新藥申報(bào)臨床研究者手冊

1、臨床研究者手冊1摘要aa是第三代磺酰眠類長效抗糖尿病藥，1995年9刀首次在瑞典上山，1996年經(jīng)fda 批準(zhǔn)進(jìn)入美國市場，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的11型糖尿糖，它是 fda批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島索同時(shí)使用的磺酰豚類藥物。其作用機(jī)制是通過與胰腺b -細(xì)胞表面的磺酰眠受體(相對分子質(zhì)量為6.5x104的蛋口質(zhì))結(jié)合，此受體與atp敏 感的k+ (katp)通道相耦連，促使katp通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜的去極化，使電壓依 賴性鈣通道開放，g&2+內(nèi)流而促使胰島索的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成。aa對心 血管katp通道的作用弱于格列波眠、格列齊特及格列毗嗪，因此心血管的不良反應(yīng) 亦

2、很少；aa具有高效、長效、用藥量少(2-4mg/d).副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評價(jià) 最優(yōu)的磺酰服類降糖藥。aa片在我國冇多家企業(yè)生產(chǎn)，在國內(nèi)已臨床應(yīng)用多年。aa咀嚼片是由aa片改變劑型為咀嚼片而研制的化學(xué)藥品第5類新藥，由于糖尿 病人具有用藥不能間斷的特點(diǎn)，在一些特殊情況下無法服用普通片，而咀嚼片可以 在無水的情況下使用，正好填補(bǔ)了這一空缺，為糖尿病人按時(shí)服藥捉供了保障。2. aa咀嚼片處方組成及活性成分的結(jié)構(gòu)式2. 1處方組成aal.og輔 料適量1000片2.2aa結(jié)構(gòu)式:3. 活性成分的物理、化學(xué)及藥學(xué)特性aa為白色或類白色粉末，無臭無味。熔點(diǎn)202-206°c；在201&#

3、177;2nm和208±lnm 波長處有最大吸收。在氯仿屮溶解，在丙酮屮微溶，在乙醇屮極微溶解，在水屮兒 乎不溶或不溶，在0. lmol/l鹽酸液中兒乎不溶或不溶，在0. lmol/l氫氧化鈉液中極 微溶解。貯藏條件：密封保存。4 非臨床研究aa的作用機(jī)制是通過與胰腺b -細(xì)胞表面的磺酰（k受體（相對分子質(zhì)量為6. 5x 10的蛋白質(zhì)）結(jié)合，此受體與atp敏感的k+（katp）通道相耦連，促使katp通道關(guān)閉, 引起細(xì)胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，g&2+內(nèi)流而促使胰島索的釋放， 并抑制肝葡萄糖的合成。m對心血管katp通道的作用弱于格列波馭格列齊特及格 列毗嗪，因此

4、心血管的不良反應(yīng)亦很少；4. 1重復(fù)給藥毒性：beagle犬本品320mg/kg/fl （按體表面積折算相當(dāng)于人臨床 推薦量的1000倍）連續(xù)給藥12個(gè)月，結(jié)果岀現(xiàn)血糖水平降低和胰島細(xì)胞脫顆粒，有 一只雌犬和一只雄犬出現(xiàn)雙側(cè)被膜下白內(nèi)障。而非glp實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示木品可能不會(huì)促 進(jìn)白內(nèi)障的形成，在多種糖尿病及白內(nèi)障大鼠模型上本品未表現(xiàn)出i辦同致白內(nèi)障作 用，本品對人工組織培養(yǎng)的牛眼晶狀體的代謝也無不良影響。4. 2致畸遺傳毒性：木詁ames試驗(yàn)、chl細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和昆明小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)結(jié) 果均為陰性。4. 2生殖毒性：本品經(jīng)口給藥對大鼠（4000mg/kg,按體表而積計(jì)算相當(dāng)于臨床 最大推薦

5、量的4000倍）和家兔（32mg/kg,按體表面積計(jì)算相當(dāng)于臨床最大推薦量的 60倍）均未產(chǎn)生致畸作用。對雌性和雄性大鼠的生育力無明顯影響。大鼠和家兔經(jīng) 口給予本品的劑量分別相當(dāng)于臨床劑量的50倍和0. 1倍時(shí)（按體表面積計(jì)算）出現(xiàn)子 宮內(nèi)死胎。與其它堿酰服類藥物相似的是，這種胎兒毒性僅發(fā)生于誘發(fā)母體低血糖 的劑量水平，這與本品的藥理作用（降血糖）有關(guān)。目前尚無充分和嚴(yán)格對照的本 品在孕婦患者進(jìn)行的臨床研究來證實(shí)這一胎兒毒性，但從動(dòng)物的結(jié)果來看，妊娠期 間不應(yīng)服用本品。試驗(yàn)研究表明，母鼠（大鼠）妊娠期和哺乳期服用較高劑量的本品會(huì)導(dǎo)致子代 出現(xiàn)股骨縮短、增生和彎曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠（大鼠）給

6、藥后在其血清、母 乳及幼鼠血清中均可檢測到較高濃度的aa,因而認(rèn)為該幼鼠骨骼畸形與木品通過乳 汁分泌有關(guān)。雖然尚無證據(jù)說明臨床上本品可通過乳汁分泌，但上述動(dòng)物研究的結(jié) 果提示哺乳期婦女應(yīng)停止服用本品，以免哺乳期嬰兒發(fā)生低血糖。4. 3致突變木品人鼠飼料摻食給藥（按體農(nóng)面積計(jì)算相當(dāng)于最人臨床推薦量的340倍）30 個(gè)刀，未發(fā)現(xiàn)明顯致癌性。小鼠摻食給藥24個(gè)刀出現(xiàn)良性胰腺腺瘤發(fā)牛率增加并呈 劑量依賴性，這可能為本品對胰腺慢性刺激的結(jié)果，對上述胰腺病變無彩響劑量按 體表面積計(jì)算，相當(dāng)于最大臨床推薦劑量的35倍。5. 人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及產(chǎn)品代謝5.1吸收：口服給藥后，aa100%在胃腸道吸收。健康人

7、單次口服和非胰島素依 賴型患者多次口服m在給藥后一小時(shí)內(nèi)吸收顯著，2-3小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值 （cmax）,就餐時(shí)給予aa,平均達(dá)峰時(shí)間略升高12%,而平均cmeix和血藥濃度-時(shí)間 曲線下而積（auc）輕度降低（分別為8%和9%）。5. 2分布：健康人靜脈注射aa后，表現(xiàn)分布容積（vd）是8.8l （113ml/kg），總 清除率是47. 8ml/min,蛋白結(jié)合率大于99.5%。5.3代謝：無論是靜脈注射或口服m通過氧化生物轉(zhuǎn)化作用完全代謝，主要 代謝產(chǎn)物是環(huán)己基輕甲基衍生物（mj和竣化衍生物（mb）,細(xì)胞色素p450iic9已被 證明參與了aa向心的生物轉(zhuǎn)化，mi經(jīng)一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞溶質(zhì)酶作

8、用而進(jìn)一步代謝為, mi在動(dòng)物模型上與它的母體和比有大約1/3的藥理活性。而m2沒有此活性，然而關(guān)于 nh降血糖作用是否在臨床上有意義口前尚不清楚。5. 4排泄：當(dāng)用“c標(biāo)記的m口服給藥時(shí)，七天內(nèi)總放射性的近60%在樂中出現(xiàn)， 其中，mi和m2 （占主要）占8090%,約40%的放射性出現(xiàn)在糞便中，其中曲和m2（占 主要）占約70%,母休藥物沒有在尿屮或糞屮發(fā)現(xiàn)。在患者靜脈注射給藥后，aa和 它的皿代謝產(chǎn)物均未發(fā)現(xiàn)有膽汁排泄。5. 5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：在正常人給予單劑量，劑量比例（1、2、4和8mg）研究和 在2型糖尿病患者給予單劑量和多劑量，平行的劑量比例（4rng和8mg）研究結(jié)果表明 aa

9、沒有在血清蓄積，且aa的藥代動(dòng)力學(xué)在2型糖尿病患者和健康志愿者中沒有茅異。 aa的口服清除率在18mg間沒有變化，提示為線性藥代動(dòng)力學(xué)。aat,約5生小時(shí)，木品在肝臟內(nèi)經(jīng)p450氧化物代謝成無降糖活性的代謝物，60% 經(jīng)尿排泄，40%經(jīng)糞使排泄。6. 特殊人群61老年人：比較了65歲以下2型糖尿病病人和65歲以上2型糖尿病病人在每天給 約6噸的并界，結(jié)果表明兩組間aa的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差界。老年病人與年輕病人和 比，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)吋平均auc低大約13%,經(jīng)平均體重校正后的清除率高大約11 %。6.2兒童：未進(jìn)行兒童病例的研究。6.3性別：休重差異經(jīng)校正后，男性與女性的aa藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差異

10、。6. 4種族：未進(jìn)行專門實(shí)驗(yàn)研究種族的并界，但在2型糖尿病患者的安慰劑對照 的研究屮，aa的抗高血糖作用在白人(2536),黑人(263)和西班牙人具有可比 性。6. 5腎功能不全：在15例腎功能較差的患者中進(jìn)行單劑量、開放性研究，平均血 肌酊清除率(clcr)水平不同的3組患者服用aa (3mg) : ( i組，clcr=77. 7ml/min, n=5), (ii組,clcr=7. 7ml/min, n=3), (iii組,clcr=94ml/min, n二7)。在全部3組 患者中，m耐受良好，結(jié)果顯示m血清水平隨腎功能的下降而下降。然而mi和mb的血 清水平(平均auc值)從i組到ii

11、i組升高了2. 3倍和8. 6倍，終末半衰期(t1/2)沒冇 變化，但叭和血的g隨腎功能下降而升高，但叫和臨的平均尿排泄占總劑量的百分?jǐn)?shù) 降低(從i組到iii組分別降低44.4%、21.9%和9.3%)。對16位有腎功能損害的2型糖尿病患者進(jìn)行了每日服用18mg劑量的為期3個(gè)刀 的多劑量研究，結(jié)果與服用單劑量患者一致。腎清除率低t22ml/min的患者每日僅 服1噸的m,即可冇效控制血糖。研究結(jié)果提示對于冇腎病的2型糖尿病患者，每n 給予lmg的aa可以起效，劑量可以根據(jù)空腹血糖水平進(jìn)行調(diào)整。肝功能不全：未進(jìn)行研究7適應(yīng)癥2型糖樂病。8用法用量咀嚼服用，遵醫(yī)囑口服用藥。初始劑量每次一片，毎日一

12、次，早餐或笫一次進(jìn) 餐前服用。推薦最大劑量8片。根據(jù)血糖控制情況增加劑量，每12周劑量上調(diào)不 超過2片。9不良反應(yīng)a. 低血糖，木甜可引起低血糖癥，尤其老年體弱患者在治療初期，不規(guī)則進(jìn)食, 飲酒及肝腎功能損害患者，據(jù)報(bào)道，發(fā)生率為2%。b. 消化系統(tǒng)癥狀：惡心嘔吐，腹瀉、腹痛少見。c. 有個(gè)別病例報(bào)道血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。d. 皮膚過敏反應(yīng)，瘙癢、紅斑、尊麻疹少見。e. 其他：頭痛、乏力、頭暈少見。10禁忌對m有過敏史者禁用。b、糖尿病酮癥酸屮毒者禁用。c3、孕婦、分娩婦女、哺乳期婦女禁用。11注意事項(xiàng)a. 病人用藥時(shí)應(yīng)遵醫(yī)囑，注意飲食，運(yùn)動(dòng)和用藥時(shí)間。b. 治療中應(yīng)注意早期出現(xiàn)的低血糖癥狀，如

13、頭痛、興奮、失眠、震顫和大量出 汗，以便及吋采取措施，嚴(yán)重者應(yīng)靜脈滴注葡萄糖液，對有創(chuàng)傷、術(shù)后，感染或發(fā) 熱病人應(yīng)給與胰島素維持正常血糖代謝。c. 避免飲酒，以免引起類戒斷反應(yīng)。11藥物相互作用a. 與水楊酸類，礦胺類，保泰松類，抗結(jié)核病藥，四環(huán)索類，單胺氧化酶抑制 劑，b受體阻滯劑，氯霉素，香豆素類和環(huán)磷酰胺等合用可增強(qiáng)木胡作用。b. 氯內(nèi)嗪，擬交感神經(jīng)藥，皮質(zhì)激素類，甲狀腺激素，口服避孕藥和煙酸制劑 等可降低本品降血糖作用。c. 木品可以減弱病人對酒精的耐受力，而酒精亦可能加強(qiáng)藥物的降血糖作用。11藥物過量過量給藥可引起低血糖，可通過吃糖或調(diào)節(jié)用藥量及飲食來解決。12規(guī)格每片含aalmgo

14、13貯藏密閉保存。參考文獻(xiàn):1. aa片使用說明書m咀嚼片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。【藥品名稱】通用名：aa咀嚼片英文名：漢語拼音：【成份】其結(jié)構(gòu)式為：【性狀】本品為白色或類白色片?！具m應(yīng)癥】2型糖尿病。【規(guī)格】lmgo【用法用量】咀嚼服用，遵醫(yī)囑口服用藥。初始劑量每次一片，每fi次，早 餐或第一次進(jìn)餐前服用。推薦最大劑量8片。根據(jù)血糖控制情況增加劑量，每12周 劑量上調(diào)不超過2片?！静涣挤磻?yīng)】1. 低血糖，本品可引起低血糖癥，尤苴老年體弱患者在治療初期，不規(guī)則進(jìn) 食，飲酒及肝腎功能損害患者，據(jù)報(bào)道，發(fā)生率為2%。2. 消化系統(tǒng)癥狀：惡心嘔吐，腹瀉、腹痛少見。3. 有個(gè)別病例報(bào)

15、道血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。4. 皮膚過敏反應(yīng)，瘙癢、紅斑、尊麻疹少見。5其他：頭痛、乏力、頭暈少見?！窘伞?、對aa有過敏史者禁用。2、糖尿病酮癥酸中毒者禁用。3、孕婦、分娩婦女、哺乳期婦女禁用。【注意事項(xiàng)】1. 病人用藥時(shí)應(yīng)遵醫(yī)囑，注意飲食，運(yùn)動(dòng)和用藥時(shí)間。2. 治療中應(yīng)注意早期出現(xiàn)的低血糖癥狀，如頭痛、興奮、失眠、震顫和大量 岀汗，以便及時(shí)采取措施，嚴(yán)重者應(yīng)靜脈滴注葡萄糖液，對有創(chuàng)傷、術(shù)后，感染或 發(fā)熱病人應(yīng)給與胰島素維持正常血糖代謝。3. 避免飲酒，以免引起類戒斷反應(yīng)?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】懷孕及哺乳期間禁用?！緝和盟帯恐两駴]有研究?！纠夏暧盟帯客ㄟ^研究，65歲以下和65歲以上兩組非胰

16、島素依賴型糖尿病患者, 藥代動(dòng)力淫沒冇顯著差異。【藥物相互作用】1. 與水楊酸類，磺胺類，保泰松類，抗結(jié)核病藥，四環(huán)索類，單胺氧化酶抑 制劑，b受體阻滯劑，氯霉索，香豆索類和環(huán)磷酰胺等合用可增強(qiáng)木品作用。2. 氯丙嗪，擬交感神經(jīng)約，皮質(zhì)激素類，甲狀腺激素，口服避孕藥和煙酸制 劑等可降低本品降血糖作用。3. 本品可以減弱病人對酒精的耐受力，而酒精亦可能加強(qiáng)藥物的降血糖作用。 【藥物過量】過量給藥可引起低血糖，可通過吃糖或調(diào)節(jié)用藥量及飲食來解決。 【臨床試驗(yàn)】在一項(xiàng)為期14周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，給 予患者(n=304)安慰劑及本品1, 4或8mg, qd,結(jié)果1, 4及8mga

17、a組分別降低空腹血 糖(fpg) 2.4, 3.9和4. immoll-l,糖化血紅蛋白ale (hbalc)分別降低 1.2%, 1.8% 和1.9%；餐后2h血糖(ppg)分別降低3. 5, 5. 1和5.2mmoll-l0本品最小有效劑量lmg, 對fpg, hbalc和ppg作用呈現(xiàn)劑量依賴性。rosenstock等1給予416例2型糖尿病患 者服用aa (8mg qd, 4mg bid, 16mg qd, 8mg bid)治療。結(jié)果表明,劑量8與16mg或 服藥次數(shù)qd與bidz間，血糖變化無明顯差異。服用aa8mg qd,即可達(dá)到最大療效。 在另一項(xiàng)冇249例單純節(jié)食無法控制癥狀的

18、2型糖樂病患者參與的劑量調(diào)整試驗(yàn)中， 前10周，給予aal-8mgd-l,以后的12周以各自的最佳劑量維持治療。結(jié)果表明，aa 使fpg降低460mgl-l, hbalc降低1. 4%, ppg降低720mgl-l,優(yōu)于安慰劑。在dill等 2所作的一項(xiàng)1230例2型糖尿病患者參加的比較試驗(yàn)屮，aa組的受試者用藥1 16mgd-l,格列波jr組用藥12520mgd-lo經(jīng)過調(diào)整后，aa維持平均為(12. 43. 5)mgd-l,格列波月尿組為(15. 04. l)mgd-l.結(jié)果表明，格列波月尿和格列波月尿降 低fpg和hbalc的作用是相似的.但aa引起的低血糖比格列波腺少.服用aa1qd 即可產(chǎn)生與服用較高劑量格列波服(2. 520nig)相等的代謝控制作用。另一頂試驗(yàn) 對aa及格列劑特進(jìn)行了比較，對229名患者持續(xù)進(jìn)行14周的治療。結(jié)果aa組平均hbalc 變化為從基線起降低0. 02%,格列齊特組則為0. 03%o此項(xiàng)試驗(yàn)還表明，lmgaa可產(chǎn)生 與80噸格列齊特相當(dāng)?shù)寞熜?/p>