《已上市生物制品藥學變更研究技術(shù)指導原則》起草說明

1、已上市生物制品藥學變更研究技術(shù)指導原則（征求意見稿） 起草說明一、起草背景和目的為加強生物制品全生命周期的管理，指導生物制品上市許可持有人（以下簡稱持有人）開展已上市生物制品的變更研究，不斷優(yōu)化和改進工藝，為生物制品審評人員奠定原則性的、可供借鑒的評價標準和基礎(chǔ)，制定本技術(shù)指導原則，作為新修訂藥品注冊管理辦法的配套文件。本指導原則起草過程中，參考了國內(nèi)外相關(guān)指導原則，先后召開過兩次業(yè)界專家咨詢會，廣泛聽取業(yè)界意見，并公開征求過意見。此后，隨著一系列法規(guī)文件的修訂和出臺，又進行了調(diào)整。本指導原則并非強制性規(guī)定，僅反映現(xiàn)階段生物制品技術(shù)審評對這個技術(shù)專題的一般性認識、觀點和建議。生物制品變更情況復

2、雜多樣且不斷發(fā)展變化，應(yīng)具體問題具體分析，在充分變更研究并進行風險評估的基礎(chǔ)上實施變更尤其重要。二、主要內(nèi)容說明指導原則從技術(shù)角度闡述生物制品變更時應(yīng)進行的相關(guān)研究驗證工作，適用于指導生物制品上市許可持有人或者生產(chǎn)企業(yè)開展生物制品上市后的變更研究。包括疫苗、血液制品、生物技術(shù)產(chǎn)品和按藥品管理的體外診斷試劑等，基因和細胞治療產(chǎn)品也可供參考。需要說明的主要問題有：（一）變更分類本指導原則中對各變更事項風險評估分級是在基于科學和風險的基礎(chǔ)上，按照2020 年 3 月發(fā)布的藥品注冊管理辦法分為三類，分類的過程中參考了 WHO、 FDA、EMA等發(fā)布的相關(guān)指導原則，因此原則上對各項變更事項的風險分級與國

3、際共識保持一致。為了便于國內(nèi)企業(yè)參考，起草小組在原征求意見稿基礎(chǔ)上通過設(shè)置前提條件對部分變更事項的分類級別進一步細化。鑒于實際變更情形復雜，本指導原則不可能窮盡所有變更事項及分類，建議申請人結(jié)合產(chǎn)品特點以及變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的影響和風險對變更級別進行合理分類，然后按照程序進行申報、備案或報告。除了按照風險對變更進行三級分類外，申請人還應(yīng)結(jié)合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GMP）要求區(qū)分部分微小變更事項和屬于 GMP 體系內(nèi)的變更事項。（二）強化變更風險識別、控制藥品注冊管理辦法在藥品的管理及監(jiān)管中強調(diào)了風險管理。對風險管理的應(yīng)用和有效的藥物質(zhì)量體系是實施本指導原則的基礎(chǔ)。在

4、分類和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，特別強調(diào)了上市許可持有人對生物制品上市后變更研究和管理負有主體責任，增加了持有人風險識別、控制的重要性等內(nèi)容，以與今后轉(zhuǎn)變更管理模式相銜接。（三）技術(shù)資料要求的考量1、關(guān)于規(guī)模的考量根據(jù) ICH Q5E 的要求，上市后工藝變更通常需要商業(yè)規(guī)模數(shù)據(jù)的支持。但基于風險的考慮，經(jīng)達成風險評估共識或已有科學認知明確對產(chǎn)品質(zhì)量影響不顯著的工藝變更，可適當降低規(guī)模開展研究。2、關(guān)于批次數(shù)量的考量在基于科學和風險的基礎(chǔ)上，對于部分風險較小的變更事項降低了驗證批次數(shù)量的要求。實際變更中，申請人還可以結(jié)合實際情況參考ICH Q5E 等指導原則使用括號法等進行驗證，并應(yīng)充分闡述減少批次的支

5、持性依據(jù)。3、關(guān)于穩(wěn)定性研究的考量變更后的穩(wěn)定性研究涉及的問題較為復雜，變更后穩(wěn)定性研究的范圍及程度應(yīng)在全面風險評估的基礎(chǔ)上，具體問題具體分析。當原液變更會對制劑穩(wěn)定性造成影響時，應(yīng)開展制劑穩(wěn)定性研究；對不影響穩(wěn)定性的變更事項，取消了穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求；對穩(wěn)定性產(chǎn)生影響甚微的變更事項，建議以上市后穩(wěn)定性研究承諾的方式，由持有人在變更執(zhí)行后繼續(xù)穩(wěn)定性考察。4、關(guān)于非臨床 / 臨床研究的要求鑒于生物制品上市后變更的種類繁多、變更影響程度不同，生物制品上市后變更不僅需要進行藥學可比性研究，必要時還需要開展非臨床/ 臨床可比性研究， 以保證變更后產(chǎn)品的安全、 有效。參考既往審評案例、ICH 和 WH

6、O 等相關(guān)指導原則，列舉了需要進行非臨床/ 臨床可比性研究的變更事項及變更類別，但由于生物制品實際上市后CMC 變更情況復雜，建議申請人基于藥學可比性研究結(jié)果，具體問題具體分析，以確定是否開展非臨床/ 臨床可比性研究及其研究的程度。（四）變更管理工具的考量為加強生物制品全生命周期管理，接軌國際化變更監(jiān)管進程，使生物制品上市后變更具有可規(guī)劃性、可預測性和透明度，也有助于解決變更研究與技術(shù)審評要求不匹配、過度申報或漏報等問題，指導原則引入 ICH Q12 的上市后變更管理工具（ PACMP、 ECs），鼓勵持有人在具備充分條件的情形下，自愿選擇變更管理工具，經(jīng)約定和批準，可降低變更分類級別，以實現(xiàn)操作上的靈活性。（五）溝通交流溝通交流