緩釋他汀的臨床應(yīng)用PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1第1頁/共55頁3第2頁/共55頁AHA定義的“中等強度”在中國是應(yīng)用最廣泛的降脂強度AHA指南制定的依據(jù)是TNT, Prove-it, Miracle等主要在歐美人群進行的研究。在中國，沒有類似的證據(jù)表明大劑量強化他汀帶來更大獲益，反而有證據(jù)表明終點事件的發(fā)生風(fēng)險竟然更高！而同為亞洲人群的韓國也未見從大劑量他汀治療獲益。因此因此AHA指南強調(diào)對指南強調(diào)對亞裔人群，需要調(diào)整劑量亞裔人群，需要調(diào)整劑量.HPS2研究顯示研究顯示，中等強度的降脂已經(jīng)讓，中等強度的降脂已經(jīng)讓74%的中國患者的中國患者LDL-C達(dá)到達(dá)到1.51mmol/L.第3頁/共55頁 AHA定義的定義的“中等強度中等強度

2、”在中在中第4頁/共55頁AHA指南引用高質(zhì)量指南引用高質(zhì)量RCT研究作為依據(jù)研究作為依據(jù)氟伐他汀的兩項高質(zhì)量研究成為指南制定的重要研究氟伐他汀的兩項高質(zhì)量研究成為指南制定的重要研究LIPS 2002 JAMAAHA指南引用高質(zhì)量指南引用高質(zhì)量RCT研究作為依據(jù)研究作為依據(jù)氟伐他汀的氟伐他汀的LIPS （2002 JAMA）研究成為指南制定研究成為指南制定的重要研究之一的重要研究之一ALERT 2004 LANCET第5頁/共55頁n對心血管事件的預(yù)防作用Serruys PW et al. JAMA. 2002;287(24):3215-22.LIPS 研究冠心病二級預(yù)防的里程碑第6頁/共55

3、頁MACE, 主要不良心血管事件; ITT, 意向性分析. *應(yīng)用Cox 危險比例模型. 氟伐他汀80mg顯著降低主要不良心血管事件Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.LIPS 研究結(jié)果:氟伐他汀80mg顯著降低心血管事件和死亡第7頁/共55頁 基于LIPS的結(jié)果，來適可 成為第一個擁有美國FDA批準(zhǔn)在PCI后用于冠心病的二級預(yù)防適應(yīng)癥的他汀第8頁/共55頁第9頁/共55頁 對一級預(yù)防和二級預(yù)防整體人群進行分析，結(jié)果顯示與安慰劑組相比較，不同他汀均可降低患者主要冠脈事件，其中氟伐他汀降低最顯著，高達(dá)45%。氟伐他汀顯著降低主要冠脈事件達(dá)45%Naci

4、H, et al. European Journal of Preventive Cardiology, 2013 20: 641.2013最新他汀薈萃分析：最新他汀薈萃分析：氟伐他汀顯著降低主要冠脈事件，表現(xiàn)卓越氟伐他汀顯著降低主要冠脈事件，表現(xiàn)卓越第10頁/共55頁多項隨機對照試驗提示要充分考慮用藥安全性問題。指南強調(diào)重視他汀類藥物不良反應(yīng)，并為包括肌溶解等在內(nèi)的不良反應(yīng)的處理提供臨床指導(dǎo)。第11頁/共55頁AHA 指南：更新他汀肌肉相關(guān)不良反應(yīng)管理第12頁/共55頁Davidson MH, et al. Am J Cardiol. 1997;79(1):38-42.辛伐他汀劑量增加，系統(tǒng)

5、暴露明顯增加AUC峰濃度研究者認(rèn)為：l 劑量與血藥水平極為重要，因為肌病與藥物濃度相關(guān)l 大劑量下血藥濃度不成比例增加，需要給予更多關(guān)注第13頁/共55頁Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.數(shù)據(jù)來自相關(guān)產(chǎn)品處方資料及申報FDA批準(zhǔn)的資料總結(jié)（阿托伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他?。?、MRC/BHF HPS研究（辛伐他汀）及瑞舒伐他汀綜述及產(chǎn)品資料第14頁/共55頁Thompson PD, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):69C-76C.（NLA）肌肉專家組證實：在人類和動物模型中，他汀相關(guān)肌肉不良

6、反應(yīng)隨血清濃度的增加而增加The National Lipid Associations (NLA) Muscle Safety Expert Panel第15頁/共55頁中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.Alsheikh-Ali AA et al. J Am Coll Cardiol ; 50: 409-18不良反應(yīng)不良反應(yīng)第16頁/共55頁Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Barilla D, et al. Biopharm Drug Dispos 2004;25:51

7、-59.緩釋劑避免肝臟對他汀攝取的飽和作用與速釋劑型比較，氟伐他汀80mg緩釋片系統(tǒng)暴露減少50%他汀與他汀與HMG-CoA還原酶充分接觸，僅極少量進入還原酶充分接觸，僅極少量進入循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)第17頁/共55頁Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2005, 19:403414.與普伐他汀40mg相比40/80mg40/80mg80mg第18頁/共55頁15 (2.4)210031119 (3.1)48528由于不良事件終止治療 心血管系統(tǒng) 胃腸道系統(tǒng) 肝膽系統(tǒng) 骨骼肌肉系統(tǒng) 其他72 (11.5)18 (2.8)37 (5.9)

8、1 (0.1)68 (11.2)20 (3.2)37 (6.0)2 (0.3)任何不良事件任何與藥物相關(guān)的不良事件任何中至重的不良事件任何與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件622 (100)607 (100)患者數(shù)患者數(shù)安慰劑安慰劑n (%)氟伐他汀緩釋劑氟伐他汀緩釋劑80mgn (%)1229例入選年齡在7085 歲之間的老年高膽固醇血癥患者，隨機接受氟伐他汀緩釋片80mg或安慰劑，治療1年。Bruckert E et al. Am J Geriatr cardiol. 2003;12: 225-31.連續(xù)連續(xù)2次次ALT/AST3ULNCK5ULN0000第19頁/共55頁AHA 指南：關(guān)注藥物間相

9、互作用第20頁/共55頁來適可與其它藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險低他汀與常用藥物之間的相互作用氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀清除途徑CYP2C9CYP3A4CYP3A4醛酸化CYP3A4大環(huán)內(nèi)酯類抗生素貝特類環(huán)孢霉素?zé)熕岬馗咝量拐婢愃幬锶A法令表示無相互作用的報道表示有相互作用的報道Corsini A, et al. Int J Clin Pract 2004;58:494503.第21頁/共55頁經(jīng)經(jīng)CYP450 3A4CYP450 3A4代謝的藥物代謝的藥物降壓降壓抗心律失常抗心律失?？鼓鼓堤墙堤强垢腥究垢腥酒渌渌貭柫蛳醣降仄骄S拉帕米尼莫地平卡維地洛胺碘酮奎尼丁普羅帕

10、酮華法林氯吡格雷阿加曲班西洛他唑那格列奈瑞格列那吡格列酮沙格列汀克拉霉素紅霉素酮康唑伊曲康唑特比萘芬蛋白酶抑制劑西地那非咪達(dá)唑侖奈法唑酮Williams S et al. Psychosomatics. 2007;48(6):537-47.Horn JR, Hansten PD. Pharmacy Times. 2004:57-8.Baetta R, Corsini A. Drugs. 2011;71(11):1441-67.Corsini A. Int J Clin Pract. 2004;58(5):494-503.“氟伐他汀對氯吡格雷抗血小板聚集作用無影響。因此，氟伐他汀與氯吡格雷可以同

11、時使用，無需進行劑量調(diào)整?！钡?2頁/共55頁多項隨機對照試驗提示要充分考慮用藥安全性問題。指南強調(diào)重視他汀類藥物不良反應(yīng)，并為包括肌溶解等在內(nèi)的不良反應(yīng)的處理提供臨床指導(dǎo)。第23頁/共55頁AHA 指南：關(guān)注新發(fā)糖尿病第24頁/共55頁氟伐他汀不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險2013BMJ一項基于人群的隊列研究一項基于人群的隊列研究與普伐他汀相比較，阿托伐他汀、辛伐他汀與新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加顯著相關(guān)，而氟伐他汀則無顯著性差異。納入1997年8月1日至2010年3月31日服用他汀類藥物、66歲、無糖尿病的患者共471250例，分析他汀對患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響。第25頁/共55頁LIPS 研究結(jié)果：糖尿病患

12、者獲益更多研究結(jié)果：糖尿病患者獲益更多氟伐他汀顯著降低糖尿病患者PCI術(shù)后MACE達(dá)51%Arampatzis CA, et al. AM Heart J. 2005;149:329-335.糖尿病亞組分析第26頁/共55頁第27頁/共55頁3步遞增法步遞增法他汀的起始劑量他汀的起始劑量1st2nd3rd劑量加倍劑量加倍LDL-C的降幅的降幅 %5-6%5-6%5-6%Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.他汀類藥物劑量加倍他汀類藥物劑量加倍1次次LDL-C的降幅的降幅僅增加僅增加5%-6%第28頁/共55

13、頁Appel S .Drugs of today 1996;32(Suppl.A):37-55.給藥時間氟伐他汀血漿濃度(ng/ml)氟伐他汀氟伐他汀10mg氟伐他汀氟伐他汀20mg氟伐他汀氟伐他汀40mg第29頁/共55頁不同劑量阿托伐他汀不同劑量阿托伐他汀02004006008001000120014001020304050607080AUC AUC (hng/mL)(hng/mL)Donald D,et al.Clin Pharmacol Ther 1996;60:68795第30頁/共55頁6%原則：從標(biāo)準(zhǔn)劑量起，他汀劑量每增加一倍（單次服用），LDL-C水平約僅降低6%中國成人血脂異

14、常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.Alsheikh-Ali AA et al. J Am Coll Cardiol ; 50: 409-18102030405060 LDL-C降低降低(%)06%6%他汀藥物他汀藥物 10 mg20 mg40 mg80 mg6%他汀短期大量進入肝臟，達(dá)到肝臟攝取的極限，HMG-CoA還原酶處于飽和狀態(tài)，不能充分發(fā)揮抑制膽固醇的合成的作用第31頁/共55頁膠體外層逐漸膠體外層逐漸溶解，氟伐他溶解，氟伐他汀透過膠體外汀透過膠體外層緩慢釋放層緩慢釋放骨架片攝入攝入外層為親水外層為親水聚合物聚合物水合后形水合后形成膠體層成膠體層

15、氟伐他汀緩釋片：羥丙基甲基纖維素凝膠骨架片結(jié)構(gòu)氟伐他汀緩釋片：羥丙基甲基纖維素凝膠骨架片結(jié)構(gòu)Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.第32頁/共55頁02040608010012000.5248時間（小時）時間（小時）釋放比例（）釋放比例（）羅曉, 等. 中國新藥雜志 2010;19(18):1680-1683氟伐他汀緩釋劑型接近氟伐他汀緩釋劑型接近0 0級動力學(xué)釋放級動力學(xué)釋放第33頁/共55頁Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Barilla D, et al.

16、Biopharm Drug Dispos 2004;25:51-59.肝臟平穩(wěn)攝取他汀肝臟中的HMG-CoA還原酶與他汀充分接觸，突破他汀6%原則第34頁/共55頁匯總分析： 3項多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照III期臨床研究 1674例原發(fā)性高膽固醇血癥患者 對其中849例使用氟伐他汀80mg緩釋片患者進行分析曾群英等. 不同劑量氟伐他汀早期治療急性冠狀動脈綜合征.嶺南心血管病雜志. 2005；11（2）： 98-103中國人群研究：不同劑量氟伐他汀早期治療急性冠脈綜合癥的研究氟伐他汀緩釋片平均LDL-C降幅38%, 40%患者降幅超過40%，中國人群降幅達(dá)43%第35頁/共55頁Head

17、 to Head 研究顯示氟伐他汀緩釋片降脂幅度與阿托伐他汀20mg相當(dāng)1.FDA Drug Safety Communication:New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor(simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.June 8, 2011. 2.2007年中國成人血脂異常治療指南3. Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res. 2004;65:330-344根據(jù)美國FDA2011年12月15日最新發(fā)布的他汀類藥物

18、相對降脂療效統(tǒng)計數(shù)據(jù)前瞻性、開放、隨機、盲終點研究，納入100例2型糖尿病患者，按1:1隨機接受氟伐他汀鈉80mg緩釋片或阿托伐他汀20mg治療3個月36%40%第36頁/共55頁氟伐他汀緩釋片氟伐他汀緩釋片80mg qd氟伐他汀緩釋片氟伐他汀緩釋片160mg qdCmax (ng/ml)101.5209.5AUC 0-t (ng*h/ml)5641201Barilla D ,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59比較氟伐他汀鈉緩釋片比較氟伐他汀鈉緩釋片80mg80mg和和160mg160mg口服后的藥代動力學(xué)，單次口服口服后的藥代動力學(xué)，單次口服 結(jié)

19、果無論是Cmax 還是 AUC,160mg均大約是80mg的2倍。 證明劑型改變?yōu)榫忈尯?，劑量增?60mg均未出現(xiàn)肝臟首關(guān)飽和現(xiàn)象第37頁/共55頁Xu HR, et al. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:386230.隨機、開放、單/多劑量、兩期、兩治療組、交叉研究，納入20名健康成年男性，給予氟伐他汀緩釋片80mg qd或氟伐他汀速釋膠囊40mg bid，治療期7天，洗脫期至少7天。評價兩種劑型氟伐他汀治療1天及7天的藥代動力學(xué)氟伐他汀緩釋片80mg qd給藥后第1天或第7天的藥代動力學(xué)氟伐他汀緩釋片第1天氟伐他汀緩釋片第7天第38頁/共55頁平均血藥濃度

20、平均血藥濃度 (ng/ml)010203040時間（小時）時間（小時）020040060080010001200氟伐他汀緩釋片80mg（餐時）氟伐他汀緩釋片80mg（餐后2.5h）氟伐他汀速釋片80mg Appel-Dingemanse et al. Abstract presented at European Symposium on Clinical Pharmacy Congress, Basel, Switzerland. 2000 Data on File. XUO320B Study W 251.Novartis Pharmaceuticals Corporation第39頁/共5

21、5頁050100150200HMG-CoA 還原酶 活性(g/g)*p 0.001 vs 基線*Fauler G, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45(6):328-34.Hubert Scharnagl ,et al. Cardiology 2006;106:241248基線基線晚上晚上早上早上-40-40-35-35-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0早上服用晚上服用8周時血脂較基線變化值LDL-CTC 非劣效檢驗早晨服用與晚上比P=0.0118第40頁/共55頁緩釋他汀降低系統(tǒng)暴露，是否意味著它的多效性

22、減小了？第41頁/共55頁Laufs U, Curr Atheroscler Rep. 2003;5(5):372-8. Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637 Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.膽固醇合成多效性eNOS：內(nèi)皮型一氧化氮合酶；tPA：組織纖溶酶原激活物；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制因子-1；ET-1：內(nèi)皮素-1他汀發(fā)揮多效性的重要靶器官同樣在肝臟：他汀的多效性作用與其抑制肝臟HMG-CoA還原酶活性、進而減少異戊二烯的合成有關(guān)緩釋劑型他汀使肝臟HMG-CoA還

23、原酶與他汀充分接觸，更有效減少異戊二烯的合成，從而增強他汀的多效性作用RhoARac-1異戊二烯異戊二烯HMG-CoA還原酶還原酶 乙酰乙酰CoA + 乙酰乙酰乙酰乙酰-CoAHMG-CoA甲羥戊酸甲羥戊酸異戊烯焦磷酸異戊烯焦磷酸IPP焦磷酸法尼酯焦磷酸法尼酯 FPP鯊烯鯊烯 膽固醇膽固醇eNOS，tPAPAI-1，ET-1增殖和遷移氧化應(yīng)激參與細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，參與細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，發(fā)揮多效性作用發(fā)揮多效性作用抑抑制制他汀他汀第42頁/共55頁第43頁/共55頁2013 年年7月月 IAS全球推薦：不贊同一味采用大劑量他汀，而不顧基線全球推薦：不贊同一味采用大劑量他汀，而不顧基線LDL-C水平水

24、平2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。第44頁/共55頁2013年年11月月 ACC/AHA 指南作為指南作為A類推薦，指南強調(diào)對亞裔人群，類推薦，指南強調(diào)對亞裔人群，需要調(diào)整劑量的決策需要調(diào)整劑量的決策有過出血性卒中史的人群和亞裔人群使用高劑量他汀需要謹(jǐn)慎！Circulation. published online November 12, 2013第45頁/共55頁2014年年5月月 NLA更傾向于首選中等強度的他汀治療，必要時逐漸增加治療強度更傾向于首選中等強度的他汀治療，必要時逐漸增加治療強度首選中等強度他汀，必要時增加劑量以達(dá)標(biāo)，是一種合理的治療策略。NLA Recommendations for PatientCentered Management of Dyslipidemia P