多糖類鍵合型手性固定相綜述

1、鍵合型鍵合型多糖類多糖類 CSPs 綜述目錄研究背景研究背景1多糖類多糖類 CSPs2鍵合型多糖類鍵合型多糖類 CSPs3小結(jié)小結(jié)41 研究背景研究背景二十世紀(jì)七十年代前 D 旋光計(jì)二十世紀(jì)七十年代中NMR二十世紀(jì)九十年代GC HPLC2007 SFCJ. Shen et al. / Chem. Rev. 2015.Angewandte Chemie-International Edition in 2012J. Shen et al. / Chem. Rev. 2015.19841986-19872004至今至今纖維素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)；淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸

2、酯)；多糖類苯基氨基甲酸酯鍵合型手性固定相(Okamoto et al.)纖維素三苯酸酯和三苯基氨基甲酸酯 (Daicel, Okamoto)；纖維素類手性固定相的商業(yè)化(Daicel)；1 Hesse, G.; Hagel, R. / Chromatographia 1973, 6, 277280.2 Okamoto, Y et al. / J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 53575359.3 Okamoto, Y et al. / J. Liq. Chromatogr. 1987, 10.鍵合型多糖類苯基氨基甲酸酯的商業(yè)化 (Daicel)1973Hesse 和

3、Hagel 制備出CTA-I2 多糖類多糖類 CSPs單一取代纖維素酯類衍生物纖維素和直鏈淀粉苯基氨基甲酸酯類衍生物直鏈淀粉氨基甲酸芐酯類衍生物區(qū)域選擇法合成的多糖類CSPs CTA-I, OA, OB, OJ, OK etc.OC, OD, OF, OG, AD etc.IA, IB, IC, ID, IE, IF etc.AS 2.1 Chiralcel OD and Chiralpak AD在大多數(shù)的苯基氨基甲酸酯衍生物中，纖維素和直鏈淀粉的三 (3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，即已商品化的 Chiralcel OD 和 Chiralpak AD，對(duì)于大多數(shù)的對(duì)映體表現(xiàn)出了杰出的識(shí)別能力

4、。這兩種 CSPs 是 HPLC 分離對(duì)映體最常用的。OD 分離芳香族烴基類、胺類、羰酸類、醇類、氨基酸衍生物和藥物包括- 阻滯劑，都能夠獲得較高的 值。通常這兩種 CSPs 對(duì)于相同對(duì)映體的洗脫順序完全相反，由此可以推測(cè)，OD 和 AD 在手性識(shí)別能力上是互補(bǔ)的。換句話說，在 OD 上不能分離的對(duì)映體，在 AD 上可以得到很好的分離，反之亦然。據(jù)統(tǒng)計(jì)，將近 80 %的手性化合物可以在這兩種 CSPs 上獲得有效分離。Yamamoto C et al. / Chem. Commun, 2001, 925-926.2.2 Chiralpak AS不同于苯基氨基甲酸酯類衍生物，在氨基甲酸芐酯類衍生

5、物中，只有直鏈淀粉 1-苯基氨基甲酸乙酯和 1-苯基氨基甲酸丙酯具有較高的手性拆分能力，而其他氨基甲酸芐酯類衍生物顯示了非常低的手性拆分能力。據(jù)報(bào)道，直鏈淀粉-(S)-1-苯基氨基甲酸酯，即Chiralpak AS，尤其適用于分離 -乳酰苯胺和 3-羥基-2-環(huán)戊烯酮類衍生物。1 Kaida Y et al. / Chirality, 4 (1992) 122-124.2 Kaida Y et al. / Chem. Lett. 1992, 21:85-88.2.3 手性識(shí)別機(jī)理手性識(shí)別機(jī)理BC就取代基種類而言：1. 給電子基團(tuán)的引入，如烷基，會(huì)使羰基氧的電負(fù)性增加，醇、氨基手性化合物因與固定

6、相間氫基作用變大而易于分離；2. 吸電子基團(tuán)的引入，如鹵素，會(huì)增加氨基的酸性，羰基、醚類手性化合物與固定相間氫基作用增強(qiáng)，同樣使手性識(shí)別能力提高。就取代基位置而言：取代基在苯環(huán) 3- 或 4- 位時(shí)的手性識(shí)別能力比在 2- 位時(shí)高。就取代基數(shù)量而言：苯環(huán)上雙取代衍生物的手性識(shí)別能力高于單取代的，且 3,4- 位或者 3,5- 位發(fā)生取代時(shí)手性識(shí)別能力較高，其拆分機(jī)理與空間效應(yīng)有關(guān)。Okamoto Y et al. / J. Chromatogr. 1986, 363: 173-186. A3 鍵合型多糖類鍵合型多糖類 CSPsYashima E. / J. Chromatogr. A, 200

7、1, 906(1/2): 105-125. CSP 1d: IBCSP 2d: IACSP 1e: ICCSP 2e: IECSP 2g: IF多糖類 CSPs 因其強(qiáng)大的手性拆分能力，在 HPLC、SFC、SMB 中拆分對(duì)映體的應(yīng)用廣泛。涂敷型 CSPs 因多糖衍生物與基質(zhì)間無化學(xué)鍵，因此溶劑耐受性差，流動(dòng)相的選擇十分有限。而鍵合型多糖類 CSPs 克服了涂敷型 CSPs 的缺點(diǎn)，擴(kuò)大了流動(dòng)相的選擇范圍，提高了 CSPs 的穩(wěn)定性，成為近年來手性分離領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。鍵合型與涂敷型在實(shí)際應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)穩(wěn)定性更高1流動(dòng)相的選擇更豐富2對(duì)于部分失效的固定相可用一些修復(fù)方法再生，恢復(fù)手性識(shí)別能力3J

8、Shen et al. / J. Chromatogr. A, 1363 (2014) 5161.3.1 鍵合型多糖鍵合型多糖 CSPs 的合成的合成J. Shen et al. / J. Chromatogr. A, 1363 (2014) 51611 12 23 34 46 6雙官能團(tuán)法雙官能團(tuán)法端基還原法端基還原法自由基共聚法自由基共聚法光化學(xué)法光化學(xué)法分子間縮聚法分子間縮聚法5 5施陶丁格反應(yīng)法施陶丁格反應(yīng)法1缺點(diǎn)：由于間隔臂兩端的官能團(tuán)相同，因此在此過程中，間隔臂的兩端可能都與多糖衍生物上未衍生的羥基反應(yīng)而造成糖單元之間的交聯(lián)，這對(duì)多糖衍生物的有序空間構(gòu)型不利。Tang S et a

9、l. / J. Sep. Sci. 2011，34: 1763 1771 優(yōu)：所得到的 CSPs 的手性識(shí)別能力與同類涂敷型 CSPs 相當(dāng)劣：該合成法只能適用于合成直鏈淀粉衍生物，且過程復(fù)雜Y. Okamoto et al. / Anal. Chem. 1996, 68, 27982804.2 Y. Okamoto et al. / Chem. Lett. 2001, 30, 724725.R1/R2= 90/10R1/R3 = 96/435W.-G. Zhang et al. / J. Chromatogr. Sci, 50 (2012) 516.特點(diǎn)：條件溫和，過程易控制，重現(xiàn)性好561

10、 W.-G. Zhang et al. / J. Chromatogr. Sci, 50 (2012) 516.2 J. Shen et al. / J. Chromatogr. A, 1363 (2014) 5161.3.1.1 各合成法的對(duì)比各合成法的對(duì)比方法方法說明說明雙官能團(tuán)法此法發(fā)展最早，制備的 CSPs 手性識(shí)別能力較低端基還原法此法制備的 CSPs 有較高的手性識(shí)別能力，但只適用于直鏈淀粉衍生物，且過程比較復(fù)雜自由基共聚法此法制備的 CSPs 鍵合效果和手性識(shí)別能力均較低光化學(xué)法此法制備的 CSPs 手性識(shí)別能力高，但可控性差，鍵合效果難以保證施陶丁格反應(yīng)此法制備的 CSPs 手

11、性識(shí)別能力、穩(wěn)定性均較高，過程相對(duì)簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，可用于制備分子間共聚法此法制備的 CSPs 鍵合效果、手性識(shí)別能力、穩(wěn)定性均較高，過程相對(duì)簡(jiǎn)單3.1.2 合成路線的最優(yōu)化最優(yōu)化123合成過程盡可能簡(jiǎn)單，條件溫和，制備周期短易于除雜，產(chǎn)物收率高鍵合基團(tuán)的引入量對(duì)鍵合效果與衍生物手性識(shí)別能力的平衡，盡可能避免對(duì)衍生物本身有序結(jié)構(gòu)的破壞3.2 鍵合型多糖鍵合型多糖 CSPs 的應(yīng)用的應(yīng)用CSPs CSPs 名稱名稱鍵合型鍵合型涂敷型涂敷型直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)IAAD直鏈纖維素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)IBOD直鏈淀粉-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)IFAZ直

12、鏈纖維素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)IC/直鏈淀粉-3-氯苯基氨基甲酸酯ID/直鏈淀粉-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)IE/3.3.1 Chiralpak IAJ. Shen et al. / Chem. Rev. 2015.由于對(duì)鍵合型 CSPs 對(duì)溶劑的耐受性強(qiáng)，使得它們可以分離一些涂敷型不能分離的對(duì)映體。像下圖這些有立體結(jié)構(gòu)的套環(huán)烷、分子結(jié)和富勒烯等可用 Chiralpak IA 進(jìn)行分離，而 Chiralpak AD 不能。3.3.2 Chiralpak IBX. Weng et al. / J. Chromatogr. A 1321 (2013) 38-47.在使用常規(guī)流動(dòng)相

13、的情況下，Chiralpak IB 所表現(xiàn)出的手性識(shí)別能力要略低于 Chiralcel OD。但使用非常規(guī)流動(dòng)相的時(shí)候，這個(gè)問題就得到了解決。3.3.3 區(qū)域選擇性鍵合區(qū)域選擇性鍵合Daicel Chiralcel or ChiralpakODADOBOJIAIBIC78-coated79a-IM 79b-IM1.131.031.651.331.061.141.282.151.852.08Table. Separation Factors () of Racemic 2-Phenyl Cyclohexanone on Immobilized CPMs, 78-Coated CPM and Commercial ColumnsColumn: 25 0.20 cm (i.d.). Flow rate: 0.1 mL/min. Eluent: hexane/2-propanol = 9/1, v/v.J. Shen et al. J. Chem. Rev. 2015.4 小結(jié)小結(jié)321多