細(xì)胞與分子免疫學(xué)---問答

1、第14章細(xì)胞凋亡與免疫PCD, programmed cell death第一節(jié)細(xì)胞凋亡概述誘導(dǎo)凋亡制劑：1、 Ca+/Mg + :為內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶所依賴，Zn"能拮抗之.2、 糖皮質(zhì)激素：常見的凋亡誘導(dǎo)劑，機(jī)制為促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)合成，可被蛋白合成抑制劑抑制。3、細(xì)胞因子：IL-2:可增強(qiáng)Fas途徑介導(dǎo)的AICD,增加Fas L的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并抑制FLI P (Fas信號抑制劑)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)IL-10:可通過Fas/ FasL，使活動型 SLE病人PBMC凋亡IL-12:促進(jìn)TNF /TNFR途徑引起的凋亡；IFN- 丫 ：使高表達(dá)IFN- 丫 R的T細(xì)胞凋亡；TNF、TGF-

2、 3 :促進(jìn)凋亡。4、抗原：Ag結(jié)合sIgM , sIgM交聯(lián)，PKC激活，胞內(nèi)鈣庫釋放，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。5、抗體：抗sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23等抗體誘導(dǎo)表達(dá)相應(yīng)膜抗原的細(xì)胞發(fā)生凋亡。6、 超抗原及絲裂原：SAg金葡菌腸毒素誘導(dǎo)胸腺內(nèi)DP細(xì)胞凋亡，PWM誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡抑制凋亡制劑細(xì)胞因子：IL-2 :可抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的T h 1細(xì)胞的凋亡，其抑制凋亡的機(jī)制可能是通過蛋白激酶C(PKC)活化途徑實(shí)現(xiàn)的；IL-4:可抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞凋亡。這可能是通過bcl-2的高表達(dá)或通過活化 PKC途徑實(shí)現(xiàn)的；IL-10:可抑制感染細(xì)胞的凋亡；IL-12:可抵抗6

3、0 C o, 丫射線引起的小鼠骨髓細(xì)胞凋亡；IFN - 丫 ：抑制低表達(dá)IFN -丫 R T細(xì)胞凋亡。免疫相關(guān)的凋亡信號轉(zhuǎn)倒(一 )DR介導(dǎo)的信號途徑caspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶caspase 家族:酶作用點(diǎn)為天冬氨酸殘基caspase以酶原形式存在于胞內(nèi)-激活-剪切caspase-2,8,10,9 為起始(上游)caspasecaspase-3,6,7是凋亡效應(yīng)(下游) caspase. caspase -可以激活DNA降解酶，降解DNA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡FasL+Fas Fa多聚體化Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protein with death d

4、omain)一(N 端)FADD-DED+DED-proCaspase8(10)-DISCCas8(10)活化tBid一剪切和激活下游 Cas pase 釋放細(xì)胞色素C,pro-Cas2,3,9一激活 Cas3> 6、7激活 Cas9 apoptosis(二)線粒體途徑線粒體是各種死亡刺激的感受器。促凋亡信號如DNA損傷、生長因子去除以及大部分化療藥物通?？烧T導(dǎo)線粒體釋放細(xì)胞色素C (cytochrome-c , Cyt C)和其他促凋亡多肽，釋放的Cyt C與凋亡蛋白酶激活因子 1(Apaf1 )相結(jié)合，促 使Apaf1形成寡聚體。在 ATP/dATP存在下，Apaf1招募procas

5、pase- 9聚集形成稱為凋亡體 (apoptosome)的復(fù)合體, procaspase 9通過自我活化產(chǎn)生具有活性的 caspase- 9最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。調(diào)控機(jī)制1、Bcl-2家族：。抑制凋亡/促進(jìn)增殖：bcl-2、bcl-xl等阻止線粒體外膜通透化，從而阻止cyto-c釋放。bcl-2為原癌基因，凋亡抑制基因通過抑制細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性氧族的產(chǎn)生而抑制凋亡抑制P53,c-myc的凋亡作用，抗激素、輻射等誘導(dǎo)的凋亡.bcl-2/bax抑制凋亡； bcl-xl與bcl-2有協(xié)同作用促進(jìn)凋亡：分為二個亞類：?bax、bak 和 bcl-xs 等，?bad、bim、bid 等，?bax,bcl-xs促

6、進(jìn)凋亡；bax/bax促進(jìn)凋亡激活線粒體，膜通透性改變，釋放cyto-c激活caspase-9途徑一凋亡。2、 IAP (inhibitor of apoptosis protein )抑制線粒體活性；IPA 結(jié)合、抑制 cas-3,6,7;抑制 cas-9的作用。3、AIF (apoptosis inducing factor) Endo G(endonulcease G)由線粒體釋放，介導(dǎo)非caspase依賴的染色體濃集和 DNA片斷化，促進(jìn)凋亡。(三)顆粒酶B徑顆粒酶B (絲氨酸蛋白酶)剪切激活caspase- apoptosis剪切Bid 線粒體釋放 cyto-c apoptosis第

7、2節(jié)細(xì)胞凋亡與免疫生理免疫細(xì)胞的凋亡主要涉及兩條途徑；即DR途徑和忽視所致死亡(death by neglect)忽視死亡：免疫細(xì)胞缺少或丟失賴以生存的外來刺激信號，繼而通過線粒體途徑所致的凋亡。如淋巴細(xì)胞缺乏細(xì)胞因子、抗原的刺激而發(fā)生的凋亡。陽性選擇，DP不能與MHC分子結(jié)合，經(jīng)bcl-2途徑凋亡；陰性選擇，經(jīng)Fas及Bim凋亡；CK(IL-10,TGF)、糖皮質(zhì)激素等參與調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞凋亡與外周免疫自穩(wěn)a. 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)生物學(xué)意義：清除過量的活化 T細(xì)胞清除激活的自身反應(yīng)性 T細(xì)胞b. 死亡忽略途徑：由細(xì)胞因子撤離引起，發(fā)生于免疫應(yīng)答末期?？乖碳p弱，IL-2

8、,IL-2R 水平降低，活化信號缺之，致凋亡。生理學(xué)意義：維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定。2、凋亡與成熟 B細(xì)胞生發(fā)中心表達(dá)低親和力BCR的B細(xì)胞和自身反應(yīng)性 B細(xì)胞，經(jīng)Fas/ FasL途徑凋亡。第3節(jié) 細(xì)胞凋亡與自身免疫病一、細(xì)胞凋亡參與自身免疫病的發(fā)生自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞凋亡受阻；胸腺Fas/FasL表達(dá)異常bcl-2基因功能異常致凋亡受阻；二、細(xì)胞凋亡與病毒感染1、凋亡與抗病毒感染免疫防御機(jī)制誘導(dǎo)病毒感染細(xì)胞凋亡：病毒感染激活細(xì)胞，產(chǎn)生P53,TNF- a ;感染細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)紊亂；CTL致感染細(xì)胞凋亡。病毒抵抗凋亡：激活凋亡抑制基因；促感染細(xì)胞凋亡抑制基因表達(dá)。HIV gp120結(jié)合CD4+的淋

9、巴細(xì)胞Fas蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，引起感染細(xì)胞凋亡；激活鈣通道，胞內(nèi)鈣濃度增高，致凋亡；TH2釋放CK,致TH1凋亡；TH2釋放CK，促進(jìn)CD8+細(xì)胞d凋亡；CD8+細(xì)胞慢性激活，發(fā)生凋亡；TH1釋放CK,抑制凋亡。HBV、HCV感染的肝細(xì)胞感染的肝細(xì)胞表面 Fas蛋白表達(dá)增強(qiáng)；感染細(xì)胞及肝癌細(xì)胞 FasL表達(dá)增強(qiáng)，誘導(dǎo)表達(dá) Fas的活化T細(xì)胞凋亡，從而逃避免疫監(jiān)視。凋亡細(xì)胞中c-myc高表達(dá)。作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，一方面激活那些控制細(xì)胞增殖的基因，另一方面也激活促進(jìn)細(xì) 胞凋亡的基因，給細(xì)胞兩種選擇：增殖或凋亡。低水平表達(dá)，細(xì)胞生長受抑制；表達(dá)上升且血清生長因子存在，細(xì)胞增殖；高表達(dá)且缺乏生長因子，誘導(dǎo)

10、凋亡；能被bcl-2、突變型P53抑制。3、Fas表達(dá)減少，F(xiàn)asL上調(diào)，sFas增高口腔癌、乳腺、前列腺、結(jié)腸、食管、肝臟、腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的惡性腫瘤和部分白血病均有上述表 現(xiàn)。4、其他化學(xué)致癌劑、放療、化療與凋亡第17章超敏反應(yīng)第一節(jié) I型超敏反應(yīng)變應(yīng)原初次機(jī)體產(chǎn)生IgE-吸附肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞一變應(yīng)原再次進(jìn)入 與吸附的IgE結(jié)合-IgE的FcR交聯(lián)一細(xì)胞脫顆粒，釋放活性介質(zhì)一預(yù)合成組織胺激肽原酶新合成白三烯 PAF PGD2導(dǎo)致平滑肌收縮毛細(xì)血管擴(kuò)張通投性增加腺體分泌過敏性休克呼吸道過敏反應(yīng)消化道過敏反應(yīng)皮疹防治原則變應(yīng)原皮試避免接觸脫敏治療：小劑量 短間隔或較長間隔反復(fù)注

11、射變應(yīng)原藥物治療：抑制活性介質(zhì)合成釋放，拮抗藥，對癥處理等第二節(jié) II型超敏反應(yīng)，引鏈球II型超敏反應(yīng)是由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。臨床常見的II型超敏反應(yīng)性疾病輸血反應(yīng)新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細(xì)胞減少癥菌感染后腎小球腎炎甲狀腺功能亢進(jìn)紙胞表面固肓抗原或吸附于 紙胞表面的抗原、半抗原|相應(yīng)抗體IgG、IgM）激活補(bǔ)體調(diào)理吞噬NKW田胞、吞噬細(xì)胞刺激或阻藏作用溶解靶細(xì)胞吞噬破壞靶細(xì)胞靶細(xì)胞損傷|靶細(xì)胞功能改孌n型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制第三節(jié)III型超敏反應(yīng)III型超敏反應(yīng)是由中

12、等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補(bǔ)體和血小板、 嗜堿性、嗜中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷臨床 常見的III型超敏反應(yīng)性疾?。ㄒ唬┚植棵庖邚?fù)合物病Arthus反應(yīng) 類Arthus反應(yīng)（二）全身免疫復(fù)合物病血清病鏈球菌感染后腎小球腎炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE第四節(jié) W型超敏反應(yīng)：W型超敏反應(yīng)是由效應(yīng) T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單個核細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。第5頁BY06神經(jīng)內(nèi)科課件整理小組可溶性抗原邀_ 機(jī) 旦 抗體（IgG、IgM、IgA）小分子可溶性免疫復(fù)合物中等太小可溶性垣合物大分子不溶性免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物腎小球德過排出吞噬細(xì)胞吞噬消除.I而:積于毛細(xì)了管基底膜I .一，促進(jìn)免疫復(fù)合物嵌于內(nèi)皮細(xì)胞間/嗜堿性粒細(xì)胞 和肥大細(xì)胞C3a. C5a. C3b結(jié)合并激活補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)免疫復(fù)合物 嵌于內(nèi)皮細(xì)胞間.|血小板|釋放血管活性胺中性粒細(xì)胞浸潤凝血系統(tǒng)釋放血管活性胺H血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大春噬免疫復(fù)合物血小板