機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制(同名229)(共3頁)

1、機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制（一）細(xì)胞免疫1T淋巴細(xì)胞（1）T淋巴細(xì)胞的標(biāo)志：CD3存在于所有的T細(xì)胞中；CD4存在于輔助性T細(xì)胞中；CD8存在于細(xì)胞毒性體細(xì)胞(CTL)中。以上3種常用于T細(xì)胞的鑒定。此外T細(xì)胞還可表達(dá)CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等（2）T細(xì)胞抗腫瘤作用的機(jī)制1）CD4+T細(xì)胞是MHC分子限制性T細(xì)胞，抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制為：a.釋放多種細(xì)胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬細(xì)胞增強(qiáng)殺傷效力。b.釋放IFN-、TNF，促進(jìn)腫瘤MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)CTL殺傷的敏感性。TNF可直接破壞某些腫瘤；c.促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化，產(chǎn)生抗

2、體促進(jìn)體液免疫殺傷腫瘤；d.少數(shù)CD4+T細(xì)胞識(shí)別某些MHC-II類分子與抗原肽復(fù)合體直接殺傷腫瘤。2）CD8+T細(xì)胞是MHC-I類分子限制性T細(xì)胞，具有高度特異性的CTL，其殺傷機(jī)制為：a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等殺傷腫瘤；b.通過CTL上的FasL分子與腫瘤細(xì)胞上的Fas結(jié)合啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑。2.自然殺傷細(xì)胞（naturalkiller,NK）NK不經(jīng)致敏即可殺傷敏感的腫瘤細(xì)胞；IL-2、IFN可強(qiáng)化殺傷效應(yīng)，擴(kuò)大殺傷瘤譜。NK細(xì)胞質(zhì)中含有嗜天青顆粒，所以又稱為大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)。(1)NK細(xì)胞表面標(biāo)志：CD16+（FcRIII）、CD56+等，(2)NK細(xì)胞的抗腫

3、瘤作用機(jī)制：1)NK殺傷作用受激活性受體（KAR）和抑制性受體（KIR）調(diào)節(jié)。腫瘤MHC-I類分子與抗原復(fù)合體的表達(dá)可關(guān)閉或降低NK的殺傷作用；反之則增則啟動(dòng)和促進(jìn)NK殺傷作用。2)通過釋放穿孔素和顆粒酶引起靶細(xì)胞溶解3)通過NK上的FasL分子與腫瘤細(xì)胞上的Fas結(jié)合啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑。4)釋放NK細(xì)胞毒因子（NKCF）、腫瘤壞死因子（TNF）殺傷腫瘤5)通過ADCC作用殺傷腫瘤3.巨噬細(xì)胞（macrophage,M）(1)巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志巨噬細(xì)胞為CD14+。成熟M表達(dá)MHC-I類和II類分子、協(xié)同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，還表達(dá)CD1、CD2、CD

4、64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等(2).巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用1)特點(diǎn)a.只有激活的M才具有殺傷作用b.非MHC限制性殺傷腫瘤c.與腫瘤細(xì)胞周期無關(guān)d.放、化療抵抗的腫瘤仍可被殺傷2)殺傷機(jī)制a.與腫瘤細(xì)胞膜融合，釋放溶酶體直接殺傷靶細(xì)胞b.釋放一氧化氮、TNF-殺傷腫瘤c.通過ADCC作用殺傷腫瘤d.通過抗原遞呈功能，活化T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用e.釋放IL-1激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，促進(jìn)T和NK抗腫瘤作用4.樹突狀細(xì)胞（dendriticcell,DC）是主要的抗原遞呈細(xì)胞，未成熟的DC具有吞噬和胞飲作用捕捉抗原，成熟后失去吞噬功能。它雖然不參與直接殺傷腫瘤，但在誘

5、導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用。(1)DC表面標(biāo)志：成熟的DC高表達(dá)MHC（I、II類）分子、協(xié)同刺激分子（B7-1、B7-2、CD40）、粘附分子CD11a（LFA-1）、CD50(ICAM-3)CD54(ICAM-1)、CD58(LFA-3)、CD102(ICAM-2)、CD62L(L-選擇素)等，不表達(dá)CD14和非特異性酯酶。(2)DC誘導(dǎo)抗腫瘤免疫：DC捕獲的腫瘤抗原主要通過MHC-II分子呈遞給T輔助細(xì)胞，也可通過MHC-I類分子交叉呈遞給CD8+CTL。(3).從骨髓動(dòng)員分流出來的CD34+干細(xì)胞，在含有GM-CSF和IL-4條件下可在體外擴(kuò)增DC,TNF-可促其成熟。（二）體液免

6、疫B細(xì)胞及其衍生的漿細(xì)胞主要通過抗體介導(dǎo)體液免疫，但在抗腫瘤方面不起主要作用，甚至有免疫促進(jìn)作用?？贵w抗腫瘤作用機(jī)制：a)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒活性。b)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性（ADCC）。c)抗腫瘤抗體與腫瘤抗原結(jié)合改變腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性。如抗erbB/neu基因產(chǎn)物抗體可抑制腫瘤的增殖。（三）細(xì)胞因子的抗腫瘤作用1白細(xì)胞介素（interleukine,IL）目前發(fā)現(xiàn)和命名的白細(xì)胞介素有29種，其中基因重組白細(xì)胞介素2（IL-2）已成為正式的生物藥物。IL-2由T細(xì)胞、NK細(xì)胞分泌，最初稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Tcellgrowthfactor,TCGF)。它可促進(jìn)CTL、NK細(xì)胞增殖，提高細(xì)

7、胞毒效應(yīng)，在體外誘導(dǎo)LAK細(xì)胞，并促使它們產(chǎn)生IFN-、TNF-；促B細(xì)胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白；高劑量IL-2可活化巨噬細(xì)胞。體內(nèi)給予高劑量IL-2通常引起體溫升高和血管滲漏綜合癥（vascularleaksyndrome.VLS）等副作用。2干擾素（interferon,IFN）干擾素可分為、和。IFN-和IFN-以前稱為I型干擾素，主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等在細(xì)菌、病毒等刺激下產(chǎn)生。、干擾素有廣譜抗病毒作用，促進(jìn)多數(shù)細(xì)胞MHCI類分子的表達(dá)，提高巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、CTL抗腫瘤作用。IFN-以往稱為II型干擾素，主要由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。楊教授特別指出，IFN-成熟分子是由14

8、3個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，以同源雙體形式存在，分子量為40kD。它可上調(diào)多種細(xì)胞MHCI類分子、II類分子表達(dá)，上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間粘附分子-1的表達(dá)。干擾素對(duì)多種腫瘤近期療效較好，如毛細(xì)胞白血病緩解率可達(dá)60-90%、其次為慢性髓樣白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、皮膚癌、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及骨髓瘤等。干擾素可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)NK、CTL等殺傷細(xì)胞，協(xié)同IL-2增強(qiáng)LAK活性，上調(diào)抗原遞呈細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)（IFN-可同時(shí)上調(diào)MHCI類分子和II類分子表達(dá)），增強(qiáng)免疫效應(yīng)。3腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）分為兩種，TNF-又稱為惡質(zhì)素；

9、TNF-又稱為淋巴毒素。兩者都是同源三聚體。主要由單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞在一定條件下也可產(chǎn)生TNF-。TNF-由T細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-、兩者僅有36%同源，但是，結(jié)合的受體相同，所以功能相近。TNF是重要的炎癥因子，與敗血癥休克、發(fā)熱、多器官衰竭、惡病質(zhì)有關(guān)。它們?cè)隗w內(nèi)外均能殺死某些類型的瘤細(xì)胞，或抑制其增殖，激活免疫細(xì)胞攻擊腫瘤，增強(qiáng)IL-2依賴的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)IL-2、集落刺激因子、IFN-等淋巴因子產(chǎn)生，干擾腫瘤血液供應(yīng)。另一方面，腫瘤壞死因子又可促腫瘤有絲分裂、腫瘤擴(kuò)散、血管生成和惡液質(zhì)。約50%腫瘤本身可

10、產(chǎn)生腫瘤壞死因子，這種內(nèi)源性腫瘤壞死因子可改變腫瘤對(duì)外源腫瘤壞死因子的敏感性。4集落刺激因子（CSF）和血細(xì)胞生成因子集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）中包括粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)、多能細(xì)胞集落刺激因子(multi-colonystimulatingfactor