無菌生產(chǎn)控制講義

1、無菌制劑 無菌藥品 是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。無菌藥品需要對可能引起微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染進行嚴(yán)格控制，無菌工藝的本質(zhì)就是減少或者消除這些潛在污染源。無菌藥品的生產(chǎn)工藝分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝，二者之間存在本質(zhì)區(qū)別。我公司的無菌產(chǎn)品是屬于無菌生產(chǎn)工藝。藥品質(zhì)量源于設(shè)計，但實現(xiàn)于制造過程，因此生產(chǎn)管理是保證藥品質(zhì)量形成的關(guān)鍵過程。法規(guī)要求 2010版無菌藥品附錄第四十六條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。第五十一條 當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進行時，應(yīng)

2、當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當(dāng)減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒服性。第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器和設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。產(chǎn)品生產(chǎn)實現(xiàn)要素1. 物料物料的供應(yīng)所有物料供應(yīng)商的確定及變更均應(yīng)進行質(zhì)量評估，

3、并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。對關(guān)鍵物料進行供應(yīng)商確認(rèn)時，應(yīng)重點評估供應(yīng)/生產(chǎn)商的無菌保證體系，考察其生產(chǎn)過程對微生物污染、細菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險的控制措施。物料的驗收、貯存、發(fā)放物料驗收時，應(yīng)特別關(guān)注包裝容器的完整性。由于生產(chǎn)安排或設(shè)備故障等原因，未使用完的領(lǐng)用物料需作退庫處理時，應(yīng)恢復(fù)原包裝形態(tài)，并由質(zhì)量管理部門評估剩余物料質(zhì)量是否受到影響，如污染風(fēng)險、貯藏條件等，并建立相關(guān)SOP。物料的取樣檢驗物料的傳遞物料的傳遞方式應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，證明可以有效去除物料內(nèi)包裝表面的微生物或顆粒。傳遞方式不應(yīng)對物料本身產(chǎn)生不良影響。當(dāng)采用雙扉滅菌設(shè)備傳遞時，應(yīng)有聯(lián)鎖控制和報警系統(tǒng)，以防止兩側(cè)

4、的門同時打開，并保證無菌區(qū)一側(cè)的門只有在滅菌程序完成后才可以打開。2. 廠房設(shè)施廠房設(shè)施的布局必須進行整體設(shè)計，在滿足生產(chǎn)、設(shè)備和工藝布局要求下，同時考慮房間特定功能，設(shè)計合適的氣流方向、最佳的人流、物流方向，以便于生產(chǎn)操作、清潔和維護。高風(fēng)險區(qū)的嵌入式設(shè)計針對無菌產(chǎn)品，設(shè)計時應(yīng)考慮如下方面，高風(fēng)險操作區(qū)應(yīng)采取嵌入式的設(shè)計，在其外部設(shè)置保護區(qū)域，使外界對無菌環(huán)境的影響降到最低。氣鎖設(shè)計人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)。氣鎖主要功能，一是控制氣流組織，有效阻止空氣污染，二是保持兩個區(qū)域間壓差，避免低壓報警，三是可以充當(dāng)更衣間，四是可以阻止特殊工藝污染物的侵入或外泄。氣鎖是兩個不同潔凈區(qū)間的

5、連接通道?？刹捎寐?lián)鎖系統(tǒng)或光學(xué)或聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。潔凈級別確認(rèn)潔凈級別確認(rèn)是廠房設(shè)施驗證的一部分，并需要定期進行再確認(rèn)。潔凈級別確認(rèn)和潔凈區(qū)監(jiān)測是兩個環(huán)節(jié)，應(yīng)明確予以區(qū)分并分別管理。自凈時間是評估一個特定潔凈室整體性能的重要指標(biāo)。自凈時間的任何重大變動都預(yù)示著潔凈室存在問題。壓差控制控制相鄰房間壓差對保護生產(chǎn)操作起著關(guān)鍵作用。GMP規(guī)定“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa。必要時，相同潔凈級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钸f度。”氣流組織適當(dāng)?shù)臍饬鹘M織有助于較快地滿足環(huán)境的溫濕度和分級要求、有利于防止有害環(huán)境污染物對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響。

6、可以通過煙霧試驗觀察單向流系統(tǒng)保護下的氣流與設(shè)備的相互作用。人員控制各相關(guān)潔凈區(qū)可設(shè)計門禁系統(tǒng)，限制不必要的人員出入?？稍O(shè)計觀察窗和錄像監(jiān)控系統(tǒng)，方便管理人員或其他人員從外部觀察、指導(dǎo)內(nèi)部的操作行為。3. 設(shè)備設(shè)備應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝技術(shù)要求，使用過程中不污染產(chǎn)品和環(huán)境，有利于清洗、消毒或滅菌，能夠符合設(shè)備驗證需要。對采用無菌生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)，接觸內(nèi)包材或藥品的設(shè)各零部件應(yīng)考慮在線清洗和在線滅菌。高污染風(fēng)險的操作宜采用密閉系統(tǒng)，如RABS系統(tǒng)。4. 公用系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)環(huán)境消毒采用熏蒸工藝時，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)關(guān)注排風(fēng)系統(tǒng)的設(shè)計，確保排風(fēng)、送風(fēng)模式切換時相鄰式域壓差的維持，防止出現(xiàn)氣流倒灌進入高風(fēng)險操作區(qū)。水

7、系統(tǒng)無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。純化水、注射用水的生產(chǎn)尤其是配送過程的微生物污染風(fēng)險，應(yīng)通過良好的系統(tǒng)設(shè)計和建造來控制，而不是依靠截留微生物的方式實現(xiàn)。氣體系統(tǒng) 壓縮空氣通常用于設(shè)備驅(qū)動，氮氣用于隔絕氧氣保護產(chǎn)品。無菌生產(chǎn)工藝使用的壓縮空氣，需要在使用點經(jīng)過0.22m孔徑的終端氣體過濾器過濾除去可能存在的微生物和微粒。無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境要求：無菌藥品附錄 第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)域（室）進行。第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)

8、，放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持流區(qū)的環(huán)境狀態(tài)，單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.360.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。無菌制劑工藝流程概述組成：瓶子、膠塞、蓋、藥粉系統(tǒng)分裝準(zhǔn)備工作物料的傳遞接觸部件的滅菌鋁桶密封的檢查層流設(shè)備的檢查稱量儀器的校準(zhǔn)分裝部件的無菌安裝生產(chǎn)潔凈區(qū)環(huán)境的控制瓶子 是由隧道烘箱完成無菌和除熱原工序的首先要保證無菌和除熱原，然后再保證二次污染、除熱原，使內(nèi)毒素指示劑的Log值下降三個對數(shù)單位。隧道烘箱應(yīng)提供單向流保護避免受微粒污染。網(wǎng)帶速度快慢決定了無菌和

9、除熱原的效果。當(dāng)實際滅菌溫度低于設(shè)定值時，網(wǎng)帶應(yīng)自動停止。烘箱進排風(fēng)的合理性，決定性了是否有二次污染冷卻段要定期DOP檢漏，出瓶段層流要定期檢漏，風(fēng)速。膠塞系統(tǒng)膠塞膠塞的清洗、滅菌、干燥對產(chǎn)品質(zhì)量起關(guān)鍵作用。現(xiàn)多采用洗消烘一體的膠塞清洗滅菌機。清洗滅菌工藝應(yīng)確保膠塞的清潔和無菌。應(yīng)規(guī)定膠塞從清洗、滅菌到使用的時間限度，以保證產(chǎn)品對無菌特性的要求。最終淋洗必須使用注射用水。膠塞清洗機一般采用真空吸料、真空脫泡、汽水沸騰等工藝除掉膠塞上的污垢和雜質(zhì)。滅菌后要防止二次污染，定期做保壓測試。鋁蓋系統(tǒng)采用洗消烘一體的鋁蓋清洗滅菌機。C級下的A級（粒子需達到A級標(biāo)準(zhǔn)）相對密閉，但不視為無菌，膠塞檢測裝置是

10、必須的。藥粉系統(tǒng)的裝置濕熱滅菌柜 滅菌及二次污染 補氣的空壓經(jīng)0.22 um過濾干熱滅菌柜 除熱原、滅菌 排風(fēng)有高效臭氧消毒柜 排風(fēng)有高效氮氣系統(tǒng)分裝過程：分裝系統(tǒng)的手工裝配，要求裝配后檢查各部件空轉(zhuǎn)情況。根據(jù)分裝產(chǎn)品規(guī)格和藥粉性質(zhì)選用合適的螺桿和下粉嘴。生產(chǎn)過程產(chǎn)生故障檢修后應(yīng)清潔消毒并額外取樣做微生物檢測。消毒液配置和分配系統(tǒng)人員無菌操作的培訓(xùn)嚴(yán)格的更衣培訓(xùn)和考核a. 各崗位的sop培訓(xùn)。人機磨合需要一個過程，操作人員要學(xué)會觀察、檢查機器正常狀態(tài)是一個什么樣的效果。聽聲音，觀察位置，數(shù)值顯示。b. 故障情況的處理c. 預(yù)防性維護無菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵控制項目一、內(nèi)毒素控制第五十條 必要時，應(yīng)當(dāng)

11、定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣毦鷥?nèi)毒素。概念 細菌內(nèi)毒素是熱原的一種，目前醫(yī)藥工業(yè)中最普遍和最主要的外源性熱原，主要物質(zhì)是革蘭陰性菌細胞壁中降解的脂多糖等。三大特點： 耐熱性強。 可濾過性，可通過一般濾器進入濾液中，但能夠被活性炭、海澡土濾器等吸附。不揮發(fā)性。熱原污染的途經(jīng)：注射用水從原輔料中帶入從容器、用具、管道和裝置中帶

12、入制備過程中的污染除菌過濾和濕熱滅菌已被證明不能有效地除去內(nèi)毒素，應(yīng)以適當(dāng)?shù)臅r間間隔對設(shè)備和用具進行清潔、干燥或消毒，以控制微生物污染水和內(nèi)毒素的影響。清潔后應(yīng)及時干燥，必要時進行滅菌處理。去除內(nèi)毒素的方法： 加熱法 酸堿法 蒸餾法 吸附法 超濾法 其他方法如離子交換法、凝膠過濾法、微波、反滲透。二、時限管理第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。三、批次劃分第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批：同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯：粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批：凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批：眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。四、清場管理第199條 生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還