化藥原料藥CTD32S

1、附件 2化學(xué)仿制原料藥 CTD 格式申報(bào)資料撰寫要求一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2 雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3

2、分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5 對(duì)照品3.2.S.6 包裝材料和容器3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號(hào)以及其他 名稱（包括國外藥典收載的名稱） ，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。3.2.5.1.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、 分子式、 分子量， 如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象 應(yīng)特別說明，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一

3、致。3.2.5.1.3 理化性質(zhì)提供文獻(xiàn)（一般來源于藥典和默克索引等） 收載的原料藥的物理和化 學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀 （如外觀、顏色、物理狀態(tài) ）；熔點(diǎn)或沸 點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn) 的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物） ，粒度等。列表提供與已上市產(chǎn)品或藥典收載標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行理化性質(zhì)比較研究的資料。3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的 地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的

4、原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起 始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，并明確 反應(yīng)副產(chǎn)物和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。（2）工藝描述：以目前生產(chǎn)的最最大批量為例，按工藝流程來詳細(xì)描述各步工藝操作。列明各反應(yīng)的設(shè)備、物料的投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）、反應(yīng)進(jìn)程控制方法與指標(biāo)、后處理方式、分 離純化的詳細(xì)過程、各中間體的重量與收率，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工 藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信 息，如型號(hào)、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、卜產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步 驟等，并說明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹

5、配性。 如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所 用主要生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)線的不一致，應(yīng)提供相應(yīng)的放大研究與驗(yàn)證的 試驗(yàn)依據(jù)，以證明在實(shí)際生產(chǎn)線上能采用工藝驗(yàn)證報(bào)告或空白的批生產(chǎn)記 錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的原料藥。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍，如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出 了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗(yàn)證的依據(jù)。3.2.S.2.3物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物 料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。 示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包 括項(xiàng)目、檢測(cè)方法

6、和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于外購的起始原料，如離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以內(nèi)，為避免對(duì)原 料藥的質(zhì)量引入不可控因素，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供 其制備工藝資料，并對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制，明確可能對(duì)后續(xù)反應(yīng) 影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì) （如，無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)溶 劑等），在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)模ū匾獣r(shí)經(jīng)規(guī)范驗(yàn)證的）分析方法進(jìn)行控 制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。 應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報(bào)告，詳細(xì)提供原料 藥廠制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的

7、控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參 數(shù)控制范圍。提供詳細(xì)的研究、確定過程及依據(jù)。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 包括項(xiàng)目、方法和限度，說明 標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)，對(duì)重要中間體的關(guān)鍵質(zhì)控方法，應(yīng)提供必要的方法學(xué)驗(yàn) 證資料。若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的方法和標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無菌原料藥應(yīng)提供無菌工藝步驟的規(guī)范的工藝驗(yàn)證報(bào)告，該驗(yàn)證應(yīng) 在本品的實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行。對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿，但 應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。|空白的批生產(chǎn) 記錄樣稿應(yīng)是針對(duì)本品的實(shí)際生產(chǎn)線按照申報(bào)的工藝進(jìn)行的操

8、作規(guī)程。 驗(yàn) 證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例 如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及圖譜，說明在開發(fā)階段對(duì)哪些工藝 步驟以何質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了工藝條件的優(yōu)選與放大研究，以充分證明各步工 藝均有充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，保證現(xiàn)有的研究與生產(chǎn)的規(guī)模、物料控制、 操作流程及主要設(shè)備均已基本與大生產(chǎn)一致，|已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的 質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性， 進(jìn)而證明該申報(bào)工藝的合理性與 大生產(chǎn)的可行性。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研

9、究結(jié)論），以充 分證明關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化） 及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。 可列表表述，示例如下：工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化匯總表小試中試生產(chǎn)批量工藝路線是否變化關(guān)鍵工藝參數(shù)主要設(shè)備提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下:工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日 期試制地占八、試制目的/ 樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注：1說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究;2說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。3.2.S.3.特

10、性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能 含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品純度、批號(hào)，明確精制方法（一般情況下樣品的 精制方法應(yīng)與工藝路線一致，若有額外精制應(yīng)明確，考慮到結(jié)構(gòu)確證樣品 應(yīng)與實(shí)際產(chǎn)品一致，不鼓勵(lì)采用額外精制），如用到對(duì)照品，應(yīng)說明對(duì)照品來源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。 具體要求參見化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）； 熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液

11、pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)， 將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。說明晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的 晶型一致性。如選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。3.2.S.3.2雜質(zhì)譜分析結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、 降解產(chǎn)物等，對(duì)可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究，包括有機(jī)雜質(zhì)， 無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的， 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，貯藏、使用過程降解產(chǎn)生的，或者其他途徑引 入的，如，水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑 和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)

12、（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)）， 說明雜質(zhì)的去向，如何控制。應(yīng)提供對(duì)本品的降解途徑與降解產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)研究的詳細(xì)的試驗(yàn)資 料和充分的文獻(xiàn)資料，明確本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。結(jié)合起始原料和本品的制備工藝,詳細(xì)提供對(duì)原料藥可能存在的基|因 毒性雜質(zhì)所進(jìn)行的分析、研究和控制的資料,并根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則的 要求，制定合理的控制策略,|必要時(shí)訂入本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。雜質(zhì)譜分析結(jié)果可列表如下:雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源性質(zhì)雜質(zhì)去向及控制提供已知雜質(zhì)相關(guān)資料：若為法定雜質(zhì)（如，藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購 買的證明資料，明確批號(hào)、純度等信息。若為自制，應(yīng)提供相應(yīng)的制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標(biāo)定資料。3.2

13、.S.4原料藥的質(zhì)量控制應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研 發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于 現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國藥典的要求。3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不 同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。并與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)（如, CP、BP、USP、EP 等） 進(jìn)行比較。檢杳項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度BPUSP等外觀溶液的顏色與 澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.2.S42分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。并對(duì)其他藥典收載的主要項(xiàng) 目（如

14、，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量）的方法列表進(jìn)行比較，示例如下：有關(guān)物質(zhì)比較:申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)BPUSPEP等方法液相條件限度通過對(duì)不同方法的比較說明主要項(xiàng)目方法（有關(guān)物質(zhì)等）的選擇依據(jù)3.2.S 4.3分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國 藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提 供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果專屬性分離度不得小于2.0,主峰的純度因子應(yīng)大

15、于980線性和范圍定量限準(zhǔn)確度各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98.0%102.0%之間，9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)不大于2.0%。精密度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。溶液穩(wěn)定性耐用性主峰的拖尾因子不得大于2.0， 主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分 離；各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6） 的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗(yàn)證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國與ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國現(xiàn)行版藥 典、原研廠同品種質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。 說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選

16、擇以及限度確定的依據(jù)。提供和已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥（或相應(yīng)的制劑）進(jìn)行的質(zhì)量對(duì) 比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的。示例如下項(xiàng)目樣品上市產(chǎn)品（批號(hào)）自制品批號(hào)批號(hào)批號(hào)性外觀狀溶解度熔點(diǎn)檢酸堿度有關(guān)物質(zhì)查重金屬熾灼殘?jiān)颗c上市產(chǎn)品雜質(zhì)比較研究的結(jié)果示例如下:逬品雜質(zhì)（含量）上市產(chǎn)品（批號(hào)）自制品批號(hào)批號(hào)批號(hào)已知雜質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)B雜質(zhì)C其他單個(gè)雜質(zhì)總雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對(duì) 這些雜質(zhì)進(jìn)行進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品。3.2.S.5對(duì)照品藥品研制過

17、程中如果使用了法定對(duì)照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號(hào)。藥品研制過程中如果使用了自制對(duì)照品， 應(yīng)提供詳細(xì)的制備方法、結(jié) 構(gòu)研究、含量和純度標(biāo)定過程。3.2.S.6包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件:項(xiàng)目包裝容器包材類型包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度 聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、 考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié) 果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁?以上資料，具體可參見制劑項(xiàng)下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究