惡腫瘤與血栓

1、惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓 靜脈血栓與惡性腫瘤 1865年trousseau即報道靜脈血栓出現(xiàn)于惡性腫瘤無癥狀時。 1965年 日本婦產(chǎn)科學會統(tǒng)計 惡性腫瘤手術切除發(fā)生pe是非癌癥患者的3倍以上。 子宮體癌、卵巢癌由于清除造成骨盆內(nèi)靜脈壓迫和擠壓易發(fā)生pe和dvt?？拱┧幬?鉑類、烷化劑、蒽環(huán) 類、紫杉類等細胞因子 中心靜脈導管 由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓。 病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)ct及支氣管鏡診斷為非小細胞肺癌（nsclc)。 給予健澤及順泊化療（gc方案）共進行二個療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機治療無效死亡。 臨床診斷：化療后肺感染，左 心衰竭

2、。 進行局部解剖 死因：肺靜脈栓塞。 癌癥發(fā)生血栓基礎原因 單核巨噬細胞系統(tǒng)的宿主細胞和癌細胞互相作用，釋放細胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷而產(chǎn)生血栓。 腫瘤細胞和單核巨噬細胞相互作用活化了血小板、x因子、因子，形成凝血活酶而產(chǎn)生血栓。 腫瘤細胞表達組織因子促進血栓形成。 腺癌細胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進x因子活化而易產(chǎn)生血栓。 p凝血因子上調（因子、纖維蛋白原）p血小板增多p纖維蛋白溶解減弱p增加內(nèi)皮的致血栓性p減少生理抑制物p下調凝血酶調節(jié)蛋白“高危高?！钡亩x的定義vte 1 (bmi29kg/m2) hrt/oc 1 (order entry)kuche n, et al. n engl

3、j med,2005;352癌細胞有關的止血調節(jié)因子癌細胞有關的止血調節(jié)因子癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成癌細胞 (炎癥性細胞因子tnf-,il-1)血小板激活凝集tf-fa-fxa活化血管內(nèi)皮細胞活化tnf-,il-1白細胞堆積parpar纖維蛋白網(wǎng)凝血酶p-selectinil-8vwf釋放par凝血酶和par活化癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成補體，paf，lt，il-8白細胞活化堆積補體活化凝血酶白三烯癌 cd11/cd18，vla-4，slx，l-selectinp-selectin，icam-1，elam-1，vcam-1癌炎癥性細胞因

4、子il-1，tnf，ifn補體、活性酸素和微循環(huán)障礙游走血管內(nèi)皮細胞活化活化活性酶inos破壞血栓紅細胞破壞血紅素活性酸素血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統(tǒng)和血管增生f2f1+2aa atat凝血酶凝血酶原 vegf receptor 表達 血管生成素產(chǎn)生（內(nèi)皮細胞） vegf游離 （血小板） 內(nèi)皮細胞的通透性增強 血管平滑肌的pdgf，tgfb產(chǎn)生fibrinogenbfgf游離（內(nèi)皮細胞） pa，pai游離（內(nèi)皮細胞） prommp2 活化 內(nèi)皮細胞的增殖 基質、基底膜的分解fibrin f1+2:prothrombin fragment 1+2，f2:prothrom

5、bin fragment 2，at:antithrombin，aaat:antianglogenic antithrombin(thrombosis and circulation vol 13，p23，2005）凝血酶血液血管新生 vol.18,no.10,2008cancer cellmonocyte/mfibrin clotdicdvtdic/mofmicrothrombi formationmicrocirculationat(liver)t cellfibrin clotecs damagefafil-6pai-fxfxafvffaoxgen free radicalelastase

6、tmtftftftmtffxfaffxafvtftftfil-1,tnftfcancer celltf tftftumor antigenimmunecomplexg-csf,tnftftfecspmn日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術和日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術和術后發(fā)生肺栓塞（術后發(fā)生肺栓塞（pe)pe)的頻率的頻率（日本20002004.4）消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預防治療）消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預防治療）消化系統(tǒng)癌消化系統(tǒng)癌vtevte主要病因主要病因各種惡性腫瘤患者各種惡性腫瘤患者vtevte比例比例1adapted from khorana, et al. blood 2008,11

7、1:4902-4907急性靜脈血栓栓塞（vte） 深靜脈血栓(dvt) 肺 栓 塞 (pe)vte治療指南 （ahs 2008年12月）低分子量肝素未級分肝素磺達肝癸鈉（安卓） 抗凝治療基于兩種藥物，肝素和華法林，它們早在60多年前便已引入。肝素為快速起效的腸外抗凝藥，而華法林則是一種可長期使用的有效口服抗凝藥。然而，基于這兩種藥物的局限性，需要抗凝患者的數(shù)目大且不斷增長，以及凝血系統(tǒng)生物化學的進展，都促使藥品工業(yè)不斷努力開發(fā)新的藥物。新的腸外抗凝藥物包括廣泛使用的低分子量肝素、磺達肝癸鈉和凝血酶直接抑制劑。新的抗凝血藥的藥代動力學特性新的抗凝血藥的藥代動力學特性 藥藥 物物 代代 謝謝 半衰

8、期半衰期 劑劑 量量 監(jiān)監(jiān) 測測 阿加曲班阿加曲班 100% 肝肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselineptt 比伐盧定比伐盧定 75% 蛋白蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselineptt 25% 腎水解腎水解 0.125mg/kg/hr磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 100% 腎腎 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/l 4hours post-dose 最常見的血栓及其診斷的實驗室研究最常見的血栓及其診斷的實驗室研究 血血 栓栓 實實 驗驗一線檢查 因子leiden 突變 pcr或凝血試驗篩

9、查 凝血酶原突變20210 pcr 抗凝血酶缺乏癥 顯色或凝血試驗 蛋白c缺乏 顯色或凝血試驗 蛋白s缺乏 凝血試驗或游離和總蛋白 s抗原的免疫吸附試驗 高同型半胱氨酸血癥 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶聯(lián)免疫吸附試驗 抗磷脂抗體 磷脂為基礎的凝血試驗，（ptt、drvvt 或者staclot la） 使用外源性磷脂驗證試驗的抗體酶聯(lián)免疫 吸附試驗法檢測針對心臟和2糖蛋白的igg 及igm 因子增高 一步凝血試驗，顯色法二線檢查* 纖維蛋白原異常血癥 凝血試驗（clauss法），免疫監(jiān)測，凝血酶時間 因子、增高 一步凝血試驗*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常血栓形成傾向與凝血激活標志物作

10、為兒童及成人靜脈血栓栓塞預后預測因素的引文概括預測因素預測因素 預后預后 成人文獻成人文獻 兒童文獻兒童文獻 急起病后36月d二聚體升高 vte復發(fā)，pts 56-58 5縮略詞：vte，靜脈血栓栓塞；pts，血栓綜合征；內(nèi)在抗凝缺陷 vte復發(fā) 20-23 63純合子萊頓因子 vte復發(fā) 32，37 63純合子凝血酶原g20210a vte復發(fā) 凝血酶原g20210a vte復發(fā) 64因子升高 vte復發(fā)，pts 44 5高半胱氨酸癥 vte復發(fā) 48 抗磷脂抗體綜合征 vte復發(fā) 50-53 66，69，70各種血栓形成傾向 vte復發(fā) 35，54，55 63 急性d二聚體升高 vte復發(fā)

11、，pts 5 癌癥手術患者治療計劃 高齡女性患者進行骨盆內(nèi)手術后易發(fā)生血栓。肝素在癌癥術后預防血栓治療發(fā)生pe減少。低分子肝素和肝素預防同樣有預防血栓的作用。 子宮體癌及卵巢癌患者術前及術后可應用肝素一日三次或一日二次，兩者無差別。 一般癌癥外科手術可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效。婦科領域靜脈血栓癥預防指南婦科領域靜脈血栓癥預防指南關于日本癥狀性肺塞栓癥關于日本癥狀性肺塞栓癥致死性肺塞栓癥的頻度致死性肺塞栓癥的頻度（未預防治療）（未預防治療）肝臟肝臟乳房乳房 甲狀腺甲狀腺 血液腫瘤血液腫瘤 腦腦 肺肺 子宮子宮 消化管消化管 卵巢卵巢 腎臟腎臟 前列腺前列腺

12、膽囊膽囊 膀胱膀胱 腎上腺腎上腺95% confidence interval pe的頻度（的頻度（%）惡性腫瘤惡性腫瘤pe合并頻度合并頻度024680.773.035.39惡性腫瘤化療后預防vte指南腦、脊髓手術和出血有活動性出血血小板減少（50109/l）血小板功能低下近期大手術（有出血可能）凝血障礙硬膜外麻醉noyes肝素 5000iu sc 3次/日低分子肝素 5000iu sc/日ipc es術后、化療后vte初次治療指南術后出血腦出血血小板（2-3倍低分子肝素 4000iu/日 一日二次 皮下預防靜脈血栓指南 第6次accp指南 日本指南低危險度低危險度 早期活動早期活動 早期離床早期離床 中危險度中危險度 es、ipc、ldh or lmwh es or ipc 高危險度高危險度極高危險度極高危險度ipc、ldh or lmwh ipc or ldhlmwh、es+ldh or ipc+ldh es+ldh ipc+ldh 有望上市的口服抗凝藥物 幾種新的口服抗凝藥正處于臨床開發(fā)之中，包括因子xa的直接抑制劑（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制劑（dabigatran），其抗凝作用不依賴抗凝血酶，避免了肝素的大多數(shù)缺點，且無需實驗室監(jiān)測。因此，將來它們有可能在相當比例的患者中取代肝素和vka。但目前仍缺乏