非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展

1、非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展概述非酒精性脂肪肝（nonalcohol fatty liver disease, nafld）是最常見(jiàn)的肝臟疾病，其流行率約為 25%-40%，與肥胖和糖尿病呈同步增長(zhǎng)。如何識(shí)別共病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的患者非常重要，但對(duì)于如此龐大的 nafld 患者群體進(jìn)行肝活檢并不現(xiàn)實(shí)。 關(guān)于非酒精性肝病的 描述，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類：1. 非酒精性肝病，包括獨(dú)立的脂肪變性伴隨或者不伴隨輕度的非特異性炎癥。2. 非酒精性脂肪性肝炎，與前者最大的差別在于出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷甚至纖維化，被認(rèn)為是 nafld 一種進(jìn)展性的亞型。 病理生理學(xué)病理生理學(xué) 非酒精性脂肪肝炎是由包括

2、代謝、基因、環(huán)境和腸道微生態(tài)等多種機(jī)制調(diào)控的復(fù)雜疾病，脂肪變性為必須條件，但為何有些患者出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者卻僅僅表現(xiàn)為脂肪變性，這些特殊機(jī)制尚未闡明。這些特殊機(jī)制尚未闡明。 內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生 改變脂肪和糖代謝的多種信號(hào)，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，產(chǎn)生促炎癥環(huán)境，從而引起肝臟和其他組織細(xì)胞的損傷。一系列的損傷過(guò)程如氧化應(yīng)激、未折疊蛋白反應(yīng)失調(diào)、脂毒性和凋亡途徑導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性纖維化，有些患者甚至出現(xiàn)肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。 重癥患者的評(píng)估、診斷和識(shí)別重癥患者的評(píng)估、診斷和識(shí)別 nafld 患者中，絕大多數(shù)無(wú)癥狀或僅有非特異性癥狀如乏力，有些會(huì)出現(xiàn)右上肢疼痛。因此 nafld 的診斷常常在其

3、他不相關(guān)癥狀而進(jìn)行的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。查體通常也無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)，但是向心性肥胖和肝大多見(jiàn)。一旦發(fā)展為肝硬化，肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母頭狀態(tài)等體征可能出現(xiàn)；失代償?shù)幕颊邉t更加嚴(yán)重，還會(huì)出現(xiàn)其他體征如腹水、黃疸、指甲改變（特里或林賽甲）、脾大或者撲翼樣震顫。由于缺少可靠的診斷試驗(yàn)和篩查方法，缺少對(duì)病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，導(dǎo)致很多病例在進(jìn)展為肝硬化時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。因此臨床醫(yī)生需要警惕。nafld 患者中，合并非酒精性肝炎的患者相比單合并非酒精性肝炎的患者相比單純性脂肪肝的患者進(jìn)展為肝硬化的可能性更大。純性脂肪肝的患者進(jìn)展為肝硬化的可能性更大。出現(xiàn)代謝綜合征表現(xiàn)的患者（主要為向心性肥胖、高血壓、胰島

4、素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白）與非酒精性脂肪肝炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)與非酒精性脂肪肝炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。兩個(gè)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在大于在大于 50 歲合并糖尿病歲合并糖尿病或肥胖的患者中，或肥胖的患者中，66% 肝活檢提示非酒精性脂肪肝肝活檢提示非酒精性脂肪肝炎伴嚴(yán)重的纖維化。炎伴嚴(yán)重的纖維化。雖然代謝因素與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病進(jìn)展率仍差異較大，有些幾十年進(jìn)展較慢，有些則在 5 年甚至更短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重纖維化或肝硬化。alt 作為非酒精性脂肪肝炎的標(biāo)志物作為非酒精性脂肪肝炎的標(biāo)志物 雖然持續(xù) alt 升高可能與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是病情較重的患者常常肝酶正常。

5、alt 異常在診斷非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特異性分別為 45% 和 85%。非酒精性脂肪肝炎的患者 alt 升高可能與胰島素抵抗和肝內(nèi)脂肪成分增多有關(guān)，然而 alt 正常的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)與 alt 異?；颊哳愃?。糖尿病且 alt 正常的患者中，nafld 和非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病率也很高（76% 和 56%）?；谀壳皬V泛接受的界限值，30%-60% 的患的患者有經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者者有經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者 alt 正常。正常。通常，alt1.5 倍正常上限值作為臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)，因此 alt60iu/l 可以幫之識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的高風(fēng)險(xiǎn)人群。然而，目前的

6、肝功能正常值似乎太高了，在不同人群中降低肝功能正常值的上限值已經(jīng)被提出，但是尚未實(shí)施。 肝臟脂肪變性的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估 超聲是比較經(jīng)濟(jì)的診斷方法，當(dāng)脂肪變性超過(guò)當(dāng)脂肪變性超過(guò) 30% 時(shí)，超聲診斷的敏感性為時(shí)，超聲診斷的敏感性為 93%，如果脂肪變小于 30% 時(shí)，敏感性差。新的超聲診斷技術(shù)可以量化肝內(nèi)脂肪，也許可以克服這一困難。對(duì)于輕度脂肪肝患者，ct 并不能實(shí)質(zhì)性地提高診斷的敏感性，反而增加了醫(yī)療成本，且患者要接受射線輻射。mri 可以檢測(cè)出可以檢測(cè)出5.56% 的脂肪變，準(zhǔn)的脂肪變，準(zhǔn)確性達(dá)確性達(dá) 100%，但是價(jià)格較貴，可行性差。 采用可靠的參數(shù)計(jì)算脂肪肝指數(shù)（如 bmi、腰圍、甘油三酯水平

7、）作為預(yù)測(cè)分析或許可行。美國(guó)利用國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)服務(wù)部門數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)的 us 脂肪肝指數(shù)，將超聲作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（30%）進(jìn)行了比較，總的敏感度和特異度為 62% 和 88%，陽(yáng)性似然比為 5.2，陰性似然比為 0.43。用于排除診斷，將10 作為陰性則敏感性為 86%，特異性為 48%，陽(yáng)性似然比為 1.7，陰性似然比為 0.28。 非酒精性脂肪性肝炎的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估 目前的技術(shù)可以充分測(cè)量肝臟脂肪變，然而更多臨床相關(guān)和具有挑戰(zhàn)性的是識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的具有挑戰(zhàn)性的是識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的患者。影像學(xué)檢查最大的不足在于不能區(qū)分單純的患者。影像學(xué)檢查最大的不足在于不能區(qū)分單純的肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝

8、炎。肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。mri 技術(shù)的進(jìn)展可能解決這一問(wèn)題。雖然在某些臨床情況下，alt 和 ast 的 升高有一定特異性，但是敏感性決定了肝酶指標(biāo)不能夠識(shí)別敏感性決定了肝酶指標(biāo)不能夠識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的患者非酒精性脂肪肝炎的患者。在代謝綜合征的患者中，在代謝綜合征的患者中，如果超聲檢查提示肝臟脂肪變（不論肝酶的情況），如果超聲檢查提示肝臟脂肪變（不論肝酶的情況），則發(fā)生非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險(xiǎn)增加則發(fā)生非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。幾項(xiàng)研究試圖用幾個(gè)單獨(dú)或聯(lián)用的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)對(duì)非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性診斷。然而，目前的研究數(shù)據(jù)都僅限于有限的缺乏同質(zhì)性的研究中。在臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)

9、中，研究最多的是細(xì)胞細(xì)胞因子因子 18，其是 caspase-3 介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的降解產(chǎn)物。細(xì)胞因子 18 和其他標(biāo)志物聯(lián)用可進(jìn)一步提高診斷價(jià)值，但是需要在更大的隊(duì)列中證實(shí)。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子 18 的診斷敏感性和特異性分為 58% 和 68%。目前最有希望的標(biāo)志物僅局限用于臨床研究，缺少取代肝活檢所應(yīng)該具有的準(zhǔn)確性。新的標(biāo)志物應(yīng)該具備以下幾點(diǎn)：1. 可 在不同人群中獲得證實(shí)；2. 可用于長(zhǎng)期評(píng)估；3. 準(zhǔn)確測(cè)量治療的效果。由于目前的標(biāo)志物實(shí)用性有限，肝活檢仍是最可靠的識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的方法。 肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估 識(shí)別和量化肝纖維化的程度非常重要，因?yàn)槠渑c患者的臨床預(yù)后直

10、接相關(guān)。目前已利用臨床參數(shù)和測(cè)量纖維化過(guò)程的副產(chǎn)物發(fā)展出一些預(yù)測(cè)模型。其中，nafld 纖維化評(píng)分（nfs）有相對(duì)較高的準(zhǔn)確性，可以預(yù)測(cè)肝病相關(guān)的結(jié)局。 影像學(xué)技術(shù)也在量化纖維化程度上取得了很大的進(jìn)步，目前研究最充分的是彈性纖維化超聲和磁共振彈性成像（mre）。彈性纖維化超聲在肥胖和重度脂肪肝患者中的實(shí)用價(jià)值需要更多證據(jù)，mre 比前者更可靠，但是價(jià)格更貴，尚未廣泛開(kāi)展。mre 診斷較重肝纖維化的敏感度和特異度為 0.86 和 0.91。目前的影像學(xué)技術(shù)對(duì)鑒別重度纖維化和早期、輕度纖維化相對(duì)可靠。但是如果在影像學(xué)不能區(qū)分的情況下，仍需要行肝活檢。哪些患者需要進(jìn)行肝活檢？ 肝活檢為有創(chuàng)操作，可導(dǎo)

11、致嚴(yán)重的并發(fā)癥。肝活檢為有創(chuàng)操作，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。雖然有陰性結(jié)果的可能性，但是肝活檢仍是對(duì)非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行診斷和分級(jí)的最佳手段。首次肝活檢提示非酒精性脂肪性肝炎是進(jìn)展為肝纖非酒精性脂肪性肝炎是進(jìn)展為肝纖維化的重要預(yù)測(cè)因素。維化的重要預(yù)測(cè)因素。同樣，進(jìn)展為肝纖維化是肝臟相關(guān)不良結(jié)局的主要決定因素。因此，診斷非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化對(duì)于治療和預(yù)后都有重要意義。無(wú)論患者的肝酶是否升高，任何患者懷疑有脂肪變和代謝綜合征，或者有代謝方面的危險(xiǎn)因素，特別是糖尿病，非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)較高的患者均應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢。另外，患者持續(xù)肝酶升高大于 6 個(gè)月應(yīng)該行肝活檢進(jìn)一步評(píng)估，特別是其他伴

12、隨疾?。ㄈ缱陨砻庖卟?，血色素沉著?。┎荒艹獾幕颊?。目前對(duì)持續(xù)肝酶升高沒(méi)有統(tǒng)一接受的定義，但是1.5 倍正常上限值經(jīng)常使用。非創(chuàng)傷性的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)可用于篩選出非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。另外，任何實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（如 ast/alt1、高膽紅素血癥、凝血功能異常、血小板減少）或者查體提示進(jìn)展性肝病，應(yīng)該進(jìn)行肝活檢排除肝硬化。如果非侵襲性影像學(xué)，如瞬時(shí)彈性超聲或者 mre 不能明確診斷的，則應(yīng)進(jìn)行活檢明確纖維化程度和治療中可能的獲益。如果影像學(xué)檢查可以明確診斷者，則無(wú)需肝活檢。如果明確肝纖維化，則需要進(jìn)行肝衰竭的相關(guān)指標(biāo)檢查，并篩查肝細(xì)胞肝癌和食管胃底靜脈曲張。nafld、非酒精性脂肪

13、性肝炎和肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療纖維化的治療1. 改善生活方式飲食和運(yùn)動(dòng)是絕大多數(shù) nafld 患者最重要的治療方法。體重減輕的多少與肝組織學(xué)改善程度直接相關(guān)。一項(xiàng)飲食干預(yù)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者體重減輕 10%，肝組織學(xué)改善。一項(xiàng) 154 例患者的隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)推薦患者進(jìn)行飲食專家指導(dǎo)的生活方式干預(yù)（包括飲食控制和參加每周 3 次中等強(qiáng)度的鍛煉）或者推薦其進(jìn)行減肥，持續(xù) 12 個(gè)月，nafld 的緩解率（采用 mri 進(jìn)行評(píng)估）為 64%，而為對(duì)照組為 20%。適合 nafld 患者的最理想的飲食方案尚未確定，但是數(shù)據(jù)提示飲食組成很重要。2 周的

14、限制碳水化合物的飲食（20 g/d）與減少卡路里的飲食（1200-1500kcal/d）相比，兩組體重下降值接近，但是限制碳水化合物組肝臟脂肪下降比例更多。鍛煉可以增強(qiáng)心血管健康，減少肥胖、肝性胰島素抵抗，且這些作用不依賴于體重減輕。目前的結(jié)論明確提出鍛煉能夠給 nafld 患者帶來(lái)獲益。但是鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)的時(shí)間尚無(wú)明確定義。不能減重的患者可以考慮減肥手術(shù)，許多回顧性研究和一項(xiàng)大型的前瞻性研究通過(guò) 5 年隨訪發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)可以改善甚至逆轉(zhuǎn) nafld、非酒精性脂肪性肝炎和纖維化。非酒精性脂肪肝炎的藥物治療 雖然目前尚無(wú)美國(guó) fda 批準(zhǔn)的治療非酒精性脂肪肝炎的藥物，但隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)部分藥

15、物進(jìn)行了評(píng)估。在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎（pivens）的治療研究中，吡格列酮（30 mg）或維生素 e（800iu）治療 96 周，分別與安慰劑組進(jìn)行比較，均證實(shí)了肝組織學(xué)的改善（主要比較了吡格列酮與安慰劑，維生素 e 和安慰劑，而無(wú)吡格列酮和維生素 e 之間的比較）。一項(xiàng) meta 分析表明，吡格列酮可以改善纖維化。但包括 pivens 試驗(yàn)在內(nèi)的研究均未證實(shí)這一點(diǎn)。吡格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也有證實(shí)，但目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦維生素 e 治療非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。吡格列酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是體重增加，60%-70% 的患者體重增加 3-5 公斤，同

16、時(shí)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有關(guān)，并可能增加患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。維生素 e 被認(rèn)為是相對(duì)無(wú)害的，但也有安全問(wèn)題提出，認(rèn)為其可能與前列腺癌和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；然而，其也可能減少血栓性卒中。兩個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（n = 85）證實(shí)，己酮可可堿可以改善肝組織，包括減少肝纖維化；然而，這些研究結(jié)果需要在更大的樣本量中證實(shí)。一項(xiàng) 2b 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（n = 283）發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)，但是其療效與維生素 e 相比接近。更重要的是人們擔(dān)心奧貝膽酸的安全性問(wèn)題，包括瘙癢和血脂譜的改變。因此還需要進(jìn)一步研究，以確定血脂變化是否對(duì)臨床存在影響。雖然目前有前途的非酒精性脂肪

17、性肝炎治療藥物都未獲得美國(guó) fda 的 批準(zhǔn)，沒(méi)有藥物證實(shí)對(duì)超過(guò) 50% 以上的患者有效，但未來(lái)仍非常需要該類藥物的出現(xiàn)。非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治療非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治療 大于大于 20% 的非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中的非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中可進(jìn)展為肝硬化，可進(jìn)展為肝硬化，出現(xiàn)肝硬化后在 10 年內(nèi)出現(xiàn)失代償?shù)谋壤咏?45%，最常見(jiàn)出現(xiàn)癥狀為腹水。出現(xiàn)肝硬化的患者需要進(jìn)行肝癌的影像學(xué)篩查（如超聲、ct 或者 mri）。首次診斷肝硬化的患者需進(jìn)行食管胃底靜脈曲張篩查和干預(yù)。目前仍處在代償期的患者每 2 年復(fù)查一次，失代償期患者建議進(jìn)行肝移植評(píng)估。 預(yù)后預(yù)后 nafl

18、d 及非酒精性脂肪性肝炎的患者生存時(shí)間縮短，主要死于心血管疾病和惡性腫瘤，主要死于心血管疾病和惡性腫瘤，其中心血管相關(guān)的死亡占主導(dǎo)地位。其中心血管相關(guān)的死亡占主導(dǎo)地位。多種機(jī)制為出現(xiàn)此預(yù)后提供了合理的生物學(xué)解釋。nafld 的預(yù)后與肝組織學(xué)特征，是否為獨(dú)立的肝臟脂肪變，是否為非酒精性脂肪肝炎，是否合并肝纖維化或肝硬化直接有關(guān)。 一項(xiàng)合并分析發(fā)現(xiàn)，在 15 年的隨訪期間內(nèi)，孤立的肝臟脂肪變患者約孤立的肝臟脂肪變患者約 1 死于肝臟相關(guān)死于肝臟相關(guān)的原因，的原因，而非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展為肝硬而非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展為肝硬化者占化者占 11%，死于肝病者占，死于肝病者占 7。一旦診斷為肝硬化，包括血清白蛋白水平、終末期肝病評(píng)分和肝靜脈壓力梯度在內(nèi)的幾個(gè)參數(shù)，可以預(yù)測(cè)肝功能失代償