制個(gè)體，肺部最常被侵及，并及，并常造成廣泛組織、器官的播散型感染。常造成廣泛組織、器官的播散型感染。n眼內(nèi)和顱內(nèi)眼內(nèi)和顱內(nèi)HCMVHCMV感染主要見(jiàn)于宮內(nèi)感染、免疫缺陷感染主要見(jiàn)于宮內(nèi)感染、免疫缺陷者。者。HCMVHCMV的細(xì)胞和組織嗜性的細(xì)胞和組織

6、嗜性 器官發(fā)育期遭受感染器官發(fā)育期遭受感染孕孕2020周周IgMIgM陽(yáng)性陽(yáng)性足月新生兒為低體重足月新生兒為低體重可有腦部等畸形可有腦部等畸形胚胎早期遭受感染胚胎早期遭受感染孕孕8 8周周IgMIgM陽(yáng)性陽(yáng)性孕早期（孕早期（1212周）就周）就可發(fā)生難免流產(chǎn)可發(fā)生難免流產(chǎn)孕晚期遭受感染孕晚期遭受感染器官發(fā)育基本完成，器官發(fā)育基本完成，感染對(duì)胎兒影響不大感染對(duì)胎兒影響不大 HCMV HCMV是弱致病因子，對(duì)免疫正常的健康個(gè)體并是弱致病因子，對(duì)免疫正常的健康個(gè)體并不具明顯毒力，絕大多數(shù)表現(xiàn)為無(wú)癥狀或亞臨不具明顯毒力，絕大多數(shù)表現(xiàn)為無(wú)癥狀或亞臨床型感染；病毒具有多種逃逸宿主免疫攻擊和床型感染；病毒具

7、有多種逃逸宿主免疫攻擊和免疫監(jiān)視的途徑，使其侵入機(jī)體后得以長(zhǎng)期存免疫監(jiān)視的途徑，使其侵入機(jī)體后得以長(zhǎng)期存在。在。 有有HCMVHCMV復(fù)制并不總代表有疾病過(guò)程，當(dāng)有免復(fù)制并不總代表有疾病過(guò)程，當(dāng)有免疫抑制疫抑制( (生理性或病理性）時(shí)才易引起生理性或病理性）時(shí)才易引起HCMVHCMV感染感染性疾病。性疾病。HCMVHCMV致病性致病性 n感染者是唯一傳染源，感染者是唯一傳染源，HCMVHCMV存在于鼻咽分存在于鼻咽分泌物、尿、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精泌物、尿、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精液、眼淚和血中。液、眼淚和血中。n原發(fā)感染尤其是先天感染者可持續(xù)排毒數(shù)原發(fā)感染尤其是先天感染者可持續(xù)排毒數(shù)年

8、之久；年之久；n再再發(fā)感染者可間歇排毒發(fā)感染者可間歇排毒。二、二、HCMVHCMV感染的流行病學(xué)感染的流行病學(xué) 1 1、傳傳染染源源n母嬰傳播：先天感染母嬰傳播：先天感染( (經(jīng)胎盤(pán)傳播經(jīng)胎盤(pán)傳播) )和圍生和圍生期感染期感染( (產(chǎn)時(shí)或母乳產(chǎn)時(shí)或母乳) )。母乳排病毒高峰期。母乳排病毒高峰期為產(chǎn)后為產(chǎn)后2 21313周，哺乳時(shí)間超過(guò)周，哺乳時(shí)間超過(guò)1 1個(gè)月易導(dǎo)個(gè)月易導(dǎo)致嬰兒感染。致嬰兒感染。n水平傳播：主要通過(guò)密切接觸和醫(yī)源性傳水平傳播：主要通過(guò)密切接觸和醫(yī)源性傳播如輸入帶病毒血制品和移植帶病毒器官播如輸入帶病毒血制品和移植帶病毒器官或骨髓?；蚬撬?。 因嬰幼兒期存在高感染率和高排病毒率，因

9、嬰幼兒期存在高感染率和高排病毒率，故易發(fā)生托幼機(jī)構(gòu)內(nèi)傳播。故易發(fā)生托幼機(jī)構(gòu)內(nèi)傳播。 2 2、傳傳播播途途徑徑 人群普遍易感人群普遍易感n 發(fā)達(dá)國(guó)家，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較高人群發(fā)達(dá)國(guó)家，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較高人群HCMVHCMV抗體陽(yáng)抗體陽(yáng) 性率為性率為40406060，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較低人群則，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較低人群則達(dá)達(dá)8080以上。以上。n 發(fā)展中國(guó)家，發(fā)展中國(guó)家，8080在在3 3歲以前感染，成人感染歲以前感染，成人感染 率近率近100100。n 我我國(guó)一般人群國(guó)一般人群HCMVHCMV抗體陽(yáng)性率為抗體陽(yáng)性率為86869696， 孕孕婦婦9595左右，嬰兒至周歲時(shí)已達(dá)左右，嬰兒至周歲時(shí)已達(dá)8080左右。

10、左右。3 3、人群易感性和流行狀況、人群易感性和流行狀況 根據(jù)根據(jù)感染來(lái)源感染來(lái)源分分類(lèi)類(lèi)n原原發(fā)感發(fā)感染：初染：初次感染外源性次感染外源性HCMVHCMV。n再再發(fā)感染：潛伏病毒活化或再次感染外源性發(fā)感染：潛伏病毒活化或再次感染外源性的的 不不同病毒株或更大劑量的同種病毒株同病毒株或更大劑量的同種病毒株。 無(wú)論有無(wú)癥狀，原發(fā)感染尤其是先天感染者可無(wú)論有無(wú)癥狀，原發(fā)感染尤其是先天感染者可持續(xù)從唾液、尿液等體液中排病毒數(shù)年之久；再持續(xù)從唾液、尿液等體液中排病毒數(shù)年之久；再發(fā)感染者亦可間歇排病毒較長(zhǎng)時(shí)間。發(fā)感染者亦可間歇排病毒較長(zhǎng)時(shí)間。 根據(jù)原發(fā)感染時(shí)間分類(lèi)根據(jù)原發(fā)感染時(shí)間分類(lèi) n 先天性感染：于

11、出生后先天性感染：于出生后14d14d內(nèi)內(nèi)( (含含14d)14d)，證實(shí)，證實(shí) 有有HCMVHCMV感染，胎盤(pán)傳播所致。感染，胎盤(pán)傳播所致。n 圍生期感染：于出生圍生期感染：于出生14d14d內(nèi)證實(shí)無(wú)內(nèi)證實(shí)無(wú)HCMVHCMV感染，感染， 生后第生后第3 312W12W內(nèi)證實(shí)有內(nèi)證實(shí)有HCMVHCMV感染，經(jīng)產(chǎn)道、感染，經(jīng)產(chǎn)道、 感染性母乳或生后不久輸注帶病毒血制品獲感染性母乳或生后不久輸注帶病毒血制品獲 得。得。n 生后感染或獲得性感染：在出生生后感染或獲得性感染：在出生12W12W后經(jīng)密后經(jīng)密 切接觸、輸血制品或移植器官等水平傳播途切接觸、輸血制品或移植器官等水平傳播途 徑獲得徑獲得HCM

12、VHCMV感染。感染。根據(jù)臨床征象分根據(jù)臨床征象分類(lèi)類(lèi) n 癥癥狀性感染：出現(xiàn)狀性感染：出現(xiàn)HCMVHCMV感染性疾病并排除其感染性疾病并排除其他他 病病因。病變累及因。病變累及2 2個(gè)或個(gè)或2 2個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱(chēng)個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱(chēng)全全 身身性感染，多見(jiàn)于先天感染和免疫缺陷者性感染，多見(jiàn)于先天感染和免疫缺陷者; ;若若病病 變變主要集中于某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺主要集中于某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺臟臟 時(shí)時(shí)，則稱(chēng)，則稱(chēng)HCMVHCMV性肝炎或性肝炎或HCMVHCMV性肺炎。性肺炎。n 無(wú)無(wú)癥狀性感染癥狀性感染 可可有有2 2種情況：患兒有種情況：患兒有HCMVHCMV感染證據(jù)但無(wú)癥狀感染證

13、據(jù)但無(wú)癥狀和和 體體征；或雖無(wú)癥狀，卻有病變臟器體征和征；或雖無(wú)癥狀，卻有病變臟器體征和或或 功功能異常。后者又稱(chēng)亞臨床型感染。能異常。后者又稱(chēng)亞臨床型感染。 絕絕大多數(shù)兒童大多數(shù)兒童HCMVHCMV感染表現(xiàn)為無(wú)癥狀性或亞感染表現(xiàn)為無(wú)癥狀性或亞臨臨 床床型感染。型感染。 疾病高發(fā)人群疾病高發(fā)人群母親孕期有原發(fā)感染或再發(fā)感染的新生兒母親孕期有原發(fā)感染或再發(fā)感染的新生兒一歲以下嬰兒一歲以下嬰兒HIVHIV患兒患兒接受骨髓、干細(xì)胞或?qū)嶓w器官移植者接受骨髓、干細(xì)胞或?qū)嶓w器官移植者大劑量或長(zhǎng)期免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者大劑量或長(zhǎng)期免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者其他免疫抑制劑的患兒其他免疫抑制劑的患兒一、

14、診斷依據(jù)一、診斷依據(jù) 先天感染先天感染HCMVHCMV肝炎肝炎HCMVHCMV肺炎肺炎輸血后綜合征輸血后綜合征單核細(xì)胞增多樣綜合征單核細(xì)胞增多樣綜合征免疫抑制兒童的癥狀性感染免疫抑制兒童的癥狀性感染二、臨床特征二、臨床特征 1.1.先天性癥狀性感染先天性癥狀性感染 約約5 51010先天感染較為嚴(yán)重，尤其是原發(fā)先天感染較為嚴(yán)重，尤其是原發(fā)性性HCMVHCMV感染母親所生嬰兒，常有多系統(tǒng)器官受損。感染母親所生嬰兒，常有多系統(tǒng)器官受損。臨床上以黃疸臨床上以黃疸( (直接膽紅素升高為主直接膽紅素升高為主) )和肝脾大最和肝脾大最常見(jiàn)。常見(jiàn)。 可可有血小板減少性瘀斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如有血小板減少性瘀

15、斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如頭小畸形頭小畸形、腦室擴(kuò)大伴周?chē)}化灶、感音性耳聾、腦室擴(kuò)大伴周?chē)}化灶、感音性耳聾、神經(jīng)肌肉異常、驚厥和視神經(jīng)肌肉異常、驚厥和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。 外外周血異形淋巴細(xì)胞增多，腦脊液蛋白增高和周血異形淋巴細(xì)胞增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異常。可見(jiàn)腹股溝疝、腭裂、膽道閉鎖、肝功能異常?？梢?jiàn)腹股溝疝、腭裂、膽道閉鎖、心血管畸形和多囊腎等畸形。心血管畸形和多囊腎等畸形。 先先天性癥狀性感染嚴(yán)重者可死亡。天性癥狀性感染嚴(yán)重者可死亡。幸存者非神經(jīng)損害多可恢復(fù)，但神經(jīng)性損幸存者非神經(jīng)損害多可恢復(fù)，但神經(jīng)性損害常不可逆，約害常不可逆，約9090有后遺癥包括智力障有后遺癥包括智力

16、障礙、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾礙、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾( (癥狀性感染發(fā)生率癥狀性感染發(fā)生率25255050；無(wú)癥狀性感染；無(wú)癥狀性感染10101515，可呈，可呈晚發(fā)性或進(jìn)行性加重晚發(fā)性或進(jìn)行性加重) )、神經(jīng)缺陷和眼部、神經(jīng)缺陷和眼部異常等。異常等。 部部分兒童可有語(yǔ)言障礙和學(xué)習(xí)困難分兒童可有語(yǔ)言障礙和學(xué)習(xí)困難。 多多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外臟器。圍生期感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外臟器。圍生期感染者很少有后遺癥，但在早產(chǎn)兒和高危足月兒，者很少有后遺癥，但在早產(chǎn)兒和高危足月兒，特別是生后特別是生后2 2月內(nèi)開(kāi)始排病毒的早產(chǎn)兒發(fā)生后月內(nèi)開(kāi)始排病毒的早產(chǎn)兒發(fā)生后遺癥危險(xiǎn)性增加。生后感染者不發(fā)生后遺缺陷遺癥危險(xiǎn)性增加。生

17、后感染者不發(fā)生后遺缺陷。 多多見(jiàn)于嬰幼兒，尤其是嬰兒，可呈黃疸型或無(wú)見(jiàn)于嬰幼兒，尤其是嬰兒，可呈黃疸型或無(wú)黃疸型或亞臨床型。有輕中度肝黃疸型或亞臨床型。有輕中度肝大和質(zhì)地改大和質(zhì)地改變，變，常伴脾大；黃疸型常有不同程度淤膽；血常伴脾大；黃疸型常有不同程度淤膽；血清肝酶輕中度升高清肝酶輕中度升高。輕者有自愈性。輕者有自愈性。多多見(jiàn)見(jiàn)于于6 6個(gè)月以下原發(fā)感染的幼個(gè)月以下原發(fā)感染的幼嬰。多無(wú)發(fā)嬰。多無(wú)發(fā)熱，可有咳嗽、氣促、肋間凹陷，偶聞肺部熱，可有咳嗽、氣促、肋間凹陷，偶聞肺部啰音啰音。X X線線檢查多見(jiàn)彌漫性檢查多見(jiàn)彌漫性肺間質(zhì)肺間質(zhì)病變，可病變，可有支氣管周?chē)?rùn)伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)。有支氣管

18、周?chē)?rùn)伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)。部分病兒同時(shí)伴肝損害。部分病兒同時(shí)伴肝損害。 多多見(jiàn)于新生兒期輸血后感染者。臨床表現(xiàn)見(jiàn)于新生兒期輸血后感染者。臨床表現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性貧多樣，可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性貧血、血小板減少、淋巴細(xì)胞和異淋增多。常血、血小板減少、淋巴細(xì)胞和異淋增多。常見(jiàn)皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)。亦可有肺炎征象，見(jiàn)皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)。亦可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早產(chǎn)兒，特別是極低體重甚至呼吸衰竭。在早產(chǎn)兒，特別是極低體重兒病死率可達(dá)兒病死率可達(dá)2020以上。以上。多為年長(zhǎng)兒原發(fā)感染的表現(xiàn)，嬰幼兒期也可發(fā)多為年長(zhǎng)兒原發(fā)感染的表現(xiàn)，嬰幼兒期也可發(fā)生?？缮??？捎胁灰?guī)則

19、發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋有不規(guī)則發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋巴結(jié)腫大較少見(jiàn)，滲出性咽炎極少，多在病程巴結(jié)腫大較少見(jiàn)，滲出性咽炎極少，多在病程后期后期( (發(fā)熱發(fā)熱1 12 2周后周后) )出現(xiàn)典型血象改變出現(xiàn)典型血象改變( (白細(xì)白細(xì)胞總數(shù)達(dá)胞總數(shù)達(dá)lOlO202010109 9/L/L，淋巴細(xì)胞，淋巴細(xì)胞5050，異，異淋淋55) )；9090以上血清肝酶輕度增高，持續(xù)以上血清肝酶輕度增高，持續(xù)4 46 6周或更久，僅約周或更久，僅約2525有肝脾大，黃疸極少有肝脾大，黃疸極少見(jiàn)。見(jiàn)。n最常表現(xiàn)為類(lèi)傳染性單核細(xì)胞增多癥，但異淋最常表現(xiàn)為類(lèi)傳染性單核細(xì)胞增多癥，但異淋少見(jiàn)。部分因免疫抑制治療有

20、白細(xì)胞減少伴貧少見(jiàn)。部分因免疫抑制治療有白細(xì)胞減少伴貧血和血小板減少。血和血小板減少。n其次為肺炎，在骨髓移植者最為多見(jiàn)和嚴(yán)重。其次為肺炎，在骨髓移植者最為多見(jiàn)和嚴(yán)重。HCMVHCMV肝炎在肝移植受者常與急性排斥反應(yīng)同時(shí)肝炎在肝移植受者常與急性排斥反應(yīng)同時(shí)存在，以持續(xù)發(fā)熱，肝酶升高，高膽紅素血癥存在，以持續(xù)發(fā)熱，肝酶升高，高膽紅素血癥和肝衰竭為特征。和肝衰竭為特征。n腎移植者可發(fā)生免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。腎移植者可發(fā)生免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。n胃腸道疾病常見(jiàn)于艾滋病及骨髓、腎和肝移植胃腸道疾病常見(jiàn)于艾滋病及骨髓、腎和肝移植者，病變常累及整個(gè)胃腸道，內(nèi)鏡可見(jiàn)潰瘍，者，病變常累及整個(gè)胃腸道，內(nèi)鏡可

21、見(jiàn)潰瘍，嚴(yán)重時(shí)見(jiàn)出血性和彌散性糜爛。嚴(yán)重時(shí)見(jiàn)出血性和彌散性糜爛。n還可發(fā)生腦膜腦炎、脊髓炎、周?chē)窠?jīng)病和多還可發(fā)生腦膜腦炎、脊髓炎、周?chē)窠?jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)根炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。發(fā)性神經(jīng)根炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 直接證據(jù)：診斷直接證據(jù)：診斷HCMVHCMV疾病首先需要尋找活動(dòng)性疾病首先需要尋找活動(dòng)性HCMVHCMV感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù) 1.1.病毒分離：是診斷活動(dòng)性病毒分離：是診斷活動(dòng)性HCMVHCMV感染的感染的“金標(biāo)金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)”，采用小瓶培養(yǎng)技術(shù)檢測(cè)。，采用小瓶培養(yǎng)技術(shù)檢測(cè)。2.2.病毒顆粒和巨細(xì)胞病毒包涵體病毒顆粒和巨細(xì)胞病毒包涵體( (陽(yáng)性率低陽(yáng)性率低) )。3.3.病毒抗原，如病毒

22、抗原，如IEAIEA、EAEA和和pp65pp65等；等； 三、病毒學(xué)證據(jù)三、病毒學(xué)證據(jù) 4.4.逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄PCRPCR法檢測(cè)病毒特異性基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，法檢測(cè)病毒特異性基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，陽(yáng)性表明活動(dòng)性感染。陽(yáng)性表明活動(dòng)性感染。5.5.實(shí)時(shí)熒光定量實(shí)時(shí)熒光定量PCRPCR法檢測(cè)病毒特異性法檢測(cè)病毒特異性DNADNA載載量。量。HCMV DNAHCMV DNA載量與活動(dòng)性感染呈正相關(guān)，載量與活動(dòng)性感染呈正相關(guān)，高載量或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)載量明顯升高提示高載量或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)載量明顯升高提示活動(dòng)性感染可能?；顒?dòng)性感染可能。 在新生兒期檢出病毒在新生兒期檢出病毒DNADNA是原發(fā)感染的證據(jù)。是原發(fā)感染的證據(jù)。

23、假假陰性陰性：嚴(yán)重免疫缺陷者或幼嬰可出現(xiàn)特異性：嚴(yán)重免疫缺陷者或幼嬰可出現(xiàn)特異性IgMIgM抗體假陰性?？贵w假陰性。假陽(yáng)性假陽(yáng)性：體內(nèi)高水平：體內(nèi)高水平IgGIgG或類(lèi)風(fēng)濕因子可致特異或類(lèi)風(fēng)濕因子可致特異性性IgMIgM抗體假陽(yáng)性?？贵w假陽(yáng)性。間接證據(jù)間接證據(jù)主要來(lái)自特異性抗體檢測(cè)。主要來(lái)自特異性抗體檢測(cè)。1.1.原發(fā)感染證據(jù)：原發(fā)感染證據(jù)：動(dòng)態(tài)觀察到抗動(dòng)態(tài)觀察到抗HCMV HCMV IgGIgG抗體的陽(yáng)轉(zhuǎn)；抗體的陽(yáng)轉(zhuǎn)；抗抗HCMV HCMV IgMIgM陽(yáng)性而抗陽(yáng)性而抗HCMV HCMV IgGIgG陰性或低親和陰性或低親和力力IgGIgG陽(yáng)性。陽(yáng)性。 2. 2.近期活動(dòng)性感染證據(jù)：近期活動(dòng)

24、性感染證據(jù)： 雙份血清抗雙份血清抗HCMV HCMV IgGIgG滴度滴度4 4倍增高；倍增高； 抗抗HCMV HCMV IgMIgM和和IgGIgG陽(yáng)性。陽(yáng)性。n 血象：可有貧血和血小板減少，末梢血表血象：可有貧血和血小板減少，末梢血表現(xiàn)為單個(gè)核細(xì)胞增多，涂片可見(jiàn)較多的異?，F(xiàn)為單個(gè)核細(xì)胞增多，涂片可見(jiàn)較多的異常淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞。n 肝功能：黃疸患兒血清膽紅素增高，并可肝功能：黃疸患兒血清膽紅素增高，并可伴有血清轉(zhuǎn)氨酶上升。伴有血清轉(zhuǎn)氨酶上升。n B B超檢查：可以發(fā)現(xiàn)先天性感染所致的各種超檢查：可以發(fā)現(xiàn)先天性感染所致的各種膽道畸形，以及肝臟病變的程度。膽道畸形，以及肝臟病變的程度。四、實(shí)驗(yàn)

25、室檢查四、實(shí)驗(yàn)室檢查病原學(xué)診斷方法病原學(xué)診斷方法 病 毒 分 離 （ 金 標(biāo) 準(zhǔn) ）病 毒 分 離 （ 金 標(biāo) 準(zhǔn) ） 采 用 小 瓶 培 養(yǎng) 技 術(shù)采 用 小 瓶 培 養(yǎng) 技 術(shù)（shell vial assayshell vial assay）檢測(cè)培養(yǎng)物中病毒抗原）檢測(cè)培養(yǎng)物中病毒抗原可縮短檢出時(shí)間；將尿等體液或組織標(biāo)本接種可縮短檢出時(shí)間；將尿等體液或組織標(biāo)本接種到人胚肺纖維母細(xì)胞上，到人胚肺纖維母細(xì)胞上，1414周內(nèi)可見(jiàn)細(xì)胞致周內(nèi)可見(jiàn)細(xì)胞致病作用。病作用。利用免疫標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)病毒抗原，可將培養(yǎng)物利用免疫標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)病毒抗原，可將培養(yǎng)物中病毒檢測(cè)時(shí)間縮短至中病毒檢測(cè)時(shí)間縮短至1248124

26、8小時(shí)。小時(shí)。 病毒分離陽(yáng)性表明有活動(dòng)性病毒分離陽(yáng)性表明有活動(dòng)性HCMVHCMV 感染感染HCMVHCMV標(biāo)志物的檢測(cè)標(biāo)志物的檢測(cè) 用光鏡直接在樣本中尋找典型病變細(xì)胞和包涵用光鏡直接在樣本中尋找典型病變細(xì)胞和包涵體（該方法陽(yáng)性率低）。本病的特征性病變?yōu)轶w（該方法陽(yáng)性率低）。本病的特征性病變?yōu)槭苋炯?xì)胞體積增大，胞質(zhì)和胞核內(nèi)可見(jiàn)包涵體受染細(xì)胞體積增大，胞質(zhì)和胞核內(nèi)可見(jiàn)包涵體，因而本病在病理學(xué)上又名巨細(xì)胞包涵體，因而本病在病理學(xué)上又名巨細(xì)胞包涵體(CID)(CID)組織病理切片用蘇木精組織病理切片用蘇木精- -伊紅伊紅或姬姆染色后或姬姆染色后, ,可見(jiàn)受染細(xì)胞可見(jiàn)受染細(xì)胞及胞核巨大化及胞核巨大化,

27、,并有包涵體并有包涵體, ,常常偏于細(xì)胞一端偏于細(xì)胞一端, ,可見(jiàn)有不染色可見(jiàn)有不染色的暈環(huán)將其與核膜隔開(kāi)的暈環(huán)將其與核膜隔開(kāi), ,使細(xì)使細(xì)胞呈胞呈“貓頭鷹眼貓頭鷹眼”樣樣, ,是是CMVCMV感感染具有診斷價(jià)值的特染具有診斷價(jià)值的特征。在征。在巨巨細(xì)胞附近常有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)細(xì)胞附近常有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。1.1.臨床診斷：具備活動(dòng)性感染的病毒學(xué)證據(jù)，臨臨床診斷：具備活動(dòng)性感染的病毒學(xué)證據(jù)，臨床上又具有床上又具有HCMVHCMV性疾病相關(guān)表現(xiàn)，排除現(xiàn)癥疾病性疾病相關(guān)表現(xiàn)，排除現(xiàn)癥疾病的其他常見(jiàn)病后可作出診斷。的其他常見(jiàn)病后可作出診斷。2.2.確定診斷：從活檢病變組

28、織或特殊體液如腦脊確定診斷：從活檢病變組織或特殊體液如腦脊液、肺泡灌洗液分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志液、肺泡灌洗液分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物是確診證據(jù)物是確診證據(jù)五、診斷標(biāo)準(zhǔn)五、診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷在診斷HCMVHCMV疾病時(shí)，要考慮到疾病時(shí)，要考慮到HCMVHCMV致病力致病力弱，人群中感染普遍、無(wú)癥狀性排病毒率高弱，人群中感染普遍、無(wú)癥狀性排病毒率高( (原發(fā)感染者可排毒數(shù)年原發(fā)感染者可排毒數(shù)年) )以及可與其它病原以及可與其它病原混合染或與其他疾病伴隨存在等情況，注意混合染或與其他疾病伴隨存在等情況，注意排除現(xiàn)癥疾病的其他常見(jiàn)病因；當(dāng)病情嚴(yán)重排除現(xiàn)癥疾病的其他常見(jiàn)病因；當(dāng)病情嚴(yán)重程度不能完

29、全用程度不能完全用HCMVHCMV疾病解釋時(shí)尤應(yīng)注意尋疾病解釋時(shí)尤應(yīng)注意尋找其基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病。找其基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病。 特殊部位特殊部位HCMV DNAHCMV DNA檢測(cè)有臨床診斷意義，如檢測(cè)有臨床診斷意義，如艾滋病人腦脊液內(nèi)檢出艾滋病人腦脊液內(nèi)檢出HCMV DNAHCMV DNA可診斷中樞可診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；先天感染新生兒腦脊液內(nèi)檢神經(jīng)系統(tǒng)感染；先天感染新生兒腦脊液內(nèi)檢出出HCMV DNAHCMV DNA提示神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后；眼玻璃提示神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后；眼玻璃體液檢出體液檢出HCMV DNAHCMV DNA是是HCMVHCMV視網(wǎng)膜炎的證據(jù)。視網(wǎng)膜炎的證據(jù)。 新生兒和免疫抑制個(gè)體血

30、清或血漿新生兒和免疫抑制個(gè)體血清或血漿HCMV DNAHCMV DNA載量與載量與HCMVHCMV疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有相關(guān)疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有相關(guān)性。性。n 先天性先天性CMVCMV感染應(yīng)與弓形蟲(chóng)病、風(fēng)疹、單純皰疹感染應(yīng)與弓形蟲(chóng)病、風(fēng)疹、單純皰疹感染（四者組成感染（四者組成TORCHTORCH綜合征）及新生兒敗血癥綜合征）及新生兒敗血癥等鑒別；等鑒別；n 后天獲得性后天獲得性CMVCMV感染應(yīng)與感染應(yīng)與EBVEBV所致的傳染性單核細(xì)所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥、病毒性肝炎、肺炎等鑒別胞增多癥、病毒性肝炎、肺炎等鑒別。 在在診斷診斷CMVCMV相關(guān)性疾病時(shí)要排除能引起相同病癥的其相關(guān)性疾病

31、時(shí)要排除能引起相同病癥的其它病因和病原，尤其是臨床表現(xiàn)不能完全用它病因和病原，尤其是臨床表現(xiàn)不能完全用CMVCMV感染解感染解釋時(shí)，要注意尋找和發(fā)現(xiàn)伴隨疾病，如常與釋時(shí)，要注意尋找和發(fā)現(xiàn)伴隨疾病，如常與CMVCMV感染并感染并存的膽管畸形和代謝性肝病。存的膽管畸形和代謝性肝病。六、鑒別診斷六、鑒別診斷用藥前需了用藥前需了解：解：n抗病毒治療對(duì)免疫抑制者是有益的。抗病毒治療對(duì)免疫抑制者是有益的。n免免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度癥狀性疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度癥狀性HCMVHCMV感染無(wú)需抗病毒治療。感染無(wú)需抗病毒治療。 主要應(yīng)用指征包括：主要應(yīng)用指征包括：n有有明顯明顯HCMVHCMV性疾病如黃疸型

32、或淤膽型肝性疾病如黃疸型或淤膽型肝炎、間質(zhì)性肺炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、間質(zhì)性肺炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎炎( (可累及黃斑而致盲可累及黃斑而致盲) )，尤其是免疫抑，尤其是免疫抑制個(gè)體如制個(gè)體如AIDSAIDS患者?；颊?。n移移植后預(yù)防性用藥。植后預(yù)防性用藥。n有有中樞神經(jīng)損中樞神經(jīng)損傷（包括感音神經(jīng)性耳聾）傷（包括感音神經(jīng)性耳聾）的的先先天感染者，早期應(yīng)用可防天感染者，早期應(yīng)用可防止聽(tīng)止聽(tīng)力和力和中樞神經(jīng)損傷的惡化。中樞神經(jīng)損傷的惡化。 1 1、抗抗HCMVHCMV藥藥物物應(yīng)應(yīng)用用指指征征 GCV GCV是治療是治療CMVCMV感染相關(guān)疾病的首選藥物。感染相關(guān)疾病的首選藥物。GCVGCV口服

33、生物利用度僅為口服生物利用度僅為6 6，治療需靜脈，治療需靜脈給藥，大部分以原藥形式從腎臟排除，腦給藥，大部分以原藥形式從腎臟排除，腦脊液濃度通常為血漿濃度的脊液濃度通常為血漿濃度的25257070。 2 2、常常用用抗抗HCMVHCMV藥藥物物使使用用方方案案誘導(dǎo)治療：誘導(dǎo)治療：5mg/kg5mg/kg( (靜滴靜滴lhlh以上以上) )，q12hq12h， 持持續(xù)續(xù)2 23 3周；周；維持治療：維持治療：5mg/kg5mg/kg，qdqd，連，連續(xù)續(xù)5 57 7天，天， 總總療程療程3 34 4周。周。 若誘導(dǎo)治療若誘導(dǎo)治療3 3周病毒學(xué)檢查顯示無(wú)效，周病毒學(xué)檢查顯示無(wú)效，應(yīng)考慮應(yīng)考慮 原

34、發(fā)或原發(fā)或繼發(fā)耐繼發(fā)耐藥，或現(xiàn)癥疾病為其他病因所致藥，或現(xiàn)癥疾病為其他病因所致 維持階段若疾病進(jìn)展，可考慮再次誘維持階段若疾病進(jìn)展，可考慮再次誘導(dǎo)治療；導(dǎo)治療； 若維持期免疫抑制因素未能消除如繼若維持期免疫抑制因素未能消除如繼續(xù)使用免續(xù)使用免 疫疫抑制劑，應(yīng)延長(zhǎng)維持療程或免抑制劑，應(yīng)延長(zhǎng)維持療程或免疫抑制期采用疫抑制期采用 每每周周3 35 5次用藥，以避免病次用藥，以避免病情復(fù)發(fā)。情復(fù)發(fā)。 用用藥期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能藥期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能n若肝若肝功功能明顯惡能明顯惡化，血小板化，血小板252510109 9/ /L L 、粒細(xì)胞下降至粒細(xì)胞下降至0.50.510109 9/

35、L/L或減少至用藥前水或減少至用藥前水平的平的5050應(yīng)停藥。應(yīng)停藥。n粒細(xì)胞減少是可逆的，一般在停藥后粒細(xì)胞減少是可逆的，一般在停藥后5 57 7天內(nèi)恢復(fù)，重者可給予粒細(xì)胞集落刺激因天內(nèi)恢復(fù)，重者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子，若需再次治療，仍可使用原劑量或減子，若需再次治療，仍可使用原劑量或減量，或聯(lián)合應(yīng)用集落刺激因子以減輕骨髓量，或聯(lián)合應(yīng)用集落刺激因子以減輕骨髓毒性。毒性。n有腎損害者應(yīng)減量，如腎透析患者劑量不有腎損害者應(yīng)減量，如腎透析患者劑量不超過(guò)超過(guò)1.25mg/kg1.25mg/kg，每周，每周3 3次，在透析后用藥次，在透析后用藥。為更昔洛韋的纈氨酸酯，口服后生物利用度為更昔洛韋的纈氨

36、酸酯，口服后生物利用度62.4%62.4%，于，于20002000年獲準(zhǔn)用于治療年獲準(zhǔn)用于治療1818歲以上艾滋病歲以上艾滋病患者患者CMVCMV視網(wǎng)膜炎和移植患者預(yù)防用藥。視網(wǎng)膜炎和移植患者預(yù)防用藥。先天感染新生兒的單劑先天感染新生兒的單劑16mg/kg16mg/kg，每天，每天2 2次與更昔次與更昔洛韋洛韋6mg/kg6mg/kg同效同效。成人誘導(dǎo)治療：。成人誘導(dǎo)治療：900mg900mg每次，每次，BidBid。維持治療。維持治療900mg900mg，qdqd，每周，每周2 2次。副作用同次。副作用同更昔洛韋。更昔洛韋。nFOSFOS口服生物利用度低，一般采用靜脈用藥，口服生物利用度低，

37、一般采用靜脈用藥，主要經(jīng)尿液排泄；主要經(jīng)尿液排泄；3030藥物沉積于骨、牙和藥物沉積于骨、牙和軟骨中，并能迅速分布于腦脊液。軟骨中，并能迅速分布于腦脊液。nFOSFOS最大副作用是腎毒性。最大副作用是腎毒性。n兒童的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和效力資料有限，兒童的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和效力資料有限，一般作為替代用藥，特別是單用一般作為替代用藥，特別是單用GCVGCV仍出現(xiàn)仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，可單用或與疾病進(jìn)展時(shí)，可單用或與GCVGCV聯(lián)用聯(lián)用。 n臨床評(píng)估：臨床評(píng)估：HCMVHCMV疾病的癥狀、體征和臟器疾病的癥狀、體征和臟器功能改善。功能改善。n病毒學(xué)評(píng)估：病毒特異性抗原和病毒抗體病毒學(xué)評(píng)估：病毒特異性抗原和病毒抗體滴度定量分析有助于評(píng)估抗病毒藥物療效。滴度定量分析有助于評(píng)估抗病毒藥物療效。由于由于HCMV HCMV DNADNA在在很多病人癥狀緩解后很長(zhǎng)很多病人癥狀緩解后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在，故不宜用于檢測(cè)抗病時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在，故不宜用于檢測(cè)抗病毒藥物療效。毒藥物療效。 3 3、抗抗病病毒毒療療效效評(píng)評(píng)估估 避避免暴露是最主要的預(yù)免暴露是最主要的預(yù)防方法防方法 n醫(yī)護(hù)保健人員按標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施護(hù)理醫(yī)護(hù)保健人員按標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施護(hù)理HCMVHCM