大劑量替加環(huán)素治療MDR菌重癥感染患者的臨床診治策略初稿PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1大劑量替加環(huán)素治療大劑量替加環(huán)素治療MDR菌重癥感染患菌重癥感染患者的臨床診治策略初稿者的臨床診治策略初稿2003年IDSA指南推薦應(yīng)用呼吸喹諾酮類(lèi)治療CAP，但并未明確劑量IDSA指南為何提高抗生素的應(yīng)用劑量？2007年IDSA指南仍推薦呼吸喹諾酮類(lèi)治療CAP，但將左氧氟沙星的劑量提高到750mg1.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2003;37(11):1405-33.2. Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72.第1頁(yè)/共45頁(yè)目錄第2頁(yè)/共45頁(yè)臨床耐藥形式嚴(yán)峻，全

2、球MDR菌檢呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)檢出率(%)時(shí)間(年)隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，MDR*菌 引起的感染或醫(yī)院感染呈逐年上升趨勢(shì)檢出率(%)N=921例我國(guó)由MDR*菌感染檢出率同樣呈逐年上升趨勢(shì)1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23.2.殷紅蓮等.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床.2012;9(19):2422-2423,2425.時(shí)間(年)*多重耐藥菌，主要指對(duì)臨床使用的三類(lèi)或三類(lèi)以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌第3頁(yè)/共45頁(yè)一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐藥菌感染資料進(jìn)行

3、收集匯總分析，探討ICU多重耐藥菌多重感染狀況，共發(fā)生83例多重耐藥菌多重感染百分比(%)姚源等.中華現(xiàn)代護(hù)理雜志.2012;18(24):2892-2894.MDR菌感染部位以呼吸道最常見(jiàn)，其次為泌尿道、切口和血液第4頁(yè)/共45頁(yè)相關(guān)呼吸道感染陽(yáng)性培養(yǎng)(N=349)的結(jié)果 中MDR檢出率PPA. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.一項(xiàng)前瞻性、觀(guān)察隊(duì)列研究，對(duì)2007年8月至2011年12月，對(duì)納入758例因肺炎病情嚴(yán)重后入住ICU的患者，進(jìn)行相關(guān)MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn)抗菌臨床治療結(jié)果研究

4、MDR菌的檢出率(%)CAP：社區(qū)獲得性肺炎；NP：院內(nèi)感染肺炎；HAP：醫(yī)院獲得性肺炎；VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；HCAP：醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎 第5頁(yè)/共45頁(yè)一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐藥菌感染資料進(jìn)行收集匯總分析，探討ICU多重耐藥菌多重感染狀況，共發(fā)生83例多重耐藥菌多重感染姚源等.中華現(xiàn)代護(hù)理雜志.2012;18(24):2892-2894.第6頁(yè)/共45頁(yè)2005年-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)顯示：我國(guó)常見(jiàn)MDR菌如MRSA、產(chǎn)ESBL腸桿菌等的檢出率高檢出率(%)2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)第7頁(yè)/共45頁(yè)抗生素對(duì)MDR菌(M

5、RSA)的MIC值增加2010-2012年間，某院自痰標(biāo)本分離的MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC值在的M比例有所下降，MIC值在1g/mL和2g/mL的比例有所增加，MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC值呈增高趨勢(shì)MRAS所占的百分比(%)萬(wàn)古霉素MIC值：收集某院2010-2012年臨床分離的MRSA菌株，測(cè)定MRSA萬(wàn)古霉素MIC值；并按不同標(biāo)本來(lái)源，對(duì)菌株萬(wàn)古霉素MIC值進(jìn)行分析，評(píng)估是否存在萬(wàn)古霉素MIC的改變彭俊等.中國(guó)感染控制雜志.2013;12(5):344-350.第8頁(yè)/共45頁(yè)抗生素對(duì)MDR菌(產(chǎn)ESBL大腸埃希菌)的MIC值增加MIC90(g/mL)20.8%49.3%51.0%44.1

6、%51.9%54.0%59.7%64.9%產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的比例Yang Q,et al.Int J Antimicrob Agents. 2010 Dec;36(6):507-12. SMART耐藥檢測(cè)顯示：頭孢他啶、阿米卡星等對(duì)大腸埃希菌(大部分為產(chǎn)ESBL株)的MIC值呈逐年增加趨勢(shì)第9頁(yè)/共45頁(yè)傾向低MIC值傾向高M(jìn)IC值治療失敗風(fēng)險(xiǎn)比Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22. 第10頁(yè)/共45頁(yè)Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.

7、2009;53(5)：18681873.MIC值增高，增加患者死亡率和死亡風(fēng)險(xiǎn)OR(95%CI):3.69(1.18-11.57)患者比例(%)碳青霉烯類(lèi)MIC值HR95%CI:1.08-7.41 一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察性研究，觀(guān)察血行感染中肺炎克雷伯菌產(chǎn)VIM株對(duì)臨床結(jié)果的影響，研究共納入162例患者第11頁(yè)/共45頁(yè)傾向低MIC值傾向高M(jìn)IC值全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22. 第12頁(yè)/共45頁(yè)微生物預(yù)期相應(yīng)率(%)抗生素(替加環(huán)素)對(duì)致病菌(葡萄球菌和鏈球菌) 的MIC值時(shí)，

8、致病菌的預(yù)期相應(yīng)率達(dá)94%以上，MIC值越高，致病菌的響應(yīng)情況越差MIC(mg/L)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確定替加環(huán)素對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的藥物敏感性折點(diǎn)，共納入9999例患者Ambrose PG,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;63 155159.第13頁(yè)/共45頁(yè)目錄第14頁(yè)/共45頁(yè)McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31膿毒血癥患者中，親水性藥物的V將隨著微血管滲透性的變化和隨之而來(lái)的體內(nèi)水分的變化而改變，將導(dǎo)致V值預(yù)估值

9、更大，因此需要更大的LD親脂性藥物對(duì)脂肪組織更具親和力，因此肥胖患者應(yīng)用親脂性藥物時(shí)，可能需要比預(yù)期值更高劑量的來(lái)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血藥濃度重癥患者分布容積V的變化各類(lèi)抗生素的MIC值差異巨大，對(duì)重癥患者進(jìn)行初始治療時(shí)致病菌及耐藥性未明確：對(duì)于濃度依賴(lài)型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能達(dá)到最大的抗菌效果(氨基糖苷類(lèi)初始大劑量應(yīng)用能降低死亡率)對(duì)于時(shí)間依賴(lài)型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能保證較佳的組織滲透性重癥患者所需血藥濃度Cp因此，初始大劑量應(yīng)用抗菌藥物對(duì)治療重癥患者有利第15頁(yè)/共45頁(yè)P(yáng)細(xì)菌清除率(%)時(shí)間(天)PP一項(xiàng)對(duì)2007年9月-2008年12月入住某院ICU符合HAP診斷的84例患者進(jìn)行的研究，評(píng)價(jià)高

10、劑量左氧氟沙星在ICU治療HAP的療效與安全性，高劑量組共50例給予左氧氟沙星注射液500mg靜脈滴注，1次/16 h；常規(guī)劑量組給予左氧氟沙星注射液500mg靜脈滴注，1次/24 h，觀(guān)察兩組療效及不良反應(yīng)尹辛大等.中國(guó)感染控制雜志.2010;9(1):28-30.第16頁(yè)/共45頁(yè)Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5)1613.為何可應(yīng)用大劑量替加環(huán)素治療MDR菌/重癥感染患者？第17頁(yè)/共45頁(yè)目錄第18頁(yè)/共45頁(yè) Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065

11、-72.2008年12月-2011年6月間進(jìn)行的一項(xiàng)全球性、臨床2期、多中心、隨機(jī)雙盲研究，比較大劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP患者的療效和安全性，研究最終共納入105例患者。替加環(huán)素給藥方案：首劑150mg，然后75mg，q12h或首劑200mg，然后100mg，q12h時(shí)間(h)替加環(huán)素血藥濃度(ng/ml)第19頁(yè)/共45頁(yè)Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9.替加環(huán)素單劑劑量(mg）替加環(huán)素單劑劑量(mg）一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床I期、隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照研究，研究對(duì)

12、象接受劑量在之間的單劑替加環(huán)素，測(cè)定替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨著替加環(huán)素單劑劑量的增加，Cmax及AUC也隨之增加，呈線(xiàn)性關(guān)系第20頁(yè)/共45頁(yè)*PTA：目標(biāo)達(dá)成率；cSSSI：復(fù)雜性皮膚感染；cIAI：復(fù)雜性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者治療cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為12.93%和96.6%一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)估目前常用的替加環(huán)素劑量PK/PD特性Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.第21頁(yè)/共45頁(yè)目錄第22

13、頁(yè)/共45頁(yè)n=12n=595n=11746MRSA對(duì)替加環(huán)素的敏感率(%)一項(xiàng)對(duì)替加環(huán)素的綜述，對(duì)替加環(huán)素近期臨床研究、目前微生物耐藥形勢(shì)及藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)進(jìn)行調(diào)查分析Stein GE, Babinchak T.Diagn Microbiol Infect Dis. 2013 Apr;75(4):331-6.第23頁(yè)/共45頁(yè)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素敏感率高，2005-2009期間始終96%SENTRY研究于2005-2009年期間于北美洲、歐洲、拉丁美洲和亞太地區(qū)共收集5127株不動(dòng)桿菌株，采用肉湯稀釋法進(jìn)行其對(duì)抗生素的敏感性研究，敏感率折點(diǎn)使用CLSI標(biāo)準(zhǔn)，替加環(huán)素折點(diǎn)使用FDA標(biāo)準(zhǔn)Mend

14、es RE,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):307-311.敏感率(%)(年)第24頁(yè)/共45頁(yè)Chen YH et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(3):1452-7*PRSP:耐青霉素肺炎鏈球菌替加環(huán)素的抗菌活性(%)2006-2010年，一項(xiàng)于臺(tái)灣開(kāi)展的前瞻性耐藥監(jiān)測(cè)研究，共收集7793株菌株，旨在對(duì)替加環(huán)素等常見(jiàn)抗菌藥物的耐藥監(jiān)測(cè)第25頁(yè)/共45頁(yè)來(lái)自2004年TEST耐藥監(jiān)測(cè)，對(duì)11個(gè)國(guó)家40個(gè)研究中心的4659株革蘭陰性菌監(jiān)測(cè)耐藥情況Hoban DJ et al.Dia

15、gnMicrobiol Infect Dis.2005;52(3):215-227*VRE：耐萬(wàn)古霉素腸球菌；對(duì)替加環(huán)素的敏感率(%)第26頁(yè)/共45頁(yè)n=2679n=2n=329對(duì)替加環(huán)素敏感率(%)對(duì)苯唑西林耐藥、萬(wàn)古霉素耐藥、四環(huán)素耐藥的金黃色葡萄球菌，對(duì)替加環(huán)素的敏感率在98%以上一項(xiàng)綜述性研究，總結(jié)替加環(huán)素的體外和體內(nèi)藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性，及其臨床療效和耐受性Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106.第27頁(yè)/共45頁(yè)n=38n=1843n=354對(duì)替加環(huán)素敏感率(%)對(duì)氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素耐藥的腸桿菌屬

16、細(xì)菌，對(duì)替加環(huán)素的敏感率在88%以上一項(xiàng)綜述性研究，總結(jié)替加環(huán)素的體外和體內(nèi)藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性，及其臨床療效和耐受性Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106.產(chǎn)頭孢菌素酶-內(nèi)酰胺酶菌株n=83n=107碳青霉烯類(lèi)耐藥株氨基糖苷類(lèi)類(lèi)耐藥株氟喹諾酮類(lèi)耐藥株四環(huán)素類(lèi)耐藥株第28頁(yè)/共45頁(yè)目錄第29頁(yè)/共45頁(yè)替加環(huán)素初始劑量血藥濃度(g/ml)尿藥濃度(g/ml)100mga，iv1.50.3200mgb，iv3.00.6400mgc，iv6.01.2Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5):16

17、13.a 維持劑量，50mg，iv，q12hb 維持劑量，100mg，iv，q12hc 維持劑量，200mg，iv，q12h應(yīng)用替加環(huán)素200mg(iv)，隨后100mg(iv)，q24h，應(yīng)可以清除大多數(shù)MDR KP/AB*菌然而MDR KP/AB菌的MIC值相對(duì)較高，需應(yīng)用替加環(huán)素400mg(iv)，隨后200mg(iv)，q24h才能持續(xù)有效*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鮑曼不動(dòng)桿菌大劑量替加環(huán)素具有與大劑量多西環(huán)素類(lèi)似的濃度依賴(lài)型藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)對(duì)MDR需氧G-菌引起的菌血癥，大劑量替加環(huán)素可優(yōu)化濃度依賴(lài)型殺菌效果對(duì)于尿路感染，大劑量替加環(huán)素尿藥濃度高(見(jiàn)下表)大劑量替加環(huán)素是當(dāng)其他藥物對(duì)

18、MDR KP/AB，尿路感染/尿膿毒癥無(wú)效時(shí)的一種有效治療手段 第30頁(yè)/共45頁(yè)百分比(%)治療重癥感染患者，大劑量替加環(huán)素的細(xì)菌清除率(主要為MDR鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌)和臨床治愈率高于常規(guī)劑量2009年6月-2012年5月間進(jìn)行的一項(xiàng)研究，觀(guān)察應(yīng)用大劑量替加環(huán)素治療ICU重癥感染患者療效是否更優(yōu)，研究共納入100例重癥感染患者。MDR鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545.第31頁(yè)/共45頁(yè) Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065

19、-72.治愈率(%)注：CE人群：臨床評(píng)價(jià)人群；c-mITT人群：意向治療人群；ME人群：微生物學(xué)療效評(píng)價(jià)人群n=23n=20n=24n=36n=35n=34n=13n=10n=152008年12月-2011年6月間進(jìn)行的一項(xiàng)全球性、臨床2期、多中心、隨機(jī)雙盲研究，比較大劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP患者的療效和安全性，研究最終共納入105例患者。替加環(huán)素給藥方案：首劑150mg，然后75mg，q12h或首劑200mg，然后100mg，q12h替加環(huán)素大劑量應(yīng)用治療HAP患者，臨床治愈率高于亞胺培南/西司他丁，且100mg組優(yōu)于75mg組第32頁(yè)/共45頁(yè)n=46n=45n=55n

20、=54隨訪(fǎng)時(shí)臨床結(jié)果百分比(%)Postier RG, Clin Ther. 2004 May;26(5):704-14.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性研究，比較應(yīng)用2種不同劑量的替加環(huán)素治療cSSSI住院患者的臨床療效和安全性，研究共納入160例患者治療cSSSI住院患者，替加環(huán)素50mg組的細(xì)菌清除率及臨床治愈率均優(yōu)于25mg組，加大劑量對(duì)治療有益第33頁(yè)/共45頁(yè)目錄第34頁(yè)/共45頁(yè)McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31第35頁(yè)/共45頁(yè)局部注射反應(yīng)發(fā)生率(%)一項(xiàng)綜述性研究，總結(jié)替加環(huán)素的體外和體內(nèi)藥理學(xué)和藥

21、代動(dòng)力學(xué)特性，及其臨床療效和耐受性Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106.第36頁(yè)/共45頁(yè)Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5):1613.應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)，若替加環(huán)素給藥速度太快或量不足，可能發(fā)生惡心、嘔吐應(yīng)用大劑量替加環(huán)素：初始一次性應(yīng)用200mg(iv)，隨后100mg(iv)，q12h成功治療了數(shù)例MDR KP/AB*感染患者，未發(fā)生任何副作用初始劑量200mg(iv)，400ml給藥，隨后200mg(iv)，q12h，200ml給藥，未發(fā)生惡心、嘔吐治療MDR KP/AB引起的尿路感

22、染/尿膿毒癥，初始一次性應(yīng)用400mg(iv)，500ml給藥，隨后200mg(i.v.)，q12h，300ml給藥，未發(fā)生惡心、嘔吐*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鮑曼不動(dòng)桿菌第37頁(yè)/共45頁(yè)權(quán)威雜志 Clin Infect Dis曾刊登一篇有關(guān)替加環(huán)素的文章明確指出：替加環(huán)素不是細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)劑，也不干擾常見(jiàn)的細(xì)胞色素P450酶。由此可見(jiàn)，海正力星與其他藥物間相互作用很少Stein GE et al.Clinical Infectious Diseases.2006;43(4):518-24第38頁(yè)/共45頁(yè)重癥感染患者常合并肝、腎、心功能不全等，用藥時(shí)需考慮藥物對(duì)肝、腎功能的影響及藥物輸注的補(bǔ)液量部分患者還可能接受透析治療，用藥時(shí)需考慮透析對(duì)藥物代謝的影響，從而調(diào)整給藥劑量替加環(huán)素肝腎雙通道代謝，用于腎功能不全及血液透析患者，無(wú)需調(diào)整給藥劑量；單次最低補(bǔ)液量50ml即可1.替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.