CRPC 專家共識(shí) 1202

1、CRPC專家共識(shí)一CRPC的定義和治療手段（一）CRPC的定義隨著人們對(duì)前列腺癌中雄激素和雄激素受體理解的不斷加深，新的內(nèi)分泌治療藥物不斷出現(xiàn)，去勢抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC）也逐漸取代雄激素不敏感前列腺癌（androgen-insensitive prostate cancer, AIPC）和激素抵抗性前列腺癌（hormone-resist prostate cancer, HRPC），成為目前最為廣泛認(rèn)可的概念。CRPC的定義是：經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)具備以下2個(gè)條件：（

2、1）血清睪酮的去勢水平（50ng/dl或1.7nmol/L）。（2）生化進(jìn)展：間隔一周，連續(xù)三次PSA上升，較最低值升高50% 以上，且2ng/ml；或影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）的軟組織病灶增大。目前認(rèn)為，僅有癥狀上的進(jìn)展并不足以診斷為CRPC。根據(jù)國內(nèi)多中心研究顯示，僅有1/3的初診前列腺癌患者為局限性病變，明顯高于歐美國家1，而大部分前列腺癌患者診斷時(shí)已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可以使大多數(shù)病情得到控制和改善，但在經(jīng)過中位時(shí)間18-24個(gè)月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為CRPC2。進(jìn)展為CRPC的前列腺癌患者中位生存期約為15-3

3、0個(gè)月，隨著近年來新的治療理念與治療方法的介入，這一時(shí)間有所延長3-5。除了PSA以外，CRPC患者的預(yù)后還與許多因素有關(guān)，包括患者體力狀態(tài)、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、是否存在骨痛、骨掃描呈現(xiàn)出的疾病程度、血清乳酸脫氫酶（LDH）和堿性磷酸酶（ALP）水平等。骨轉(zhuǎn)移存在于90%的CRPC患者，可以導(dǎo)致多種臨床癥狀，包括疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、骨髓衰竭。副瘤綜合癥亦相當(dāng)常見，包括貧血、體重下降、易疲勞、血液高凝狀態(tài)、易感染等。（二）目前CRPC的治療手段：1. 雄激素受體靶向治療藥物（1）醋酸阿比特龍（Abiraterone acetate）醋酸阿比特龍是阿比特龍?jiān)隗w內(nèi)的藥物前體。阿比特龍是一種高效

4、、選擇性、不可逆的CYP17酶抑制劑。阿比特龍能夠在睪丸及腎上腺組織中阻止孕烯醇酮向脫氫表雄(甾)酮（DHEA）及孕激素向雄烯二酮的轉(zhuǎn)換。在人前列腺癌異種移植模型中，缺乏睪丸和腎上腺來源雄激素的情況下，阿比特龍仍舊可以抑制CRPC的進(jìn)展，這一點(diǎn)證明了阿比特龍?jiān)谇傲邢倌[瘤中也表現(xiàn)出對(duì)雄激素從頭合成的抑制作用。不同于其他非特異性CYP17抑制劑（如酮康唑），阿比特龍被認(rèn)為不會(huì)損害鹽皮質(zhì)激素的合成，臨床上患者更能耐受6。使用醋酸阿比特龍/強(qiáng)的松最常見的不良反應(yīng) (>5%) 是疲勞(39%)；背部或關(guān)節(jié)不適(28%-32%)；外周性水腫(28%)；腹瀉、惡心或便秘(22%)；低血鉀(17%)；低

5、血磷(24%)；房顫(4%)；肌肉不適(14%)；潮熱(22%)；尿路感染；咳嗽；高血壓(22%,4%出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓)；尿頻和夜尿；消化不良；或上呼吸道感染。導(dǎo)致停藥的最常見藥物不良反應(yīng)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高(11%-12%)或心臟疾病(19%，6%為非常嚴(yán)重)。（2）恩雜魯胺（Enzalutamide）恩雜魯胺（即MDV3100）是一種雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它的研發(fā)主要是基于對(duì)高表達(dá)雄激素受體的前列腺癌模型的研究。 恩雜魯胺與目前市場上常用的抗雄激素藥物不同，主要在于它能夠抑制雄激素受體核易位、DNA結(jié)合及輔助活化因子的募集。 它對(duì)受體有較大的親和力，導(dǎo)致前列腺癌異種移植

6、模型的腫瘤縮小，并且不存在已知的激動(dòng)作用7。對(duì)于未經(jīng)化療的患者，這種藥物最常見的臨床相關(guān)不良事件是疲勞和高血壓。對(duì)于既往接受過多西他賽化療的患者，副作用與對(duì)照組相比并無顯著差別，并且在恩雜魯胺組3-4級(jí)副作用的發(fā)生率更低。恩雜魯胺組癲癇發(fā)作的發(fā)生率為0.6，主要發(fā)生于既往有癲癇病史的患者。2. 細(xì)胞毒性藥物（1）多西他賽（Docetaxel）多西他賽，即多西紫杉醇，是一種用于治療各種實(shí)體腫瘤的紫杉烷，被認(rèn)為具有抗腫瘤活性的雙重機(jī)制：（1）抑制微管解聚；（2）減弱bcl-2和bcl-xL的基因表達(dá)。 紫杉烷誘導(dǎo)的微管穩(wěn)定化使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的G（2）M期，同時(shí)誘導(dǎo)bcl-2的磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)

7、胞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。多西他賽8的副作用主要包括：骨髓抑制，疲勞，脫發(fā)，腹瀉，神經(jīng)病變和血管神經(jīng)性水腫。（2）卡巴他賽（Cabazitaxel）卡巴他賽（XRP6258; TXD258; RPR116258A），是一種同多西他賽一樣有效的與微管蛋白結(jié)合的紫杉烷類藥物。 此外，該藥在紫杉醇及多西紫杉醇抵抗的模型中亦表現(xiàn)出抗腫瘤活性。 對(duì)P-糖蛋白（P-gp）的高底物親和性限制了紫杉醇和多西紫杉醇的藥物有效性，而P-gp是一種三磷酸腺苷（ATP）依賴性的藥物外排泵，它能降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度從而保護(hù)細(xì)胞。 卡巴他賽之所以能夠被選定用于臨床開發(fā)，是由于其對(duì)P-gp的低親和性，以及在臨床前模型

8、中表現(xiàn)出優(yōu)于紫杉醇和多西紫杉醇的血腦屏障滲透能力9?？ò退惒涣挤磻?yīng)包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（7.5%），嚴(yán)重腹瀉 (6%)、疲勞 (5%)、惡心/嘔吐(2%)、貧血(11%) 以及血小板減少(4%)。（3）米托蒽醌（Mitoxantrone）米托蒽醌是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶干擾癌細(xì)胞DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄與修復(fù)。米托蒽醌同時(shí)通過氫鍵作用嵌入DNA的堿基之間，從而導(dǎo)致DNA交聯(lián)及斷裂。米托蒽醌與其他蒽環(huán)類藥物一樣，常見的不良反應(yīng)包括不同程度的惡心、嘔吐、脫發(fā)、心臟毒性、骨髓抑制等，其中骨髓抑制和心臟毒性為延遲性作用。最嚴(yán)重的副作用是不可逆的心肌病，并可能引起心衰10。（4）雌

9、莫司?。‥stramustine）雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸鹽，是雌二醇17-磷酸氮芥衍生物。這種藥物在前列腺癌中一方面發(fā)揮雌激素的激素作用，同時(shí)通過抑制微管解聚并結(jié)合到核基質(zhì)發(fā)揮其細(xì)胞毒作用。雖然雌莫司汀單藥在CRPC患者中活性有限，但其與其他抗微管類藥物聯(lián)用能夠表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，如長春堿、紫杉醇和多西他賽。 雌莫司汀臨床上可能會(huì)有胃腸道毒性（包括惡心和嘔吐，腹瀉，消化不良等），乳房脹痛或男子女性型乳房，下肢水腫，血栓形成，和心血管死亡，發(fā)生率更高，程度也更為嚴(yán)重。 但其中性粒細(xì)胞減少副反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度則有所下降11。3. 免疫治療Sipuleucel-T自體癌癥疫苗的制作過程是：采集每

10、一位患者的含有抗原 呈遞細(xì)胞的一小部分白細(xì)胞，將這些細(xì)胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(PAP-GM-CSF重組融合蛋白)，然后將這些細(xì)胞重新回輸。常見并發(fā)癥包括輕度到中度畏寒 (54.1%)、發(fā)熱 (29.3%)和頭疼 (16.0%)，這些并發(fā)癥通常都是暫時(shí)性的12。4. 骨骼病變相關(guān)藥物（1）鐳-223（Radium-223）這種放射性試劑通過靜脈注射，于骨轉(zhuǎn)移部位選擇性地結(jié)合新生骨基質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的雙鏈DNA斷裂。 不同于發(fā)射射線的姑息放射性藥物，鐳-223能夠發(fā)射高能粒子。粒子的作用距離短，因此其對(duì)相鄰組織的毒性作用可達(dá)到最小化。 鐳-223的耐受性良好，3/4級(jí)血

11、液學(xué)毒性發(fā)生率低（3中性粒細(xì)胞減少，6血小板減少癥，和13貧血）13。（2）地諾單抗（Denosumab）在骨的微環(huán)境中，由腫瘤細(xì)胞分泌的生長因子誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL，RANKL則是破骨細(xì)胞形成，發(fā)揮功能并且存活的重要中介。在前列腺癌的臨床前模型中，抑制破骨細(xì)胞可以防止骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。地諾單抗是一種完全人源性單克隆抗體，通過特異性結(jié)合RANKL并使其失活發(fā)揮作用。其發(fā)生低鈣血癥（13）以及下頜骨壞死（ONJ）的概率較高（2.3）14。（3）唑來膦酸（Zoledronic acid）唑來膦酸是一種抗骨吸收藥物，通過抑制破骨細(xì)胞的活化和功能從而阻斷病理性骨吸收。二膦酸鹽療法可以打破骨

12、溶解與腫瘤生長之間的惡性循環(huán)，從而保持骨骼健康，并可能延緩骨骼病變的進(jìn)展。然而，疾病整體進(jìn)展、總生存期或生活質(zhì)量并無明顯改善。 不良反應(yīng)包括貧血，發(fā)熱，肌肉痛及頜骨壞死（ONJ）15。對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，應(yīng)用地諾單抗或唑來膦酸的最佳持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)成共識(shí)，但下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)與骨相關(guān)治療時(shí)間有關(guān)。因此，建議使用地諾單抗或唑來膦酸持續(xù)超過兩年者應(yīng)特別注意。二CRPC分組處理策略（一）不伴轉(zhuǎn)移的CRPC(M0-CRPC)1. 影像學(xué)分期及隨訪策略（1）對(duì)于正在進(jìn)行雄激素剝奪治療且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，推薦行骨掃描以篩查骨轉(zhuǎn)移灶。同時(shí)，應(yīng)隨訪胸、腹、盆部CT檢查，以監(jiān)測淋巴結(jié)及內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移/進(jìn)展

13、情況。（2）PSA倍增時(shí)間較快（<8個(gè)月）的患者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)每3-6個(gè)月行影像學(xué)檢查。對(duì)于PSA倍增時(shí)間較慢的患者（>12個(gè)月），應(yīng)每6-12個(gè)月行影像學(xué)檢查。2. 治療手段（1）對(duì)于M0-CRPC患者，推薦在定期評(píng)估的基礎(chǔ)上調(diào)整內(nèi)分泌治療。（2）可根據(jù)患者情況選用第一代抗雄藥物（氟他胺、比卡魯胺）、雌二醇氮介、類固醇激素治療或抗雄撤退治療。（3）對(duì)于部分患者，充分知情的前提下可考慮實(shí)施局部治療手段，如前列腺癌根治術(shù)16或放療17。（二）無癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（M1-CRPC）1. 癥狀評(píng)估輕微癥狀定義為：可被對(duì)乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥緩解的疼痛。2. 治療

14、手段（1）加用或換用第一代抗雄藥物，或是應(yīng)用皮質(zhì)類固醇類藥物，均可使30%的患者出現(xiàn)一過性的PSA下降（證據(jù)級(jí)別3C）。（2）行全雄阻斷的患者應(yīng)暫停服用抗雄激素藥物，以檢測抗雄治療撤藥反應(yīng)。（3）阿比特龍1000mg qd+潑尼松5mg bid（證據(jù)級(jí)別1A）III期臨床試驗(yàn)提示：對(duì)于不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的無癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC患者，阿比特龍可顯著延長影像學(xué)無進(jìn)展生存期（16.5月vs.8.3月;HR 0.53;95%CI 0.45-0.62;P<0.001）。此外，阿比特龍能顯著減緩疼痛的進(jìn)展，推遲化療和鴉片類藥物的首次應(yīng)用，同時(shí)也能推遲ECOG評(píng)分的惡化。研究最終提示阿比特龍能夠

15、顯著延長總體生存時(shí)間4.4個(gè)月（HR 0.81, P=0.0033）5。（4）恩雜魯胺160mg qd（證據(jù)級(jí)別1A）III期臨床試驗(yàn)提示：與對(duì)照組相比，恩雜魯胺能降低81%的影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.19;95%CI 0.15-0.23;P<0.001），以及29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.71;95%CI 0.60-0.84;P<0.001）。此外，恩雜魯胺能顯著改善各次級(jí)終點(diǎn)，包括：推遲化療的首次應(yīng)用、推遲骨相事件的首次出現(xiàn)、推遲PSA首次進(jìn)展時(shí)間（HR 0.17;P<0.001）、提高最佳總體軟組織反應(yīng)率（59%vs.5%;P<0.001）及PSA下降50%的患者比

16、例（78%vs.4%;P<0.001）。同時(shí)，恩雜魯胺還能顯著減緩疼痛的進(jìn)展、推遲阿片類藥物的首次應(yīng)用及ECOG評(píng)分的惡化18。（5）多西他賽75mg/m2 q3w+潑尼松5mg bid（證據(jù)級(jí)別1A）TAX-327研究將1006名患者隨機(jī)分入三個(gè)用藥組：多西他賽75mg/m2 q3w；多西他賽30mg/m2 qw，連用5周，休息1周后重復(fù)；米托蒽醌（對(duì)照組）。同時(shí)各組均加服潑尼松5mg*bid。研究發(fā)現(xiàn)：每周給藥的多西他賽方案并不能使總體生存時(shí)間獲益（HR 0.91; 95%CI 0.75-1.11;P=0.36）。與對(duì)照組相比，每3周給藥的多西他賽方案可顯著延長中位生存期（18.9月

17、vs.16.5月;HR 0.76; 95%CI 0.62-0.94;P=0.009）；更多接受每3周給藥的多西他賽治療的患者出現(xiàn)了疼痛緩解（35%vs.22%;P=.001）；此外，每周（23%vs.13%;P=0.005）及每三周(22%vs.13%;P=0.009)給藥的多西他賽治療組均有較高比例的生活質(zhì)量改善3,19。每周給藥的多西他賽+潑尼松方案以及米托蒽醌+潑尼松方案雖然不能使總體生存獲益，但可控制、緩解疾病，提高患者生活質(zhì)量（證據(jù)級(jí)別2B）20。對(duì)于有轉(zhuǎn)移證據(jù)但無癥狀的患者，多西他賽的應(yīng)用時(shí)機(jī)應(yīng)在與病人討論后決定,用藥方案應(yīng)根據(jù)病人的臨床狀態(tài)及偏好個(gè)體化制定（證據(jù)級(jí)別3C）。（三）

18、伴隨癥狀的mCRPC的治療（M1-CRPC）1. 多西他賽75mg/m2 q3w+潑尼松5mg bid（證據(jù)級(jí)別1A）證據(jù)同樣來源于TAX327研究3,10。國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，使用多西他賽PSA反應(yīng)率為70.0%，PSA反應(yīng)維持時(shí)間為5.6個(gè)月，中位生存時(shí)間為27.8個(gè)月21。2. 對(duì)于不能使用或拒絕使用多西他賽化療患者阿比特龍1000mg qd+潑尼松5mg bid或恩雜魯胺160mg qd因?yàn)榕R床試驗(yàn)中納入的未接受化療的患者并不包括伴隨中等以上的癥狀的患者，因此阿比特龍以及恩雜魯胺作為有癥狀的CRPC一線治療并無充分證據(jù)，僅作為可選方案（專家推薦）。（四）化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC治療（M1-CR

19、PC）1. 卡巴他賽25mg/m2 q3w+潑尼松5mg bid（證據(jù)級(jí)別IA級(jí)）一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)將755位先前接受過多西他賽化療的mCRPC患者分為兩組，一組接受卡巴他賽（25mg/m2）治療，一組接受米托蒽醌（12mg/m2）治療，卡巴他賽組與米托蒽醌組中位生存時(shí)間分別為15.1個(gè)月和12.7個(gè)月（HR 0.70; 95% CI 0.590.83; p < 0.0001）22。2.阿比特龍1000mg qd+潑尼松5mg bid（證據(jù)級(jí)別IA級(jí)）在多西他賽治療后進(jìn)展的mCRPC患者中，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療方案與安慰劑聯(lián)合強(qiáng)的松治療方案相比，可以延長中位生存時(shí)間4.6個(gè)月（15.8

20、vs. 11.2個(gè)月; HR 0.74; p = 0.0001）。另外，次要終點(diǎn)事件也體現(xiàn)了阿比特龍優(yōu)越性：中位PSA進(jìn)展時(shí)間減少（8.5 vs. 6.6 個(gè)月; HR 0.63; p < 0.0001），影像學(xué)PFS時(shí)間延長（5.6 vs. 3.6個(gè)月; HR 0.66; p < 0.0001），與基線PSA相比，PSA下降程度 50%的比率更高（29% vs. 5.5%; p < 0.0001），按RECIST標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)率更高（14.8% vs. 3.3%; p < 0.0001）23。3.恩雜魯胺160mg qd（證據(jù)級(jí)別IA級(jí)）對(duì)于先前進(jìn)行過多西他賽化療患者，AF

21、FIRM臨床試驗(yàn)比較了恩雜魯胺組與安慰劑組7,24。使用恩雜魯胺總生存期延長4.8個(gè)月（18.4 vs. 13.6個(gè)月; HR 0.62; p < 0.0001）。 PSA反應(yīng)率更高（54% vs. 2%, p < 0.001），軟組織反應(yīng)率更高（29% vs. 4%, p < 0.001），中位PSA進(jìn)展時(shí)間減少（8.3 vs. 3.0個(gè)月; HR 0.25; p < 0.001），影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間延長（8.3 vs. 2.9個(gè)月; HR 0.66; p < 0.0001），骨相關(guān)發(fā)生事件時(shí)間點(diǎn)后移（16.7 vs. 13.3 個(gè)月; HR 0.69; p <

22、; 0.001）。4.其他治療方案（生存獲益不明）先前多西他賽反應(yīng)良好的患者可考慮再次使用多西他賽治療（專家推薦）。米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松可緩解疼痛癥狀（證據(jù)級(jí)別C級(jí)）。國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，米托蒽醌PSA反應(yīng)率分別為45.2%，PSA反應(yīng)維持時(shí)間為4.0個(gè)月，中位生存時(shí)間為17.0個(gè)月25。（五）伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的CRPC患者對(duì)于一線ADT治療無反應(yīng)，臨床或影像學(xué)進(jìn)展但PSA不升高的患者要考慮腫瘤是否伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化?？梢钥紤]行病灶穿刺以鑒別這些患者，并對(duì)這些患者采取聯(lián)合化療方案比如順鉑聯(lián)合依托泊苷，卡鉑聯(lián)合依托泊苷。但目前已有的臨床試驗(yàn)并未將伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的患者單獨(dú)立組，因此療效并不肯定26。（六

23、）體力狀態(tài)（performance status，PS）差的CRPC患者的治療方案美國東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology group，ECOG）制定的體力狀態(tài)評(píng)分常被用于對(duì)腫瘤患者進(jìn)行分類。通常PS評(píng)分1的腫瘤患者能夠耐受上述治療，而PS2的患者則很難從上述治療中受益。因此，針對(duì)PS差的mCRPC患者的推薦治療方案。1.未接受過多西他賽（docetaxel）化療的患者：（1）對(duì)于有全身癥狀的PS評(píng)分差的mCRPC患者，臨床醫(yī)師可采用“阿比特龍1000mg qd+強(qiáng)的松5mg bid”或使用恩雜魯胺160mg qd進(jìn)行治療。（證據(jù)級(jí)別C級(jí)）COU-AA-3

24、02研究證實(shí)，阿比特龍1000mg qd + 強(qiáng)的松 5mg bid具有延緩CRPC患者疾病進(jìn)展、延長總生存期、延緩ECOG-PS評(píng)分惡化的效果4,27。但值得注意的是，在此項(xiàng)研究中，這一療法僅用于PS評(píng)分好的患者。但專家委員會(huì)認(rèn)為，相對(duì)于化療，阿比特龍+強(qiáng)的松的療法對(duì)于PS評(píng)分差的CRPC患者，也是一個(gè)合理的選擇。（2）對(duì)于PS評(píng)分較差直接由腫瘤相關(guān)因素導(dǎo)致的mCRPC患者，臨床醫(yī)師可推薦多西他賽或米托蒽醌化療。（專家推薦）CRPC患者的PS評(píng)分差可由多種原因?qū)е?，而PS評(píng)分差主要由腫瘤本身導(dǎo)致者推薦采用上述療法。例如既往體鍵，但腫瘤在骨組織或肝臟進(jìn)展迅速，導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、虛弱、體重下降的患者

25、適合上述療法。應(yīng)用多西他賽化療時(shí)應(yīng)考慮患者的耐受性來調(diào)整化療劑量和方案。米托蒽醌是除多西他賽外的另一選擇，或可作為潛在的二線治療方案，但因缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)，故此在應(yīng)用時(shí)務(wù)必謹(jǐn)慎。（3）對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移癥狀且沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者，特別是其PS評(píng)分差直接與骨轉(zhuǎn)移癥狀相關(guān)者，臨床醫(yī)師可推薦鐳-233（radium-233）治療。（專家推薦）在PS評(píng)分好、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移但有全身性骨痛的CRPC患者中，鐳-233已顯示出延長患者生存等療效。若CRPC患者的高PS評(píng)分與全身性骨痛相關(guān)，應(yīng)用鐳-233治療或亦可使此類患者受益。2.曾接受過多西他賽化療的患者：臨床醫(yī)師可采用姑息治療，可以采用阿比特龍+強(qiáng)的松、

26、恩雜魯胺或放射性核素治療。（專家推薦）姑息治療的目的是預(yù)防和緩解痛苦，并為患者及其家人提供更好的生活質(zhì)量，包括控制患者的身體、心理、精神和社會(huì)行為方面的各種癥狀。上述治療方法均可采用，治療方案和劑量如上文中所述。（七）骨相關(guān)治療1.延長生存期的治療對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移疼痛且沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者，推薦每4周一次鐳-233治療，共6個(gè)療程。（證據(jù)級(jí)別IA）鐳-233是一種靜脈內(nèi)放射劑，能像鈣一樣優(yōu)先針對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶。一項(xiàng)三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，相對(duì)于安慰劑組，接受6個(gè)療程的每四周一次鐳-233治療能顯著延長總生存期3.6個(gè)月（HR 0.7，p0.0001）28，并能推遲骨相關(guān)事件（skeletal r

27、elated events）發(fā)生時(shí)間5.8月（p0.0001）。這一研究納入的是接受多西他賽化療后或不適合多西他賽化療的有骨轉(zhuǎn)移癥狀的患者，排除了有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。鑒于鐳-233的作用機(jī)理，相對(duì)于PSA而言，堿性磷酸酶或可作為更好的反應(yīng)治療作用的指標(biāo)。2.支持療法針對(duì)有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，推薦每四周應(yīng)用地諾單抗120mg SC 或唑來磷酸 4mg IV來預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生，包括病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)或放療等。（證據(jù)級(jí)別IA）在雙磷酸鹽中，只有唑來膦酸被證明在預(yù)防CRPC相關(guān)SREs中有效。在一項(xiàng)以安慰劑為對(duì)照的唑來膦酸臨床研究中，接受唑來膦酸治療的患者更少發(fā)生SREs（38% vs 4

28、9%，p=0.02），唑來膦酸也能延長進(jìn)展至SREs的中位時(shí)間（488 vs 321 天，p=0.01），總體上減少SREs發(fā)生率36%29。值得注意的是，對(duì)于基礎(chǔ)肌酐清除率30ml/min的患者，不能用唑來膦酸進(jìn)行治療。在mCRPC患者中，相比于唑來膦酸療法（4 mg IV，每四周一次），地諾單抗（120mg SC，每四周一次）可顯著延長患者進(jìn)展至第一次SRE的時(shí)間（20.7 vs 17.1 月，p=0.008），但總體生存和無進(jìn)展生存期沒有變化30。另外，應(yīng)用地諾單抗時(shí)無需根據(jù)患者腎功能不同進(jìn)行劑量調(diào)整，但迄今并未在腎小球?yàn)V過率30ml/min的患者中進(jìn)行過應(yīng)用地諾單抗的研究。3.其他支持

29、療法（1）全身皮質(zhì)類固醇治療在有癥狀和無癥狀的患者中，用低劑量強(qiáng)的松或地塞米松進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療，可以在近30%的患者中得到PSA值改善或癥狀緩解。在前列腺癌中，類固醇或可發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)31,32。（證據(jù)級(jí)別IIIC） （2）雌二醇氮芥和雌激素國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，雌二醇氮芥有效率64%。中位生化無進(jìn)展生存期2.5個(gè)月,中位總生存期7.8個(gè)月33。而雌激素PSA反應(yīng)率為 275，PSA穩(wěn)定占241，中位疾病進(jìn)展時(shí)間4個(gè)月34。（3）姑息性放療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶大多對(duì)放療敏感。針對(duì)某一特定病變部位的外照射放療可使絕大多數(shù)患者的疼痛達(dá)到部分或完全緩解。研究表明，對(duì)于單個(gè)部位的標(biāo)準(zhǔn)姑息性放療其療效與對(duì)5個(gè)部分及以

30、上進(jìn)行姑息性放療效果相同。但是，很多接受單個(gè)部位放療的病人需要因疼痛復(fù)發(fā)而再次接受治療（證據(jù)級(jí)別IIB）。體部腫瘤立體定向放療則更加精準(zhǔn)，可以在5次甚至更少的治療次數(shù)中達(dá)到更有效的環(huán)節(jié)（證據(jù)級(jí)別IIIC）。對(duì)于有多處骨轉(zhuǎn)移灶的CRPC患者，采用全身鍶-89放射性核素治療對(duì)于緩解癥狀可能有效。但有長期嚴(yán)重骨髓抑制和輸血依賴性的風(fēng)險(xiǎn)。相比于外照射放療，應(yīng)用鍶-89可能造成較差的總生存期35。MRI檢查懷疑有惡性脊髓壓迫是腫瘤科的急癥之一，需要立即診斷和治療。治療方案有瘤體減滅術(shù)+放療、椎骨切除及固定術(shù)+放療或放療+類固醇治療36。（證據(jù)級(jí)別IA）參考文獻(xiàn)：1馬春光, 葉定偉, 李長嶺, et al

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