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1、人類淋巴母細胞基因表達的遺傳分析 作者:李冬果 華琳 劉紅 鄭衛(wèi)英 張金旺【摘要】 從CEPH家族14個家系中選擇4個家系50個個體的淋巴母細胞基因表達譜數(shù)據(jù)及SNP基因型數(shù)據(jù)進行分析,結(jié)果顯示同家系的差異表達基因少,而不同家系的差異表達基因多。同家系中同胞對與非同胞對的方差比范圍約為0.0010.967,從20個SNPs中篩選出5個某一基因型明顯高于其他基因型的SNP。 【關(guān)鍵詞】 基因表達; 遺傳; 家系; SNP在個體差異問題上,研究者面臨的問題是遺傳與環(huán)境在個體差異形成過程中的作用。很多研究者都提出了不同的理論解釋造成個體差異的遺傳和環(huán)境基因。20世紀90年代初,美國賓夕法尼亞大學(xué)的M
2、cClearn1借鑒統(tǒng)計遺傳學(xué)中有關(guān)遺傳變異與環(huán)境變異因素對生物性狀的影響模型理論提出了描述遺傳與環(huán)境對個體差異影響作用的差異模型,用以揭示遺傳和環(huán)境對個體差異形成所產(chǎn)生的影響。 事實上,許多基因的表達水平均顯示出物種的自然變異,從酵母到人類。人類基因組導(dǎo)致了個體間的遺傳變異,同時也使得基因表達水平分析有了可行性。微陣列實驗可以同時測量成千上萬個基因轉(zhuǎn)錄后生成的mRNA水平,mRNA水平高低表明其對應(yīng)基因的表達水平。鑒別差異表達基因在生物學(xué)上具有重要意義,同時又是基因表達模式的分類及局部生物過程基因網(wǎng)絡(luò)的推斷等復(fù)雜分析的前提和基礎(chǔ)。高密度的DNA微陣列(microarray),由于荷載了成千上
3、萬個DNA片段,可一次同時檢測數(shù)以千計的基因表達水平2?;诖嗽?,我們對全基因組的基因表達水平進行分析。采用淋巴母細胞的cDNA微陣列數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)差異表達基因,差異表達基因分別用SPSS11.5軟件和SAM軟件()進行分析。2 / 101 方差比及差異表達基因1.1 4個不同家系的方差比 我們選擇Centre dEtude du Polymorphisme Humain(CEPH)家族淋巴母細胞基因表達譜數(shù)據(jù)3,4,從14個家系中選擇4個家系:1333家系(12個個體),1340家系(11個個體),1341家系(14個個體),1345(13個個體)家
4、系中的30個基因(),方差比(F值)范圍0.1384.731,中位數(shù)為1.849。其中組內(nèi)均方的范圍0.020.7。方差比最高的為EIF3S7和RPL18,均為4.731,最高方差比是最低方差比的34.3倍。1.2 同家系的方差比 我們選擇Centre dEtude du Polymorphisme Humain(CEPH)家族淋巴母細胞基因表達譜數(shù)據(jù),從14個家系中選擇4個家系1333(12個個體),1340(11個個體),1341(14個個體),1345(13個個體)家系中的30個基因,其中1333家系中同胞對與非同胞對的方差比為0.0020
5、.717,1340家系中同胞對與非同胞對的方差比為0.0010.846,1341家系同胞對與非同胞對的方差比為0.0040.934,1345家系同胞對與非同胞對的方差比為0.0010.967。此項結(jié)果說明同胞對的變異要小于非同胞對的變異。1.3 同家系的差異表達基因 我們?nèi)赃x擇CEPH家族淋巴母細胞基因表達譜數(shù)據(jù),在14個家系中,僅選擇1333家系的30個基因,通過隨機重排檢驗600次,?。ū硎舅x取的差值,可用其計算假發(fā)現(xiàn)率)5不同水平,得到差異表達基因如下: 0.010.19,有15個差異表達基因 0.20,無差異表達基因1.4 不同家系的差異表達基因 我們從14個家系中選擇兩個家系133
6、3家系和1340家系的同胞兄弟的30個基因,所得結(jié)果如下: 0.010.3,有27個差異表達基因。 這個結(jié)果說明不同家系的差異表達基因比同家系的差異表達基因多。2 基于SNP的相關(guān)分析 SNP是一種可遺傳的變異,是指基因組內(nèi)特定核苷酸位置上存在兩種不同的堿基,SNP通常是一種二等位基因,在人類基因組中廣泛存在6。它被普遍認為是繼第一代限制性片段長度多態(tài)性標記、第二代微衛(wèi)星標記之后的第三代基因遺傳標記,可用于連鎖分析來進行遺傳病的單倍型診斷和未知致病基因的定位。SNP被認為是一種能夠穩(wěn)定遺傳的早期突變,研究者可以通過對SNP的相關(guān)分析和高密度的SNP圖譜來定位一系列復(fù)雜疾病的相關(guān)基因。 本研究基
7、于SNP的相關(guān)分析是研究家系資料中特定等位基因的頻率。我們從14個家系中選擇1333家系(14個個體),1340家系(13個個體),1341家系(14個個體),1345家系(13個個體)的20個SNPs進行分析,得到的結(jié)果見表1。 圖1 同家系的SAM plot圖(略)圖2 同家系的SAM plot圖(略)圖3 5個基因型明顯不同的SNP(略)從表1中可以看到rs2132594的2/2基因型明顯高于其他基因型;rs1037800的3/3基因型明顯高于其他基因型;rs2057008的2/2基因型明顯高于其他基因型;rs1075793的1/1基因型明顯高于其他基因型;rs2004576的1/1基因
8、型明顯高于其他基因型。初步顯示了SNP在遺傳學(xué)中應(yīng)用的潛力,見圖3。表1 SNP基因型頻率(1,2,3,4分別表示4個核苷酸)(略)3 討論 在人類基因定位中,傳統(tǒng)的家系分析方法起著重要作用,但也存在明顯的不足。通過家系分析很難作基因定位,而SNP作為第三代基因遺傳標記構(gòu)成了不同個體與群體的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。基因研究中1個SNP的等位基因出現(xiàn)頻率達5以上有意義,人類DNA編碼區(qū)僅占5,雖然這些并非位于被轉(zhuǎn)錄或控制基因轉(zhuǎn)錄及翻譯成分內(nèi)用于基因研究的標志與基因表達沒有直接關(guān)系,但它們可能與被稱為“連鎖不平衡”的重要基因一起被遺傳7。我們的研究結(jié)合了Microarray表達數(shù)據(jù)及SNP基因型數(shù)據(jù),通過選擇
9、家系及少量的基因分析,可以看出不同家系的差異表達基因要多于同家系的差異表達基因,而同家系中同胞對的變異要小于非同胞對的變異。通過SNP的基因型頻率分析,有5個SNP的某一基因型明顯高于其他基因型。根據(jù)群體遺傳學(xué)理論,在生物長期進化過程中,許多因子,如選擇、遷移、基因突變和遺傳漂變等,均會導(dǎo)致不同位點間的等位基因連鎖不平衡產(chǎn)生。所以進一步還應(yīng)作相應(yīng)的連鎖分析?!緟⒖嘉墨I】 1 宋尚桂,孫金玲.差異模型及其在個體差異研究中的應(yīng)用.中國特殊教育,2005,1:8488.2 陸巍,等.基于非參數(shù)方法的腫瘤基因表達數(shù)據(jù)挖掘.上海大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2003,12:543548.3 Michael Morley,etc.Genetic analysis of genomewide variation in human gene expression,Nature,vol430,743747.4 Vivian G.cheung,etc.Natural variation in human gene expression assessed in lymphoblastoid cells,Nature genet
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