癌癥治療進(jìn)展學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1癌癥治療進(jìn)展癌癥治療進(jìn)展第一頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。ABC news、MedPage Today 2010第1頁/共54頁第二頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第2頁/共54頁第三頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。嘌呤核苷酸嘧啶6巰基嘌呤硫鳥嘌呤脫氧核苷酸DNA RNA（tRNA、mRNA、核蛋白體） 蛋白質(zhì)微管酶類抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博萊霉素?fù)p傷DNA阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)接三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L門冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶或放線菌素

2、D抑制RNA合成嵌入DNA長春堿類促使微管解聚紫杉類促使微管聚合羥基脲、脫氧胞苷抑制核苷酸還原酶 化療作用機(jī)理化療作用機(jī)理4第3頁/共54頁第四頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。5第4頁/共54頁第五頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。 ErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibition of programmed cell death (apoptosis)Tumor cell proliferationTumor cell invasio

3、n metastasisDevelopment of tumor vasculature (angiogenesis)第5頁/共54頁第六頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第6頁/共54頁第七頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。8第7頁/共54頁第八頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。9第8頁/共54頁第九頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。10第9頁/共54頁第十頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bart

4、lett (1996); Fischer-Colbrie (1997)35-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 腎癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小細(xì)胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 結(jié)直腸癌參考

5、文獻(xiàn)腫瘤的 EGFR 表達(dá)百分比腫瘤類型11第10頁/共54頁第十一頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Neal (1985)差膀胱癌Sainsbury (1985)差乳腺癌Volm (1998)Veale (1993)Ohsaki (2000)Pavelic (1993)增加降低OS差差非小細(xì)胞肺癌Dong (1998)Yamanaka (1993)降低OS差胰腺癌Grandis (1998)Maurizi (1996)降低 DFS，降低OS差頭頸部癌Mayer (1993)Hemming (1992)增加差結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險生存預(yù)后腫瘤類型DFS = disease-free sur

6、vival; OS = overall survival; 12第11頁/共54頁第十二頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.13第12頁/共54頁第十三頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.14第13頁/共54頁第十四頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Kinase inhibitorActivation of EGFR plays an essential role in cellular survival a

7、nd proliferation programs第14頁/共54頁第十五頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。EGFTGF Amphiregulin -cellulinHB-EGFTyrosine - kinasedomainEGFR (ErbB) family and ligandsHeregulinsNRG2NRG3Heregulins -cellulinCysteine - richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus10010010044823336592448792816第15頁/共54頁第十

8、六頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。ErbituxHerceptinerlotinibgefitinibSignalingCell Division/Tumor GrowthlapatinibErbituxHerceptin17第16頁/共54頁第十七頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:40110小腫瘤小腫瘤 (12mm) 無血管無血管 休眠休眠大腫瘤大腫瘤 血管血管 轉(zhuǎn)移潛能轉(zhuǎn)移潛能18第17頁/共54頁第十八頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。19第18頁/共54頁第十九頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五

9、十七分。Tumors Progressively Make More Angiogenesis StimulatorsRelf et al., Cancer Research, 57:953, 1997bFGFbFGFVEGFbFGFVEGFPDGFbFGFVEGFPDGFIL-8第19頁/共54頁第二十頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1AngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesislymphangiogenesisPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DNRP-1(neuropilin)Uncle

10、ar but likely involved in tumor growth(Non-RTK)PlGF = Placental growth factor; RTK = Receptor tyrosine kinase.Dvorak. J Clin Oncol. 2002; 20:4368; Ferrara et al. Nat Med. 2003; 9:669.Bevacizumab21第20頁/共54頁第二十一頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Wilhelm S, et al. Clin Cancer Res 2004;64:7099109Tumour cellEndothelial c

11、ell or pericyte (vascular)Angiogenesis:differentiationproliferationmigrationtubule formationRafVEGFR-2PDGFR- MEKApoptosisProliferationPDGFVEGFSurvivalRasNucleusRasERKRafMEKApoptosisERKPDGFVEGFParacrine stimulationSorafenibKIT/Flt-3/RETMitochondriaMitochondriaMcl-1HIFSorafenibSorafenibSorafenibNucleu

12、sHIF = hypoxia inducible factor; VEGF = vascular endothelial growth factor VEGFR = VEGF receptor; PDGF = platelet-derived growth factor PDGFR = PDGF receptor; Mcl-1 = myeloid cell leukaemia-122第21頁/共54頁第二十二頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:67382VHLHIF=VEGFREGFRPDGFRRafmTORErlotinibS

13、orafenibSunitinibAG-013736SorafenibSorafenibTemsirolimusBevacizumabmTOR = mammalian target of rapamycinEGFR = endothelial growth factor receptorVEGFR = VEGF receptor; PDGFR = PDGF receptorRafPDGFVEGF TGF- 23第22頁/共54頁第二十三頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第23頁/共54頁第二十四頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第24頁/共54頁第二十五頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。

14、第25頁/共54頁第二十六頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第26頁/共54頁第二十七頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第27頁/共54頁第二十八頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。CetuximabBevacizumabZD6474LapatinibSorafenibRapamycinAntiCyclinD1?Anti Tumor stem cell?29第28頁/共54頁第二十九頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。年年參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)OS (月月)注注1976Hansen肺癌7SCLC, 腺癌2002SchillerNSCLC7.9鉑類兩藥化療2006Sandler非鱗癌NSC

15、LC12.3貝伐單抗2009Mok亞裔不/少吸煙，腺癌18.6吉非替尼2009Rosell西班牙EGFR 突變型NSCLC27厄洛替尼2009Mitsudomi日本EGFR突變型NSCLC30+吉非替尼第29頁/共54頁第三十頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。RR 15% 20-30% 2372% 40%1960s 1970-80s 1990s 20005-FUECF,LFEP5-FU+/-LV/PFAMTXEAP, ELFFUPFAMFAPUFTM紫杉類（泰索帝紫杉類（泰索帝 ）奧沙利鉑（樂沙定奧沙利鉑（樂沙定）卡培他濱卡培他濱, S-1伊立替康伊立替康,靶向藥物靶向藥物進(jìn)展期胃癌的治療歷

16、程進(jìn)展期胃癌的治療歷程OS 4-5m 6-7m 6m 8 m 生生 物物 靶靶 向向 治治 療療 FAM = 5-FU, doxorubicin, mitomycin C; FAMTX = 5-FU, doxorubicin, methotrexate;ECF = epirubicin, cisplatin, 5-FU; CF = cisplatin, 5-FU1. Wagner A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD004064. 2. Kim NK, et al. Cancer 1993;71:38133818.3. Ohtsu A,

17、et al. J Clin Oncol 2003;21:5459. 4. Wils JA, et al. J Clin Oncol 1991;9:827831. 5. Waters JS, et al. Br J Cancer 1999;80:269272.6. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000;18:26482657. 7. Cocconi G, et al. Ann Oncol 2003;14:12581263.8. Ross P, et al. J Clin Oncol 2002;20:19962004. 9. Webb A, et al. J

18、Clin Oncol 1997;15:261267.第30頁/共54頁第三十一頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。ITT, 治療意向人群; wt, 野生型; LLD, 僅有肝轉(zhuǎn)移患者1. Folprecht et al. ESMO 2008; 2. Van Cutsem et al. ESMO 2008; 3. Bokemeyer et al. ASCO 2008; 4. Van Cutsem et al. ASCO 2008; 5. Saltz et al. WCGIC 2007Tailored therapy new era in mCRC第31頁/共54頁第三十二頁，編輯于星期日：十八點(diǎn)

19、 五十七分。1st-line (115,722)3rd-line (36,837)2nd-line (57,131)Cetuximab + irinotecanEPIC / BONDPFSRRQoL Cetuximab + FOLFIRI/FOLFOXCRYSTAL / OPUSPFSRRCureCetuximab+/-irinotecanNCIC CO.17 / BONDPFSOSQoLStage IV mCRC patients in Europe: 209,690*IARC33第32頁/共54頁第三十三頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。中位生存時間中位生存時間3530252015105

20、0Months5-FU最佳支持治療最佳支持治療依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑 1980 1985 1990 1995 2000 2010安維汀安維汀第33頁/共54頁第三十四頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。35第34頁/共54頁第三十五頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。p=0.0001Cumulative disease recurrence curvesSun JM. Cancer 2004;101:251622累計(jì)復(fù)發(fā)事件累計(jì)復(fù)發(fā)事件0020406080100月月HER2陽性患者平均風(fēng)險曲線陽性患者平均風(fēng)險曲線HER2 陰性患者平均風(fēng)險曲線陰性患者

21、平均風(fēng)險曲線最低風(fēng)險曲線最低風(fēng)險曲線36第35頁/共54頁第三十六頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。StudyTreatment armsnRRPFSOSE2100*PaclitaxelPaclitaxel + Bev35436821%37%5.9m11.8mnsAVADODocetaxelDocetaxel + low dose BevDocetaxel + high-dose Bev24149546%55%64%8.2m9.0m10.1mnsRIBBON1Anthracyclines or Taxanes Anthracyclines or Taxanes + BevCapecitabi

22、neCapecitabine + Bev20741520640938%51%24%35%8.3m10.7m6.2m9.8mnsnsBevacizumab in HER2 negative MBC- First-line StudiesBevacizumab dose at 15mg/kg q3 weeks except for low-dose arm in AVADOMiller et al. NEJM 2007, 357: 2666-76Miles et al. SABCS 2009Robert et al. ASCO 200937第36頁/共54頁第三十七頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七

23、分。SHARP亞太 sorafinib安慰劑sorafinib安慰劑OS11.5m8.5m6.5m4.2mHR0.69P=.000580.68P=.014OS延長44%47%TTP6m3m2.8m1.4mHR0.58P=.0000070.57P.001TTP延長73%74%38第37頁/共54頁第三十八頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第38頁/共54頁第三十九頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第39頁/共54頁第四十頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。昨天、今天昨天、今天 千篇一律的治療千篇一律的治療敏感性敏感性 ( + )敏感性敏感性 ( - )抗抗腫腫瘤瘤藥藥物物有效者有效者生存生存

24、獲獲益益無效者無效者毒性且無生存毒性且無生存獲獲益益有效治有效治療療延延誤誤第40頁/共54頁第四十一頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。未來未來 度身定制的治療度身定制的治療分子學(xué)特征 1對正確的對正確的患者使用患者使用正確治療正確治療2有效者有效者生存生存獲獲益益無效者無效者毒性且無生存毒性且無生存獲獲益益有效治有效治療療延延誤誤敏感性敏感性 ( + )敏感性敏感性 ( - )第41頁/共54頁第四十二頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。(n=132)(n=132)緩解率緩解率(%)(%)nEGFREGFR突變陽性突變陽性: :Odds ratio(95%CI) = 2.75 (1.65,

25、 Odds ratio(95%CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.00014.60), p=0.0001nEGFREGFR突變陰性突變陰性: :Odds ratio(95%CI) = 0.04 (0.01, Odds ratio(95%CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.00130.27), p=0.0013(n=129)(n=129)(n=85)(n=85)(n=91)(n=91)43第42頁/共54頁第四十三頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。NSCLC-EGFR突變第43頁/共54頁第四十四頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。45第44頁/共5

26、4頁第四十五頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。46第45頁/共54頁第四十六頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。野生型突變型野生型突變型folfiriC225+folfiriC225+folfoxC225+folfoxC225+n=176 n=176 n=87n=105 n=73n=61n=47n=52RR%4359403637614933P=0.0025P=0.46P=0.011P=0.106MPFS7.6HR0.681.07P=0.017P=0.7547第46頁/共54頁第四十七頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第47頁/共54頁第四十八頁，編輯于星期日：十八點(diǎn) 五十七分。第48頁/共54頁第四十九頁，編輯