細胞與分子免疫學(xué)---問答

1、第14章細胞凋亡與免疫PCD, programmed cell death第一節(jié)細胞凋亡概述誘導(dǎo)凋亡制劑：1、 Ca+/Mg + :為內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶所依賴，Zn"能拮抗之.2、 糖皮質(zhì)激素：常見的凋亡誘導(dǎo)劑，機制為促進凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)合成，可被蛋白合成抑制劑抑制。3、細胞因子：IL-2:可增強Fas途徑介導(dǎo)的AICD,增加Fas L的轉(zhuǎn)錄和表達，并抑制FLI P (Fas信號抑制劑)的轉(zhuǎn)錄和表達IL-10:可通過Fas/ FasL，使活動型 SLE病人PBMC凋亡IL-12:促進TNF /TNFR途徑引起的凋亡；IFN- 丫 ：使高表達IFN- 丫 R的T細胞凋亡；TNF、TGF-

2、 3 :促進凋亡。4、抗原：Ag結(jié)合sIgM , sIgM交聯(lián)，PKC激活，胞內(nèi)鈣庫釋放，誘發(fā)細胞凋亡。5、抗體：抗sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23等抗體誘導(dǎo)表達相應(yīng)膜抗原的細胞發(fā)生凋亡。6、 超抗原及絲裂原：SAg金葡菌腸毒素誘導(dǎo)胸腺內(nèi)DP細胞凋亡，PWM誘導(dǎo)T細胞凋亡抑制凋亡制劑細胞因子：IL-2 :可抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的T h 1細胞的凋亡，其抑制凋亡的機制可能是通過蛋白激酶C(PKC)活化途徑實現(xiàn)的；IL-4:可抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的Th2細胞凋亡。這可能是通過bcl-2的高表達或通過活化 PKC途徑實現(xiàn)的；IL-10:可抑制感染細胞的凋亡；IL-12:可抵抗6

3、0 C o, 丫射線引起的小鼠骨髓細胞凋亡；IFN - 丫 ：抑制低表達IFN -丫 R T細胞凋亡。免疫相關(guān)的凋亡信號轉(zhuǎn)倒(一 )DR介導(dǎo)的信號途徑caspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶caspase 家族:酶作用點為天冬氨酸殘基caspase以酶原形式存在于胞內(nèi)-激活-剪切caspase-2,8,10,9 為起始(上游)caspasecaspase-3,6,7是凋亡效應(yīng)(下游) caspase. caspase -可以激活DNA降解酶，降解DNA導(dǎo)致細胞凋亡FasL+Fas Fa多聚體化Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protein with death d

4、omain)一(N 端)FADD-DED+DED-proCaspase8(10)-DISCCas8(10)活化tBid一剪切和激活下游 Cas pase 釋放細胞色素C,pro-Cas2,3,9一激活 Cas3> 6、7激活 Cas9 apoptosis(二)線粒體途徑線粒體是各種死亡刺激的感受器。促凋亡信號如DNA損傷、生長因子去除以及大部分化療藥物通常可誘導(dǎo)線粒體釋放細胞色素C (cytochrome-c , Cyt C)和其他促凋亡多肽，釋放的Cyt C與凋亡蛋白酶激活因子 1(Apaf1 )相結(jié)合，促 使Apaf1形成寡聚體。在 ATP/dATP存在下，Apaf1招募procas

5、pase- 9聚集形成稱為凋亡體 (apoptosome)的復(fù)合體, procaspase 9通過自我活化產(chǎn)生具有活性的 caspase- 9最終導(dǎo)致細胞凋亡。調(diào)控機制1、Bcl-2家族：。抑制凋亡/促進增殖：bcl-2、bcl-xl等阻止線粒體外膜通透化，從而阻止cyto-c釋放。bcl-2為原癌基因，凋亡抑制基因通過抑制細胞內(nèi)內(nèi)源性氧族的產(chǎn)生而抑制凋亡抑制P53,c-myc的凋亡作用，抗激素、輻射等誘導(dǎo)的凋亡.bcl-2/bax抑制凋亡； bcl-xl與bcl-2有協(xié)同作用促進凋亡：分為二個亞類：?bax、bak 和 bcl-xs 等，?bad、bim、bid 等，?bax,bcl-xs促

6、進凋亡；bax/bax促進凋亡激活線粒體，膜通透性改變，釋放cyto-c激活caspase-9途徑一凋亡。2、 IAP (inhibitor of apoptosis protein )抑制線粒體活性；IPA 結(jié)合、抑制 cas-3,6,7;抑制 cas-9的作用。3、AIF (apoptosis inducing factor) Endo G(endonulcease G)由線粒體釋放，介導(dǎo)非caspase依賴的染色體濃集和 DNA片斷化，促進凋亡。(三)顆粒酶B徑顆粒酶B (絲氨酸蛋白酶)剪切激活caspase- apoptosis剪切Bid 線粒體釋放 cyto-c apoptosis第

7、2節(jié)細胞凋亡與免疫生理免疫細胞的凋亡主要涉及兩條途徑；即DR途徑和忽視所致死亡(death by neglect)忽視死亡：免疫細胞缺少或丟失賴以生存的外來刺激信號，繼而通過線粒體途徑所致的凋亡。如淋巴細胞缺乏細胞因子、抗原的刺激而發(fā)生的凋亡。陽性選擇，DP不能與MHC分子結(jié)合，經(jīng)bcl-2途徑凋亡；陰性選擇，經(jīng)Fas及Bim凋亡；CK(IL-10,TGF)、糖皮質(zhì)激素等參與調(diào)節(jié)胸腺細胞的凋亡。細胞凋亡與外周免疫自穩(wěn)a. 活化誘導(dǎo)的細胞死亡(AICD)生物學(xué)意義：清除過量的活化 T細胞清除激活的自身反應(yīng)性 T細胞b. 死亡忽略途徑：由細胞因子撤離引起，發(fā)生于免疫應(yīng)答末期。抗原刺激減弱，IL-2

8、,IL-2R 水平降低，活化信號缺之，致凋亡。生理學(xué)意義：維持機體的免疫穩(wěn)定。2、凋亡與成熟 B細胞生發(fā)中心表達低親和力BCR的B細胞和自身反應(yīng)性 B細胞，經(jīng)Fas/ FasL途徑凋亡。第3節(jié) 細胞凋亡與自身免疫病一、細胞凋亡參與自身免疫病的發(fā)生自身反應(yīng)性淋巴細胞凋亡受阻；胸腺Fas/FasL表達異常bcl-2基因功能異常致凋亡受阻；二、細胞凋亡與病毒感染1、凋亡與抗病毒感染免疫防御機制誘導(dǎo)病毒感染細胞凋亡：病毒感染激活細胞，產(chǎn)生P53,TNF- a ;感染細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)紊亂；CTL致感染細胞凋亡。病毒抵抗凋亡：激活凋亡抑制基因；促感染細胞凋亡抑制基因表達。HIV gp120結(jié)合CD4+的淋

9、巴細胞Fas蛋白的表達增強，引起感染細胞凋亡；激活鈣通道，胞內(nèi)鈣濃度增高，致凋亡；TH2釋放CK,致TH1凋亡；TH2釋放CK，促進CD8+細胞d凋亡；CD8+細胞慢性激活，發(fā)生凋亡；TH1釋放CK,抑制凋亡。HBV、HCV感染的肝細胞感染的肝細胞表面 Fas蛋白表達增強；感染細胞及肝癌細胞 FasL表達增強，誘導(dǎo)表達 Fas的活化T細胞凋亡，從而逃避免疫監(jiān)視。凋亡細胞中c-myc高表達。作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，一方面激活那些控制細胞增殖的基因，另一方面也激活促進細 胞凋亡的基因，給細胞兩種選擇：增殖或凋亡。低水平表達，細胞生長受抑制；表達上升且血清生長因子存在，細胞增殖；高表達且缺乏生長因子，誘導(dǎo)

10、凋亡；能被bcl-2、突變型P53抑制。3、Fas表達減少，F(xiàn)asL上調(diào)，sFas增高口腔癌、乳腺、前列腺、結(jié)腸、食管、肝臟、腎細胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的惡性腫瘤和部分白血病均有上述表 現(xiàn)。4、其他化學(xué)致癌劑、放療、化療與凋亡第17章超敏反應(yīng)第一節(jié) I型超敏反應(yīng)變應(yīng)原初次機體產(chǎn)生IgE-吸附肥大細胞和嗜堿性細胞一變應(yīng)原再次進入 與吸附的IgE結(jié)合-IgE的FcR交聯(lián)一細胞脫顆粒，釋放活性介質(zhì)一預(yù)合成組織胺激肽原酶新合成白三烯 PAF PGD2導(dǎo)致平滑肌收縮毛細血管擴張通投性增加腺體分泌過敏性休克呼吸道過敏反應(yīng)消化道過敏反應(yīng)皮疹防治原則變應(yīng)原皮試避免接觸脫敏治療：小劑量 短間隔或較長間隔反復(fù)注

11、射變應(yīng)原藥物治療：抑制活性介質(zhì)合成釋放，拮抗藥，對癥處理等第二節(jié) II型超敏反應(yīng)，引鏈球II型超敏反應(yīng)是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。臨床常見的II型超敏反應(yīng)性疾病輸血反應(yīng)新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細胞減少癥菌感染后腎小球腎炎甲狀腺功能亢進紙胞表面固肓抗原或吸附于 紙胞表面的抗原、半抗原|相應(yīng)抗體IgG、IgM）激活補體調(diào)理吞噬NKW田胞、吞噬細胞刺激或阻藏作用溶解靶細胞吞噬破壞靶細胞靶細胞損傷|靶細胞功能改孌n型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制第三節(jié)III型超敏反應(yīng)III型超敏反應(yīng)是由中

12、等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和血小板、 嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷臨床 常見的III型超敏反應(yīng)性疾病（一）局部免疫復(fù)合物病Arthus反應(yīng) 類Arthus反應(yīng)（二）全身免疫復(fù)合物病血清病鏈球菌感染后腎小球腎炎類風濕性關(guān)節(jié)炎、SLE第四節(jié) W型超敏反應(yīng)：W型超敏反應(yīng)是由效應(yīng) T細胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。第5頁BY06神經(jīng)內(nèi)科課件整理小組可溶性抗原邀_ 機 旦 抗體（IgG、IgM、IgA）小分子可溶性免疫復(fù)合物中等太小可溶性垣合物大分子不溶性免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物腎小球德過排出吞噬細胞吞噬消除.I而:積于毛細了管基底膜I .一，促進免疫復(fù)合物嵌于內(nèi)皮細胞間/嗜堿性粒細胞 和肥大細胞C3a. C5a. C3b結(jié)合并激活補體系統(tǒng)促進免疫復(fù)合物 嵌于內(nèi)皮細胞間.|血小板|釋放血管活性胺中性粒細胞浸潤凝血系統(tǒng)釋放血管活性胺H血管內(nèi)皮細胞間隙增大春噬免疫復(fù)合物血小板