散劑工藝驗證風險評估報告(共11頁)

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上散劑工藝驗證風險評估報告文件編碼：STP/ZL/FX/008/00散劑工藝驗證風險評估1 概述 根據(jù)藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百三十八條的要求：“企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定”，而工藝驗證的風險評估方法最常用的是國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）發(fā)布的ISPE基準指南:基于風險評估的藥品生產。1.1 工藝驗證風險評估目的1.1.1 通過風險評估以確定出關鍵的質量屬性和關鍵的工藝參數(shù)，因為它們將作為對需要被驗證系統(tǒng)的評價基礎。1.1.2 驗證結束后，評估風險確定后續(xù)

2、行動方案，以控制風險，減少風險。1.1.3 通過驗證后的培訓分享已知的風險。1.2 評估小組成員與職責表1 評估小組成員與職責表姓 名部 門職 務主要職責要求總經理辦驗證委員會主任提供質量風險管理所需的資源；審核批準系統(tǒng)影響性評估報告。質量部部長對風險評估過程實施管理；組織實施質量風險管理活動；編制相應的質量風險管理報告。生產部部長參與風險評估及確認與驗證工作中藥提取車間主任參與風險評估及確認與驗證工作固體制劑車間主任參與風險評估及確認與驗證工作工程部設備主管參與風險評估及確認與驗證工作質量部QC主任參與風險評估及確認與驗證工作質量部QA人員參與風險評估及確認與驗證工作1.3 評估依據(jù)1.3.

3、1藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）及附錄（原料藥）；1.3.2基于風險評估的藥品生產（國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）發(fā)布）；1.3.3確認與驗證風險評估管理規(guī)程。2 工藝驗證風險評估方法2.1 工藝流程圖2.1.1 中藥材粉碎工藝流程圖中藥飲片D級潔凈區(qū)粉 碎過 篩粉 碎滅 菌凈 料 庫2.1.2 散劑生產工藝流程圖中藥細粉D級潔凈區(qū)稱量、配制總 混內包裝材料分 裝外包裝材料外包裝入 庫2.2 確認關鍵質量屬性（CQA）2.2.1 工藝驗證的目的，在于證明一個具體的工藝在以連續(xù)耐用的方式運轉時仍然是有效的，并且生產的物料滿足預定的規(guī)格和質量屬性。2.2.2 即使某一屬性與患者的安全性或產品

4、的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關系，但是基于對藥學的普遍認識，該屬性應被認為是關鍵質量屬性。2.2.3 關鍵質量屬性的判定 關鍵質量屬性的判定結果見下表所示。表2 關鍵質量屬性評估表序號工藝過程操作單元產品名稱質量屬性影響分析關鍵/非關鍵1制 水純化水制 備純化水電導率有一定的影響非關鍵2中藥飲片粉碎粉 碎細 粉粒度影響最終產品粒度關鍵/非關鍵3滅 菌中藥粉滅 菌中 藥滅菌粉性 狀產品失效關鍵4微生物限 度產品失效關鍵5粉 碎過 篩滅菌粉粉碎過篩細 粉粒 度影響產品質量關鍵6干膏粉碎過篩細 粉粒 度對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵7總 混固體制劑總混總混顆?；蛩幏垲w?；蛩幏劬鶆蚨犬a

5、品失效關鍵8分 裝散劑分裝分裝散劑裝量差異產品失效關鍵9外 觀對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵10外包裝外包裝成品包裝質量不影響產品的安全性或有效性非關鍵2.3 確認關鍵工藝參數(shù)2.3.1 在對“關鍵工藝參數(shù)”進行鑒別之前，有必要將整個工藝分解成不同的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過檢測每個工藝步驟的結果，分別評估每個關鍵參數(shù)對產品質量和收率的影響。2.3.2 關鍵工藝參數(shù)的確定關鍵工藝參數(shù)的判定遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術，它包括以下幾點：2.3.2.1 風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2.3.2.2 風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能

6、性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2.3.2.3 風險評價：風險評價是指根據(jù)預先確定的風險標準對已經識別并分析的風險進行評價，即通過評價風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等級。2.3.2.3.1 嚴重程度（S）：測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進行描述。嚴重程度分為5個等級，如下：表3 嚴重程度的5分制嚴重程度（S）描 述得分毀滅性此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有毀滅性影響。5嚴重此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有微

7、小影響。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量的影響可忽略。12.3.2.3.2 可能性程度（P）：測定風險產生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：表4 可能性程度的5分制可能性（P）描 述得 分經常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.3.2.3.4 風險指示值計算及風險評定2.3.2.3.4.1 風險指示值（RPN ）=嚴重性（S）×可能性(P)2.3.2.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表5 失效模式與影響分析矩陣風險水平行 動風險指示值高風險此為不

8、可接受風險。對于工藝參數(shù)而言，此為關鍵工藝參數(shù)，需要被著重關注，由此而產生的關鍵質量屬性（CQA）則需要進行擴大的取樣和監(jiān)測。風險指示值>9中等風險此風險要求采用控制措施，對于工藝參數(shù)而言，此為重要工藝參數(shù)，中等可能影響到產品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進行確認。9風險指示值5低風險此風險水平為可接受，對于工藝參數(shù)而言，此為非關鍵的工藝參數(shù)，僅需進行監(jiān)視即可。風險指示值5專心-專注-專業(yè)2.3.3 工藝參數(shù)（PP）關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析（FMEA）技術對附表中的工藝參數(shù)進行風險評估，確定關鍵工藝參數(shù)。具體結果見表6。表6 工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險控制表

9、編號工藝過程操作單元風險評估風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風險等級1粉碎中藥飲片粗碎粒度進料速度進料速度控制不當影響粉碎效果及電機的使用壽命236低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可接受2滅菌中藥滅菌1、滅菌物性狀；2、滅菌物微生物限度。滅菌溫度滅菌溫度不當或滅菌溫度波動大于預期滅菌效果不佳，產品失效4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受3滅菌蒸汽壓力滅菌時蒸汽壓力控制不當滅菌效果不佳，產品失效4312高Yes414可接受4滅菌時間滅菌時間控制不當滅菌效果不佳，產品失效4312高Yes414可接受5粉碎過篩

10、粉碎過篩1、細粉性狀；2、細粉粒度。粉碎機篩網(wǎng)目數(shù)粉碎機篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當細粉粒度存在差異224低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可接受6過篩篩網(wǎng)目數(shù)過篩篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當細粉粒度存在差異339中Yes313可接受7總混總混總混顆?；蛩幏劬鶆蚨瓤偦煅b量總混時裝量控制不當混合不均勻4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受8總混時間總混時間控制不當混合不均勻4312高Yes414可接受9分裝散劑分裝1、分裝散劑外觀；2、裝量差異。分裝速度分裝速度控制不當裝量存在差異4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受10熱合溫度熱合溫度不當熱封時熔化或密封性差4416高Yes

11、414可接受11外包裝外包裝包裝質量包裝復核復核不到位“三期”等打印內容與指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受12有效隔離有多品種包裝時未采取有效隔離措施發(fā)生混淆事故4312高Yes414可接受2.4 確定關鍵工藝步驟2.4.1 通過風險評估確定關鍵工藝步驟，因為，并不是所有工藝步驟都需要驗證，要將驗證的重點放在關鍵工藝步驟上。2.4.2 關鍵步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長儲存期的步驟等。2.4.3 關鍵工藝步驟的確定關鍵工藝步驟風險評估所用的方法遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術，它包括以下幾點

12、：2.4.3.1 風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2.4.3.2 風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2.4.3.3 風險評價：風險評價是指根據(jù)預先確定的風險標準對已經識別并分析的風險進行評價，即通過評價風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等級。2.4.3.3.1 嚴重程度（S）：測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進行描述。嚴重程度分為5個等級，如下：表7 嚴重程度的5分制嚴重程度（S）描 述得分毀滅性此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有毀滅性影響。5嚴重此風險對工藝安全及其重復性或

13、者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有微小影響。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量的影響可忽略。12.4.3.3.2 可能性程度（P）：測定風險產生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：表8 可能性程度的5分制可能性（P）描 述得 分經常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.4.3.3.4 風險指示值計算及風險評定2.4.3.3.4.1 風險指示值（RPN ）=嚴重性（S）&

14、#215;可能性(P)2.4.3.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表9 失效模式與影響分析矩陣風險水平行 動風險指示值高風險此為不可接受風險。對于工藝步驟而言，此為關鍵工藝步驟，工藝驗證的重點。風險指示值>9中等風險此風險要求采用控制措施，對于工藝步驟而言，此為重要工藝步驟，中等可能影響到產品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進行確認。9風險指示值5低風險此風險水平為可接受，對于工藝步驟而言，此為非關鍵的工藝步驟，僅需進行監(jiān)視即可。風險指示值42.4.4 工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析（FMEA）技術對附表中的工藝步驟進行風險評估，確定關鍵工藝步驟及驗證范圍。

15、具體結果見表10。2.5 結論 通過風險評估，關鍵工藝參數(shù)和關鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗證中證明工藝操作的重現(xiàn)性，關鍵工藝參數(shù)需要被監(jiān)測及控制，確保生產產品的質量。對于多年生產的產品，且工藝沒有變更，產品驗證前，通過工藝回顧分析很容易找到存在的風險和風險源，采取措施后即能消除風險或使風險降低到可接受的程度，在這種情況下，產品驗證前的風險評估可采用只列出存在風險，采用的措施，措施實施的效果以及結論。表10 工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制表編號工 藝過 程操作單元風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平工藝關鍵/非關鍵控制措施SPRPN剩余風險等級1粉 碎中藥飲片粉碎進料速度等工藝參數(shù)控制不當影響粉碎效果及電機壽命236低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可接受2滅 菌中藥粉滅 菌滅菌溫度、蒸汽壓力、滅菌時間等關鍵工藝參數(shù)控制不當可致滅菌物性狀、微生物限度等關鍵質量屬性與質量要求不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受3粉 碎過 篩粉 碎過 篩振蕩篩篩目等關鍵工藝參數(shù)控制不當可致細粉粒度等關鍵質量屬性與質量要求不符4312高Yes1、增加自控。