藥物動(dòng)力學(xué)復(fù)習(xí)

1、第一章生物藥劑學(xué)概述1劑型因素1）藥物的某些化學(xué)性質(zhì)：如同一藥物的不同鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥 物，即藥物的化學(xué)形式和藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。2）藥物的某些物理性質(zhì)：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速 率等。3）藥物的劑型、用藥方法：注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膏劑和 溶液劑等。4）制劑處方中所用輔料的種類(lèi)、性質(zhì)和用量。5）處方中藥物的配伍、相互作用6）制劑的工藝過(guò)程、操作條件、貯存條件2生物因素1）種屆差異：如鼠、兔、狗和人的差異2）種族差異：如不同人種的差異3）性別差異：如動(dòng)物的雌雄與人的性別差異4）年齡差異：如新生兒、嬰兒、宵壯年和老年人等生理功能的差異5）生理和病理?xiàng)l件的差異：生理?xiàng)l件如

2、妊娠及各種疾病引起的病理變 化遺傳因素：酶的活性第二章口服藥物的吸收第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收生物膜性質(zhì)1. 膜的流動(dòng)性 構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性。2. 膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱(chēng)性膜的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及糖類(lèi)物質(zhì)分布不對(duì)稱(chēng)。3. 膜結(jié)構(gòu)的半透性膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過(guò)，另一些藥 物則不能通過(guò)。膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1. 細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過(guò)細(xì)胞而被吸收 的過(guò)程。2. 細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)：是指一些水溶性小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞問(wèn)連接處的微孔進(jìn) 入體循環(huán)的過(guò)程。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及其特點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形可穿過(guò)的物質(zhì)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無(wú)（被動(dòng)）不rfn要無(wú)膜孔

3、轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)（被動(dòng)）不rfn要無(wú)水，乙醇，尿素，糖類(lèi)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散有（主動(dòng)）小rfn要無(wú)氨基酸，D-葡萄糖，D-木 糖，季鉉鹽主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有（主動(dòng)）而次無(wú)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無(wú)（主動(dòng)）而次有蛋白質(zhì)，多肽類(lèi)，脂溶性 纖維素，二酰甘油，和重 金屆吞噬作用無(wú)（主動(dòng)）而次有細(xì)胞內(nèi)不能消化的物質(zhì) 以及合成的分泌蛋白胃：胃黏膜表面雖然有許多的褶皺，但由丁缺乏絨毛，吸收面積有限，除一 些弱酸性藥物有較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收差。為什么說(shuō)小腸是藥物吸收的主要部位？1、全長(zhǎng)2-3m,表面積200平方米（皺壁+絨毛+微細(xì)絨毛），比同長(zhǎng)度 圓筒面積大600倍。2、膽汁、胰液中和胃酸，有適宜的 pH3、豐富血管、毛細(xì)血管和乳

4、糜淋巴管（慢少）4、pH: 5 - 7.5有利丁弱堿性藥物的吸收。脂肪類(lèi)食物促進(jìn)膽汁分泌，膽酸鹽（?；悄懰徕c、甘膽酸鈉）使一些難溶性 藥物的溶解、吸收。第二節(jié)影響藥物吸收的因素胃排空：胃內(nèi)容物從幽門(mén)部排至十二指腸的過(guò)程。胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率描述。影響胃空速率的因素：P28肝首過(guò)作用：藥物透過(guò)胃腸道吸收后經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝后轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán) （在進(jìn) 入體循環(huán)前）過(guò)程中，藥物被降解或失活的現(xiàn)象。胃腸淋巴系統(tǒng)：藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)也是藥物吸收的途徑之一。（大 分子，脂溶性的藥物）胃腸道中未解離與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)PKa與消化道pH函數(shù)，其關(guān)系用Henderson-Hassel

5、balch方程表達(dá)弱酸性藥物：PKa-pH=lg（Cu/Ci）弱堿性藥物：PKa-pH=lg（Ci / Cu）pH-分配假說(shuō)：藥物吸收取決丁藥物在胃腸道的解離狀態(tài)和油 /水分配系數(shù)的 學(xué)說(shuō)稱(chēng)之為pH-分配假說(shuō)。通常藥物在小腸中的吸收比pH一分配假說(shuō)所預(yù)測(cè)的值要高，原因有： 小腸吸收表面微環(huán)境比腸內(nèi)pH低（弱酸性藥物）； 小腸吸收表面積大。解離藥物T T未解離研究表明，無(wú)論在胃中還是在小腸內(nèi)，酸性藥物的吸收白分率隨著 PKa的增 大而增大，堿性藥物的吸收白分率隨 PKa的增加而減少。通常藥物的油水分配系數(shù)大，說(shuō)明該藥物的脂溶性較好，吸收率也大，但油 水分配系數(shù)與藥物的吸收率不成簡(jiǎn)單的比例關(guān)系。藥

6、物的溶出速率是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。固體藥物在腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、溶解、溶出過(guò)程才可通過(guò)上皮細(xì)胞膜吸收。藥物粒子與胃腸液或溶出介質(zhì)接觸后，藥物溶解丁介質(zhì)，并在固-液界面之間形成溶解層，稱(chēng)之為 擴(kuò)散層或靜流層。增加藥物的表面積，改善藥物的溶解度可促進(jìn)藥物的溶出速度。溶劑化物：藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶。藥物在水中的溶出速率大?。?水合物 < 無(wú)水物 < 有機(jī)溶劑化物口服藥物的生物利用度：溶液劑混懸劑 > 顆粒劑A膠囊劑A片劑包衣片第三節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)：是根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低，對(duì)藥物 進(jìn)行分類(lèi)的一種科學(xué)方法。BCSR據(jù)溶解

7、性與滲透性將藥物分為四類(lèi)：一類(lèi)為高 溶解性/高滲透性藥物，二類(lèi)為低溶解性/高滲透性藥物，三類(lèi)為高溶解性/低滲 透性藥物，四類(lèi)為低溶解性/低滲透性藥物。為提高二類(lèi)藥物生物利用度的制劑設(shè)計(jì)：1. 制成可溶性鹽類(lèi)2. 選擇合適的晶型和溶媒化物3. 加入適量的表面活性劑4. 用親水性包合材料制成包合物5. 增加藥物的表面積6. 增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間7 .抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物腸壁代謝第三章 非口服藥物的吸收靜脈注射的生物利用度是100%皮下注射：一些油混懸型注射液或植入劑可注射或埋藏丁皮下，以發(fā)揮長(zhǎng)效作用。皮內(nèi)注射：一般作為皮膚診斷與過(guò)敏試驗(yàn)。肌內(nèi)注射的藥物吸收速率一般： 上臂三角肌 > 大

8、腿外側(cè)肌 > 臀大肌對(duì)丁全身性疾病，藥物必須通過(guò)角質(zhì)層?？谇徽衬そo藥的優(yōu)點(diǎn)主要有，能避開(kāi)肝首過(guò)效應(yīng)，無(wú)胃腸道的降解作用，給藥方便，起效迅速，無(wú)癰無(wú)刺激，患者耐受性好。一般認(rèn)為口腔粘膜滲透性能介于皮膚和小腸粘膜之間。 口腔黏膜中舌下黏膜 滲透性能最強(qiáng)，頰粘膜次之，齒齦粘膜和顆黏膜最慢。影響口腔黏膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用。某些蛋白多肽藥物經(jīng)鼻黏膜吸收均能達(dá)到較高的生物利用度?？诜o藥個(gè)體差異大，生物利用度低的藥物以及口服易破壞或不吸收， 只能 注射給藥的藥物，可考慮鼻粘膜給藥。巨大的肺泡表面積，豐富的毛細(xì)血管和極少的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的 迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)

9、入血液循環(huán)，不受肝過(guò)效應(yīng)的影響。藥物溶液滴入結(jié)膜內(nèi)主要通過(guò)經(jīng) 角膜滲透和不經(jīng)角膜滲透（結(jié)膜滲透）兩種 途徑吸收。眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素， 采用的措施有增加制 劑黏度，減少給藥體積或應(yīng)用軟膏，膜劑、調(diào)節(jié) pH滲透壓和表面張力。第四章 藥物的分布蓄積：當(dāng)長(zhǎng)期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨 勢(shì)，這種現(xiàn)象稱(chēng)為蓄積。表觀分布容積用來(lái)描述藥物在體內(nèi)分布的程度， 表示全血或血漿中藥物濃度 與體內(nèi)藥量的比例關(guān)系。V沒(méi)有解剖學(xué)上的生理意義，但是V表示藥物在血漿和組織問(wèn)動(dòng)態(tài)分布特性。平衡時(shí)的結(jié)合常數(shù)K值越大，藥物與蛋白結(jié)合能力越強(qiáng)，對(duì)藥物的貯存能力 也越大。蛋白結(jié)合

10、率高的高的藥物，在血漿游離濃度小，結(jié)合率低的游離濃度高。藥物和血漿蛋白的結(jié)合程度，可用血漿蛋白結(jié)合率（6）表示對(duì)于蛋白結(jié)合率高的藥物，在給藥劑量增大或者同時(shí)服用另一種蛋白結(jié)合能 力更強(qiáng)的藥物后，由于競(jìng)爭(zhēng)作用其中一個(gè)蛋白結(jié)合能力弱的藥物可能被置換下 來(lái)，導(dǎo)致游離藥物濃度急劇變動(dòng)，從而改變藥物分布，引起藥理作用顯著增強(qiáng)。 對(duì)于蠹副作用較強(qiáng)的藥物，易發(fā)生藥用安全問(wèn)題。藥物相互作用主要對(duì)藥物蛋白結(jié)合率高的藥物有影響對(duì)于脂肪，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)，淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)使十分重要的。一些傳染病， 炎癥，癌轉(zhuǎn)移的治療，需要使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。淋巴循環(huán)可使藥物不通過(guò)肝臟從而避免首過(guò)效應(yīng)。在血漿PH7.4時(shí)幾種分子型藥

11、物向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)的速度與理化性質(zhì)的關(guān)系。它表明藥物透入腦脊液的速度與其在 PH7.4時(shí)的分配系數(shù)幾乎成正比。脂肪組織內(nèi)的藥物分布和蓄積，還影響著體內(nèi)其他組織內(nèi)藥物的分布和作 用，尤其是農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑等可以降低某些藥物在血液中的濃度，起著保護(hù)機(jī)體減 輕蠹性的作用。第五章藥物代謝藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生 改變，這一過(guò)程即藥物代謝。藥物代謝的產(chǎn)物極性都比原型藥物大，以利于從機(jī)體排出。藥物代謝的臨床意義：1 .代謝使藥物失去活性2 .代謝使藥物活性降低3 .代謝使藥物活性增強(qiáng)4 .代謝使藥理作用激活5 .代謝產(chǎn)生蠹性代謝物代謝酶分為微粒體酶和非微粒體酶一相反應(yīng)包括

12、氧化反應(yīng)，還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)甲基化后的代謝產(chǎn)物極性減小，如煙酰胺在體內(nèi)經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)移酶作用， 生成 N-甲基煙酰胺。乙?；Y(jié)合反應(yīng)，通常情況下，藥物發(fā)生乙?；笃渌苄越档汀Ｊ走^(guò)效應(yīng)：藥物在吸收過(guò)程中，在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。肝提取率(extraction ratio,ER):藥物在肝中減少的比例，介于 0-1之間。 肝提取率為0.5表示藥物從門(mén)脈進(jìn)入肝臟后有一半被活除，其余量通過(guò)肝臟進(jìn)入 體循環(huán)。藥物的相互作用；誘導(dǎo)作用：許多藥物，特別是在肝中停留長(zhǎng)，脂溶性好的化合物，能夠是某 些藥物代謝酶過(guò)量生成，從而促

13、進(jìn)自身或其他藥物的代謝，這種現(xiàn)象酶誘導(dǎo)作用抑制作用：藥物相反對(duì)代謝酶具有抑制作用，使其他藥物代謝具有抑制作用， 使其他藥物代謝減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致藥理活性或蠹副作用增強(qiáng)。第六章藥物排泄尿的生成有賴(lài)于腎小球的濾過(guò)作用以及腎小管的重吸收和分泌作用。腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR單位時(shí)間內(nèi)兩腎生成的超濾液量。（用菊粉的活除率表 示）正常成年男子GER勺125ml/min左右，婦女大約低10%影響藥物被動(dòng)重吸收的因素：1. 藥物的脂溶性2. 尿的PH3. 尿量4. 藥物的Pka若一物質(zhì)的腎活除率低于 fu.GFR,則表小該物質(zhì)從腎小球?yàn)V過(guò)后有一定的 經(jīng)腎小管重吸收。反之，若活除率高于fu.GFR,則表示除腎

14、小球?yàn)V過(guò)外，肯定存在腎小管分泌排泄，可能同時(shí)存在重吸收，但必定小于分泌。膽汁排泄是腎外排泄中 最主要的途徑腸肝循環(huán)：膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸收返回 門(mén)靜脈，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。某些藥物因腸肝循環(huán)可出現(xiàn)第二個(gè)血藥濃度高峰，被稱(chēng)為雙峰現(xiàn)象第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述隔室模型（房室模型）：是經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)模型。將整個(gè)機(jī)體（人或其他 動(dòng)物）按動(dòng)力學(xué)特性劃分為若十個(gè)獨(dú)立的隔室，把這些隔室申聯(lián)起來(lái)構(gòu)成的一種 能夠反映藥物動(dòng)力學(xué)特征的模型，稱(chēng)為隔室模型。單室模型并不意味著所有的器官和組織在任何時(shí)候的藥物濃度都一樣，但要求集體各組織藥物水平能隨血

15、漿藥物濃度的變化平行的發(fā)生變化。第八章單室模型第一節(jié)靜脈注射C-kt =C 0 e kLgC = 一2303LgCo半哀期:t1/2ln 2 0.693=k k表觀分布容積（V:XoCoXo 為靜脈注射劑量，C0為初試濃度血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC： ACXokV總活除率:Cl =kX=kV第二節(jié)靜脈滴注血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系:穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度:達(dá)到坪濃度某-分?jǐn)?shù)所需時(shí)間：tln（1一 fss）L X = J負(fù)荷劑量：:.第三節(jié)血管外給藥達(dá)峰時(shí)間，峰濃度與曲線下面積罹 691215182124時(shí)間,h圖1單室模型藥物血管外給藥一級(jí)吸收血藥濃度 -時(shí)間曲線在達(dá)峰頂?shù)囊凰查g，吸收速率恰好等

16、丁消除速率，其峰值就是峰濃度（Oma»,這個(gè)時(shí)間稱(chēng)為達(dá)峰時(shí)間（t max）藥物制劑的達(dá)峰時(shí)間t max峰濃度Cmax能夠反應(yīng)制劑中藥物吸收的速率和程度第九章多室模型第一節(jié)二室模型靜脈注射給藥tt血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系c = Ae Bex 0.693xt C =消除相半哀期t/（6）：12 p0.693AiA B0iBAUC= A B 工 Vck10隔室模型的判別(SUM)法：根據(jù)所假定的模型計(jì)算 (C)值與實(shí)驗(yàn)所測(cè)得的血藥濃度2.殘差平方和出的血藥濃度(Ci)值，按下式計(jì)算殘差平方和:A B AUC =- a PX 一CI = = NAUCkl2 =一 k2i - kl0r =玄 C在

17、零時(shí)間體內(nèi)所有藥物都在中央室,X0為靜脈注射給藥劑量，Vc為中央室XCSUM =支表觀分布容積X。A B分布相半衰期t% (a)： t12 儀SUMS愈小，說(shuō)明估算值與實(shí)測(cè)值的差別愈小其中Wi為權(quán)重系數(shù)，常采用!或普作為權(quán)重系數(shù)電與腿宿損/l.扣會(huì)披汗-擬合度（r2）法：（r2）值愈大，擬合程度愈好。赤池信息（AIC）判斷法：AIC = N ln Re 2PRe為權(quán)重殘差平方和AIC值愈小，擬合程度愈好。AIC判斷更為常用第一章非線性藥物動(dòng)力學(xué)非線性藥物動(dòng)力學(xué)的這些特征，主要與藥物在高度條件下體內(nèi)藥物代謝酶或 載體的飽和過(guò)程有關(guān)。第二節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程由丁非線性過(guò)程往往因?yàn)槊富蜉d體的飽和作用所致，故用M-M方程來(lái)表征非 線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。Vm為藥物在體內(nèi)消除過(guò)程中理論上的最大消除率；Km為Michaelis常數(shù)，簡(jiǎn)稱(chēng)米曼常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為Vm的一半時(shí)所對(duì)應(yīng)的藥物濃度，即當(dāng)-dC/dt=Vm/2,Km=C.（注意濃度單位）第十二章統(tǒng)計(jì)矩分析第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念平均滯留時(shí)間（MRT被定義為：給藥劑量或藥物濃度消除掉63.2%所需的時(shí)間。MRT = 10.632第十三章藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測(cè)：是近年來(lái)在臨床藥學(xué)領(lǐng)域興起的一門(mén)新的邊緣學(xué)科。是以藥 物動(dòng)力學(xué)與藥