蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的原因及治療新進(jìn)展PPT課件

1、文檔之家-http:/ 范議方文檔之家-http:/ 蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是臨床上較為常見的腦卒中類型。 腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）是SAH后一個(gè)危險(xiǎn)的病理生理狀態(tài)，此時(shí)腦血管收縮，受累動(dòng)脈的腦供血區(qū)域血流減少。腦血管痙攣往往提示預(yù)后不好，也是動(dòng)脈瘤破裂的病人死亡及致殘的主要原因。 文檔之家-http:/ 人們已對(duì)CVS做了大量的實(shí)驗(yàn)研究，但仍未找到令人滿意的治療方法。CVS仍是一個(gè)亟待解決的重要的臨床問題。 針對(duì)CVS的發(fā)病機(jī)制，人們提出了一些假說。文檔之家-http:/ 通過多項(xiàng)研究，人們推測(cè)可能引起CVS

2、的復(fù)合物包括兩部分： 1、在SAH的血液中發(fā)現(xiàn)的復(fù)合物或其代謝產(chǎn)物，例如血紅蛋白（hemoglobin,Hb）、膽紅素氧化產(chǎn)物（bilirubin oxidation products，BOXes）； 2、因血管周圍血液刺激而產(chǎn)生的復(fù)合物，例如內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）。 文檔之家-http:/ NO是強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，其含量減少或失去擴(kuò)張效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血管收縮。 1、NO對(duì)Hb有較高的親和力，在蛛網(wǎng)膜下腔出血中被釋放的Hb會(huì)作為清除劑而降低NO水平； 2、SAH時(shí)NO生成可能減少，NO合酶： 內(nèi)皮型NOS(eNOS)、神經(jīng)元型NO

3、S（nNOS） 活性下調(diào)或受抑制； 誘導(dǎo)型NOS（iNOS）過度激活； 自由基生成增加及氧化應(yīng)激反應(yīng)引起平滑肌細(xì)胞受損導(dǎo)致血管收縮。文檔之家-http:/ ET-1由兩個(gè)受體亞型介導(dǎo)，即ETA受體、ETB受體； 其中ETB受體又分為ETB1受體和ETB2受體。 ETA受體 ETB2受體 血管收縮及細(xì)胞增殖 ETB1受體 一氧化氮和前列環(huán)素 血管舒張 內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞文檔之家-http:/ ET-1作用于ETA受體的作用是血管收縮，而對(duì)ETB受體的總體作用則是血管舒張。 有研究表明，SAH病人的血漿及CSF中ET-1的水平增高，并伴有腦血管痙攣的持續(xù)狀態(tài)。此外，腦血管痙攣消失時(shí)，ET-1減少。

4、還有許多證據(jù)表明，SAH時(shí)ET-1對(duì)腦血管的敏感性增加。使用ET-1拮抗劑或ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以預(yù)防血管痙攣。文檔之家-http:/ 平衡： NONO ET-1ET-1 NO與ET-1可相互影響，ET-1水平增加可能導(dǎo)致NO利用率下降而引起血管收縮。文檔之家-http:/ 血紅素 膽綠素 膽紅素 BOXes 血管收縮 血管受損 氧化平滑肌細(xì)胞文檔之家-http:/ 有報(bào)道，BOXes參與了SAH后腦血管痙攣的發(fā)生，并可以在病人的腦脊液中找到這些物質(zhì)。 有研究表明，BOXes是腦血管痙攣發(fā)生后的增強(qiáng)因子，而非啟動(dòng)因子。 文檔之家-http:/ 神經(jīng)病學(xué)專家克拉克（ Joseph Clark）博士

5、在其一篇文章中說，首次中風(fēng)出血產(chǎn)生的毒素造成了血管痙攣。正常情況下，包裹在腦周圍的腦脊液通過血腦屏障排出廢物吸收營養(yǎng)，發(fā)生出血性中風(fēng)之后，腦部出血排出的毒素產(chǎn)生一些特殊的分子，后者使血管收縮。文檔之家-http:/ 除了上述的一些復(fù)合物外，有報(bào)道SAH后CVS患者腦脊液中循環(huán)免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子及粘附分子等增高。因此，人們推測(cè)炎癥反應(yīng)也在CVS的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。 粘附分子水平增高可以使白細(xì)胞聚集于血管內(nèi)皮。 白細(xì)胞可促進(jìn)自由基形成引發(fā)內(nèi)皮功能障礙及鈣內(nèi)流。 白細(xì)胞可以產(chǎn)生包括白細(xì)胞三烯及ET-1的強(qiáng)血管活性物質(zhì)。 白細(xì)胞還可能通過消耗NO而引起血管痙攣。 文檔之家-http:/ 有研

6、究采用單克隆抗體阻斷白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用，阻止血管壁炎性反應(yīng)發(fā)生以及CVS。 蛛網(wǎng)膜下腔注入炎性物質(zhì)可誘發(fā)動(dòng)物中重度CVS，應(yīng)用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的抗炎藥可降低CVS的發(fā)生率。文檔之家-http:/ 盡管對(duì)SAH后CVS進(jìn)行了大量的研究，但是其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，這在一定程度上阻礙了合理有效治療。 基于目前的研究狀況，其治療可歸納為以下幾點(diǎn)：文檔之家-http:/ 一、預(yù)防再出血 二、腦池內(nèi)溶栓 三、抑制平滑肌收縮 四、提高NO生物利用率 五、內(nèi)皮素-1拮抗劑 六、針對(duì)BOXes的治療 七、抗炎療法 八、他汀類藥物 九、已發(fā)血管痙攣的治療文檔之家-http:/ 早期救治！ 再次出血的死

7、亡率約是首次出血的2倍！ 早期治療不僅能夠預(yù)防再出血，還能夠預(yù)防CVS的發(fā)生。 提倡：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤在初次破裂后24-48h內(nèi)就應(yīng)及時(shí)救治。文檔之家-http:/ 具體措施： 1、絕對(duì)臥床3-4W，保持安靜，保持大便通暢，對(duì)煩躁、頭痛的病人要給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。 2、藥物誘導(dǎo)低血壓。 3、手術(shù)：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)，彈簧圈栓塞術(shù)等。文檔之家-http:/ 腦池內(nèi)血塊是否可引起CVS尚無定論，已有報(bào)道通過減少凝血塊預(yù)防血管痙攣。 方法：手術(shù)直接清除凝血塊或在術(shù)前向蛛網(wǎng)膜下池中注入溶栓劑如重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA)進(jìn)行腦池內(nèi)溶栓治療。 早在1995年，就有人研究了術(shù)中動(dòng)脈瘤夾閉后基底池注入r

8、t-PA的作用。發(fā)現(xiàn)使用rt-PA后許多病人血管痙攣的程度減輕，但只有在大凝血塊的病人中CVS才有明顯的改善。隨后又有薈萃分析得出溶栓療法有益于預(yù)防CVS的結(jié)論。 但是并沒有研究接受溶栓治療病人的轉(zhuǎn)歸如何。文檔之家-http:/ 1、鈣通道阻滯劑 臨床研究表明，在動(dòng)脈瘤破裂后21天內(nèi)給予鈣通道阻滯劑尼莫地平可以改善病人預(yù)后。早期曾認(rèn)為尼莫地平可能會(huì)預(yù)防血管痙攣，但并不能降低血管痙攣的發(fā)生率，人們認(rèn)為尼莫地平的作用主要在于改善微循環(huán)和神經(jīng)保護(hù)作用。 另外一種鈣通道阻滯劑尼卡地平可以降低癥狀性及血管造影證實(shí)的腦血管痙攣的發(fā)生率，但并不能改善預(yù)后。另外，初步研究表明，腦室內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)注射尼卡地平可預(yù)防

9、CVS發(fā)生，但尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。文檔之家-http:/ 尼莫地平的預(yù)防痙攣的作用是肯定的，但在治療已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的血管痙攣的作用仍然不盡如人意。 盡管鈣通道阻滯劑對(duì)預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生可能有用，但也不積極提倡，另外，這些藥物往往同時(shí)可引起血壓下降，因此建議在有效循環(huán)血量充足的前提下使用，宜微量泵輸入并密切監(jiān)測(cè)血壓變化，最好能保證血壓偏高狀態(tài)。文檔之家-http:/ 2、鎂劑 許多學(xué)者研究了鎂劑在SAH中的作用，結(jié)果并不一致。 有研究發(fā)現(xiàn)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中應(yīng)用鎂劑并不能預(yù)防血管痙攣。 而一些學(xué)者在作了類似的研究后發(fā)現(xiàn)鎂劑治療雖沒有降低血管痙攣的發(fā)生率，但可以改善預(yù)后。 另有研究觀察到，靜脈內(nèi)給予硫

10、酸鎂治療的病人其遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率降低34%，并且3個(gè)月內(nèi)的不良預(yù)后發(fā)生率降低23%。 目前尚未發(fā)現(xiàn)鎂劑治療的不良反應(yīng)。文檔之家-http:/ 3、Rho激酶抑制劑 Rho激酶是Rho的主要作用底物, 主要作用是使肌球蛋白輕鏈磷酸酶失活,從而導(dǎo)致血管痙攣。 有研究指出，Rho激酶抑制劑法舒地爾可能會(huì)降低血管造影及CT確診的血管痙攣以及癥狀性血管痙攣的發(fā)生率并改善預(yù)后。文檔之家-http:/ 在靈長(zhǎng)類的初步實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，注入硝普鈉后釋放生成的NO可預(yù)防腦血管痙攣而不會(huì)引起低血壓。目前硝普鈉的一期臨床試驗(yàn)研究即將完成，正在計(jì)劃下一步的臨床試驗(yàn)。 最新一篇報(bào)道指出，對(duì)已發(fā)腦血管痙攣的病人行腦室

11、內(nèi)硝普鈉注射，可改善患者預(yù)后。文檔之家-http:/ 促紅細(xì)胞生成素（EPO）也在研究當(dāng)中，其除了有神經(jīng)保護(hù)作用外，EPO可能通過增強(qiáng)eNOS的磷酸化，增加NO生成而在預(yù)防血管痙攣中發(fā)揮重要作用。文檔之家-http:/ 克拉生坦 一種選擇性ETA受體拮抗劑，抑制CVS的機(jī)制可能是其競(jìng)爭(zhēng)性拮抗了ET-1對(duì)ETA受體的激動(dòng)作用。 一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明克拉生坦可降低嚴(yán)重血管痙攣的發(fā)生率，遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害及CT可見的新發(fā)梗死形成。 但是研究顯示死亡率并未降低。文檔之家-http:/ 治療措施包括在血管痙攣出現(xiàn)前預(yù)防膽紅素形成，滅活膽紅素、BOXes，清除血塊。 血紅素加氧酶抑制劑

12、可能會(huì)減少膽紅素及BOXes的形成，但這尚未被證實(shí)。 替拉扎特可抑制氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化，使痙攣的血管舒張，改善痙攣引起的神經(jīng)癥狀和降低死亡率，據(jù)報(bào)告用6mg/kg/d的劑量可使血管痙攣程度從18%降至10%。但也有報(bào)道指出其對(duì)SAH無效，但一些特異的新型抗氧化劑可能會(huì)減輕CVS中BOXes的作用。文檔之家-http:/ 非甾體類抗炎藥、環(huán)孢素A、甲強(qiáng)龍及其它的抗炎藥。 但目前為止CVS的一般性治療中沒有抗炎療法。也許抗炎治療有一定的作用，但SAH后CVS是否會(huì)伴發(fā)炎癥反應(yīng)還尚未明確。文檔之家-http:/ 這類藥物通過下調(diào)炎癥反應(yīng)、上調(diào)eNOS的表達(dá)來預(yù)防CVS。 可降低CVS的發(fā)生率，

13、縮短嚴(yán)重血管痙攣的持續(xù)時(shí)間及降低SAH的死亡率。 在一項(xiàng)研究中，動(dòng)脈瘤性SAH的病人應(yīng)用普伐他汀后，CVS得到改善并且與血管痙攣有關(guān)的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害的發(fā)生率有所降低。還發(fā)現(xiàn)他汀類是唯一一類可以改善出院病人預(yù)后的藥物。 另有研究表明，對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH病人，每天給予80mg辛伐他汀，發(fā)現(xiàn)可以降低依影像學(xué)確診的血管痙攣和遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害的發(fā)生率。文檔之家-http:/ 包括藥物、手術(shù)等多種措施。 1、傳統(tǒng)的3-H療法，包括升壓、擴(kuò)容和血液稀釋治療。應(yīng)用升壓及擴(kuò)容的藥物仍然是可以迅速逆轉(zhuǎn)CVS相關(guān)性神經(jīng)功能損害的最有效的方法，有報(bào)道稱有效率為70%。 CVS患者由于腦血管失去自動(dòng)調(diào)節(jié)

14、能力，致使腦血流只能被動(dòng)地對(duì)全身血壓及心搏出量起反應(yīng)，因此升壓擴(kuò)容稀釋療法是治療CVS的有效療法，它通過下列作用達(dá)到增加腦血流的目的： 升高血壓，增高腦灌注壓。 增加心臟搏出量。 降低血粘度及紅細(xì)胞、血小板聚集力。 增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力和改善側(cè)枝微循環(huán)。文檔之家-http:/ 升壓擴(kuò)容稀釋療法的具體要求為用多巴胺使平均動(dòng)脈壓比治療前升高40-60mmHg或使收縮壓維持在140-165mmHg。應(yīng)用血漿、白蛋白、生理鹽水等來擴(kuò)容和稀釋血流，使血細(xì)胞比容減低至30%3%。升壓擴(kuò)容稀釋治療時(shí)間至少維持48-72h。 升壓擴(kuò)容稀釋療法雖有效，但必須注意可出現(xiàn)下列不良反應(yīng)和危險(xiǎn)性： 加重腦水腫、增高顱內(nèi)

15、壓。 引起出血性腦梗死、腦出血及誘發(fā)動(dòng)脈瘤再破裂。 因心臟超負(fù)荷，可引起肺水腫及心功能衰竭。 可引起血胸、心律失常、水電解質(zhì)紊亂，如低鈉血癥 等。 有人指出，對(duì)于顱底腦膜瘤術(shù)后出現(xiàn)的腦血管痙攣，3H療法最為有效。文檔之家-http:/ 2、腰穿置換腦脊液 對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的血管痙攣，如病情允許，應(yīng)積極行腰穿置換腦脊液，1-2次/日，根據(jù)情況可緩慢釋放40-80ml血性腦脊液，同時(shí)可酌情注入10-15ml無菌生理鹽水或適量抗生素及地塞米松，利于減輕癥狀，減少發(fā)生腦積水的可能性。文檔之家-http:/ 3、隨著介入技術(shù)的優(yōu)化，血管內(nèi)治療也在普及。這包括顱內(nèi)大動(dòng)脈痙攣處的腔內(nèi)球囊血管成形術(shù)及向

16、動(dòng)脈內(nèi)注射諸如罌粟堿或維拉帕米等的血管活性物質(zhì)。 血管內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù) 此法適應(yīng)癥為：CVS經(jīng)升壓擴(kuò)容稀釋療法及各種藥物治療均無效的病人，并只能用于動(dòng)脈瘤經(jīng)過手術(shù)處理之后發(fā)生的CVS。 有報(bào)道說對(duì)SAH后發(fā)生CVS病人進(jìn)行血管內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)取得了較好效果，60%-70%的病人癥狀顯著改善，無血管痙攣再發(fā)現(xiàn)象，CVS出現(xiàn)癥狀24h內(nèi)進(jìn)行擴(kuò)張者，其療效比超過24h者好，病情嚴(yán)重，臨床屬于-級(jí)（Hunt和Hess分級(jí)）的病人，療效較差。文檔之家-http:/ 國外的介入治療方法稱為球囊血管成形術(shù)。 對(duì)于局限性的血管痙攣，使用球囊擴(kuò)張，并可在動(dòng)脈內(nèi)加用罌粟堿，它可通過特異性Ca2+外移，抑制磷酸二脂酶活性，增加cAMP含量解除平滑肌痙攣，擴(kuò)張血管，但容易造成血管內(nèi)膜損傷，有加重腦水腫及引起出血的危險(xiǎn)，因此用藥要慎重。 廣泛性的血管痙攣不適用此法